Ph樣急性淋巴細胞白血病研究進展吳崇軍《江西醫(yī)藥》2017(052)004【總頁數(shù)】4頁(P373-376)【關(guān)鍵詞】急性;淋巴細胞;白血病;綜述【作者】吳崇軍【作者單位】江西省兒童醫(yī)院,南昌330006【正文語種】中文【中圖分類】R733.71ALL520%的患者療效不佳，易復發(fā)ALLBCRABLIKZF1PhALLBCR-ABL融合基因檢測為陰性，目前我們稱之為Ph[3-5](Ph-likePh-likeALL是由DenBoer等[4]2009年時第一次提出，目前該類患者缺乏有效的實驗室檢測方法，其臨床特征也不清楚，很難與低中危患者區(qū)分開來。Ph樣ALLALL臨床預后極差，美國兒童癌癥協(xié)作組(COG)B-ALLPh-likeALL患者長期無事件生存62.6%[6]療，從而貽誤治療。現(xiàn)重點將本病的臨床特點、遺傳學特征及治療綜述如下。RobertsKG等研究1725264例（15.3%）B細胞被確定為PhALLDenBoer等Ph-likeALLALLRobertsKG等Ph-likeALL的發(fā)病率隨年齡增長而顯著ALLPh-likeALL10%ALLPh-likeALL發(fā)13%，青少年ALLPh-likeALL21%，以及年輕成年人ALLPh-likeALL27%。此外，Ph-likeALLPh-likeALL有更Ph-likeALL男性比女性更常見；在兒童腫瘤Ph-likeALL患兒在誘導治療結(jié)束后微小殘留病水平更高；部分患兒表現(xiàn)MRD水平偏高[Ph-likeALL558.2±5.3%，41.0±7.4%，24.1±10.5%；572.8±4.8%，±65.87.1%和25.8±9.9%。在所有年齡組中，這些生存率低于非Ph-likeALL。Ph-likeALL的存在是在所有年齡組的獨立預后因素。ALL亂淋巴成熟序列的突變，細胞增殖，并表達遺傳調(diào)控Ph-likeALL患者染色體對疾病的影響。通過傳統(tǒng)的染色體檢查方法G顯帶核型分析技術(shù)檢測染色體數(shù)目異常主要表現(xiàn)為?二倍體和超二倍體，通過微陣列比較基因組雜交技術(shù)（arraycomparativegenomichybridization，arrayCGH）檢測?顯微的染色體異常（微重復或微缺失）、精確定位斷裂點。染色體結(jié)構(gòu)異常以特異性染色體重排2117；22）+8最為常見，其次有+21_X、_Y_7/7q_17p_11通過全基因組測序分析，Ph-likeALL的結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為基因重排和突變。如ABL1ABL2CSF1R、PDGFRB、CRLF2EPOR、JAK2期淋巴細細分化和發(fā)育過程相關(guān)的淋巴細胞轉(zhuǎn)錄因子（TCF3/E2A，EBF，LEF1，IKZF3，PAX5，BLNK等）Ph-likeALL中已發(fā)生基因突變，其中，IKZF1有研究表明，IKZF1IK6ALLBT下產(chǎn)生嵌合融合基因，包括ETV6-RUNX1 ，TCF3-PBX1，和BCR-ABL1以及MLL和CRLF2重排。與兒童相比，青少年和成人都具有較差的預后，一方面是為遺傳特性，如ETV6-RUNX1 和二倍體，另一方面是因為BCR-ABL1出現(xiàn)率更高但是，遺傳在青少年和成人急性淋巴細胞白血病的作用尚不明確。Ph-likeALL患者具有普通ALL染色體改變但沒有BCR-ABL1融合蛋白表達的t（9；22）（q34；q11.2）費城染色體，卻具有類似于BCR-ABL1ALL患者的基IKZF1（Ikaros編碼）BCR-ABL1ALLphALLPh-likeALL不良預后相關(guān)Ph-likeALLCRLF2CRLF2(cytokinereceptorlikefactorXp22.3/Yp11.3，編碼胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素受(TSLPR)。在配體TSLP存在的情況下，TSLPR和IL-7Ra形成異源二聚化的受體復合物并活化，啟動下游的JAKSTAT信號通路，參與調(diào)控細胞的發(fā)育和增殖。RobertsKG等研究表明近50%的Ph-likeALL有CRLF2基因重排，標危兒童24%，青少年60%。在患者高CRLF2表達中，37%患者出現(xiàn)P2RY8-CRLF2異位，50%患者出現(xiàn)IGH-CRLF2異位。但CRLF2易位并非Ph-likeALL所特有，在B-ALL中的總體發(fā)生率可達7%，還見于超過50%的唐氏綜合征ALL(DS-ALL)患者。就預后而言，唐氏綜合征ALL患兒中，CRLF2表達異常不提示預后差，而非唐氏ALL患兒中，CRLF2表達異常意味著預后不佳。55%CRLF2 重排伴隨有Janus激酶突變，JAK2最常見。這提示CRLF2易位和JAK基因突變在活化JAK-STAT通路中起著協(xié)同作用，可能多個因素的并存是必須的。ABLABLABL2PDGFRA、PDGFRB、KIT、CSF1R等。BCR-ABL1在慢性粒細胞性白血病(CML)PhALLRobertsKG等研究12.6%Ph-likeALLABL及其同源激酶基因(ABL1/2PDGFRB、CSF1R等)的異常，主要為易位形成融合基因，伙伴基BCR-ABL1融合蛋白相似，酪氨酸激酶被異常活化，賦予細胞持續(xù)增殖的活性。同時實驗表明ABL同源激酶基因異常在兒童中多見。JAK-STATJAK7.4%Ph-likeJAK2易位多見JAKJAK2的伙伴基因多樣，JAK2CRLF2重排最常見。這些易位通過激活JAKSTAT信號通路，導致細胞持續(xù)增殖[3.9%Ph-likeALL出現(xiàn)EPOR基因易位。CRLF2JAKPh-likeALL患者中，常能JAK-STAT通路基因(TSLP、CRLF2FLT3JAK1JAK3IL2RBSH2B3FLT3CRLF2PhlikeCRLF2JAKPh-likeALLFLT3JAK1SH2B3缺失等JAK-STAT通路基因的異常，也能導致該通路的異常激活。60%B-ALLB轉(zhuǎn)錄因子、PAX5、EBFlTCF3等。RobertsKG等研究IKZF1（缺失或點突變）的頻率更高在Ph-likeALL68%，BCR-ABL1PhALL16%。IKZF1Ph-likeALL78%出現(xiàn)激酶融合，33%出現(xiàn)一個序列突變。Ph-likeALLIKZF1Ph-likeALLIKZF15；IKZFIB-ALLPh-likeALLIKZF1（ETV6，EBF1，ERG，PAX5TCF3）同時存在時，Ph-likeALLPh-likeALL患者更明顯。其他激酶基因異常除上述JAKABL同源激酶相關(guān)的基因異常外，在少部分Ph-likeALLNTRK3、PTK2B等，RASNRAS、KRAS、PTPN11、BRAF和NFPh-likeALL的發(fā)生時可能還需要其他特定類型基因突變的協(xié)同作用。RobertsKG等研究ABL同源激酶基因，EPOR，或JAK2JAK-STAT或RasPh-likeALL?組、預后之間，JAK2EPOR的重排具有最差預后通過研究發(fā)現(xiàn)Ph-likeALL通過改變一系列基因來激活一定數(shù)量的信號通路，這些信號通路可能都會被酪氨酸激酶抑制劑抑制。需要Ph-likeALL的臨床試驗去評估在現(xiàn)有療法中加入酪氨酸激酶抑制劑是否會提高這種白血病患者的生存率。激酶化改變在Ph-likeALL患者中高頻出現(xiàn)，正如它在BCR-ABL1陽性ALL患者的出現(xiàn)，酪氨酸激酶抑制劑治療可能對Ph-likeALL同樣有效。最早利用這些TKI成功治療Ph-likeALL患者的首例報道來自美國兒童研究醫(yī)院。1例10歲男性B-ALL患兒經(jīng)4周常規(guī)化療后，骨髓中仍然有70%幼稚細胞。同時發(fā)現(xiàn)存在EBF1-PDGFRB 融合基因，即給予伊馬替尼治療，1周后達到骨髓形態(tài)學緩解2周后MRD降低到0.017%。有學者研究了12例開始接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者中，有11個有快速和持續(xù)的反應[7]。雖然最近美國兒童研究醫(yī)院的回顧性研究顯示，在基于MRD檢測的分層治療策略下效果并不太差[18，19]，這些Ph-likeALL同樣可以獲得90%以上的5年EFS和總生存率，與其他患者相比較，其生存率差異無統(tǒng)計學意義。但前者有更多治療不良反應病例，因此有較多患者進行了造血干細胞移植治療，這在定程度上影響了PhlikeALL的預后。這些都提示Ph-likeALL患者用常規(guī)方案治療預后差，因大多數(shù)患者有ABL或其同源激酶或JAK激酶通路的異常活化，應用ABL或JAK激酶抑制劑可幫助改善療效。參與融合的激酶基因種類的不同，使攜帶不同融合基因的PhlikeALL腫瘤細胞分別對不同的TKI有效：細胞和人白血病細胞表達ABL1，ABL2，CSF1R，和PDGFRB融合對體外的達沙替尼是敏感的；EPOR和JAK2重排對盧佐替尼是敏感的；ETV6NTRK3 融合基因?qū)τ诳诉蛱婺崾敲舾械摹Ｒ恍㏄h-likeALL有Ras突變，但沒有其他激酶改變。目前，致癌的Ras突變的直接治療定位是具有挑戰(zhàn)性的，但的Ras的下游定位信號通路可以考慮。染色體數(shù)量的增減、染色體易位和原癌基因異常表達等通過造血細胞的異常更新、增殖和分化機制導致造血干細胞或定向祖細胞向白血病細胞轉(zhuǎn)化，伴有不同的異常染色體白血病細胞有明顯的生物學和臨床特征。總之，這些結(jié)果表明，PhlikeALL是普遍的，特別是在青少年和年輕成人中，與治療失敗的高風險相關(guān)聯(lián)。由于Ph-likeALL主要是根據(jù)基因表達譜聚類的一組疾病，所涉及的基因眾多，且基因組水平的異常復雜多樣。理論上需要結(jié)合基因表達譜分析、轉(zhuǎn)錄組測序、外顯子組測序等多種技術(shù)才能比較準確和全面地鑒定Ph-likeALL及其基因異常。但目前這些技術(shù)的臨床應用還存在一定的限制，為全面檢測和應用帶來困難。由此謹慎使用篩選和基因檢測的引導，臨床使用激酶抑制劑與化療治療相結(jié)合治療Ph-likeALL是必要的。目前國內(nèi)上海、重慶等地及部分檢測機構(gòu)已經(jīng)開始著手篩查Ph-likeALL，隨著對其分子生物學特征的逐步深入認識，檢測技術(shù)的逐漸普及以及更多靶向治療藥物的臨床應用，將大大提高這種類型的白血病患者的生存。【相關(guān)文獻】何飛，梁昌達，賴長城.6050(10)：1071-1073.

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