高尿酸血癥的發病機制及防治(fángzhì)進展

河北聯合(liánhé)大學附屬醫院內分泌科金秀平第一頁，共四十九頁。高尿酸血癥的定義(dìngyì)高尿酸血癥（Hyperuricimia）：是指人體(réntǐ)血液中溶解的尿酸鹽濃度升高超出正常水平，男性血尿酸超過416μmol/L(7.0mg/dl)，女性超過357μmol/L(6.0mg/dl)定義為高尿酸血癥。這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。第二頁，共四十九頁。HUA的流行病學(liúxínɡbìnɡxué)據估算，目前我國約有HUA者1.2億（約占總人口的10%）高發年齡男性為50-59歲，女性于絕經后。80和90年代我國部分地區HUA的流行病學數據顯示，10年期間我國HUA的患病率增加近10倍。5%-12%的高尿酸血癥患者會發展(fāzhǎn)為痛風。國內痛風患者約有1200萬。第三頁，共四十九頁。痛風(tònɡfēnɡ)的定義痛風（Gout）是長期嘌呤代謝紊亂及/或尿酸排泄減少所引起的一組異質性、代謝性疾病。痛風的臨床特點為高尿酸血癥、反復發作的急性關節炎、慢性結節(jiéjié)腫、累及腎臟引起慢性間質性腎炎和腎結石等。常并發心腦血管疾病而危及生命。第四頁，共四十九頁。高尿酸血癥的發生(fāshēng)機制:尿酸的代謝外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內源性尿酸80%20%每天產生750mg尿酸池(1200mg)腸內分解200mg/日進入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3凡是影響(yǐngxiǎng)血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加第五頁，共四十九頁。尿酸合成增多(zēnɡduō)因素特發性次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生(zēngshēng)性疾病真性紅細胞增多癥銀屑病Paget’s病III、V、VII型糖原累積病橫紋肌溶解運動飲酒肥胖(féipàng)高嘌呤飲食此時尿尿酸增多第六頁，共四十九頁。尿酸排泄(páixiè)下降因素特發性腎功能不全多囊腎糖尿病高血壓酸中毒：乳酸(rǔsuān)，酮癥甲減結節病甲旁亢Bartter綜合征Down綜合征飲酒(yǐnjiǔ)藥物水楊酸鹽（>2g/d)利尿藥左旋多巴乙胺丁醇吡嗪酰胺煙酸環孢素A中毒：鈹，鉛中毒第七頁，共四十九頁。高尿酸血癥的誘發(yòufā)因素人群因素：隨年齡增加、男性、肥胖、一級親屬中有HUA史、受教育程度高、靜坐的生活方式和社會地位高的人群易發生(fāshēng)HUA。飲食因素：進食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）以及體育鍛煉均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多與高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病伴發藥物因素：某些藥物長時間應用可導致血尿酸增高，如小劑量阿司匹林，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑等都阻止尿酸排泄。第八頁，共四十九頁。HUA分型診斷(zhěnduàn)尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型<0.48mg/kg/h<6.2ml/min尿酸生成過多型>0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型>0.51mg/kg/h<6.2ml/min根據尿尿酸水平(shuǐpíng)進行分型：尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸第九頁，共四十九頁。混合性因素(yīnsù)葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(quēfá)果糖-1-磷酸醛縮酶缺乏飲酒休克第十頁，共四十九頁。沉積(chénjī)于關節痛風性關節炎刺激(cìjī)血管壁動脈(dòngmài)粥樣硬化沉積于腎臟痛風性腎病尿酸結石刺激胰腺β細胞關節變形尿毒癥冠心病/高血壓糖尿病尿酸的危害性損傷胰腺β細胞第十一頁，共四十九頁。高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA）

診斷(zhěnduàn)標準

正常血尿酸濃度男性150-350umol／L女性100-300umol／L高尿酸血癥

男性(nánxìng)血尿酸濃度>420umol／L(7.0mg/dl)

女性血尿酸濃度>357umol／L(6.0mg/dl)

這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。第十二頁，共四十九頁。.

高尿酸血癥會引起(yǐnqǐ)腎臟損害

腎臟是尿酸的主要排泄器官，尿酸排泄障礙，可引起高尿酸血癥；又可造成腎臟損害,影響腎臟尿酸排泄，

造成腎臟損害的因素主要有：血尿酸水平：長期持續的高尿酸血癥，造成尿酸鹽結晶沉積在腎臟；酸性尿液：尿液pH<5.5時，尿酸鹽的溶解度低，易形成結晶，沉積于腎臟；脫水或血容量不足，尿液濃縮(nónɡsuō)，尿酸濃度增高，易形成尿酸鹽結晶；藥物：某些利尿藥，如速尿、雙克、利尿酸，可減少腎小管對尿酸的分泌，增加分泌后的重吸收，導致高尿酸血癥。第十三頁，共四十九頁。高尿酸血癥引起(yǐnqǐ)的幾種腎臟損害

常見的腎臟損害有以下幾種(jǐzhǒnɡ)：①．慢性高尿酸血癥腎病（也稱為痛風性腎病、尿酸鹽腎病、痛風性間質腎炎②．急性梗阻性腎病；③．尿酸性腎結石第十四頁，共四十九頁。慢性(mànxìng)尿酸性腎病的病理改變尿酸石在皮髓交界處及髓質深部沉積(chénjī)尿酸結晶形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質(wùzhì)包裹，呈“戒指”樣第十五頁，共四十九頁。腎動脈硬化(dòngmàiyìnghuà)尿酸石沉積(chénjī)腎間質纖維化尿酸鹽結晶(jiéjīng)第十六頁，共四十九頁。尿酸性腎病(shènbìnɡ)臨床表現尿酸性結石(jiéshí)

多見于40歲以上男性，占腎結石5-10%，原發性痛風者發生率10-20%

多無癥狀，可發生血尿，伴或不伴腎絞痛結石為透光性，腹部平片多顯示不出，往往要經過靜脈腎盂造影才能發現。尿石成分為尿酸或其鹽類。

《中外健康文摘》臨床(línchuánɡ)醫藥版，2008，5（4）：21-22第十七頁，共四十九頁。痛風(tònɡfēnɡ)患者易患腎結石

痛風患者腎結石的發生率較正常人高200倍，約占35％～40%。凡遇尿路結石者，需要小心排除痛風及高尿酸血癥腎結石的發生率隨血尿酸鹽濃度的增高、尿尿酸排出量的增多而增加。尿酸性結石形成(xíngchéng)與尿酸排泄率有關：尿酸排泄<300mg/d，結石發生率約11%

尿酸排泄>1000mg/d，結石發生率約50%第十八頁，共四十九頁。

痛風(tònɡfēnɡ)石

尿酸鹽結晶會在軟組織中沉積，并在皮下形成(xíngchéng)叫做“痛風石”的腫塊，稱為痛風結節。痛風石是痛風特征性病變，可在耳輪、第一跖趾、手指、肘部等關節周圍可出現灰白色的硬結。在關節附近易磨損的結節，其表皮菲薄，容易破潰形成瘺道，并可排出白堊樣尿酸鹽結晶碎塊痛風石不累及肝、脾、肺、中樞神經系統。第十九頁，共四十九頁。

“痛風(tònɡfēnɡ)石”形成與血尿酸水平相關

痛風石的形成和血尿酸水平有關(yǒuguān)。

血尿酸<480μmol/L（8mg/dl），90%的患者無痛風石，

血尿酸水平>535μmol/L（9mg/dl），50%的患者可有痛風石，

病程越長，發生痛風石的機率就越大。

第二十頁，共四十九頁。.

血尿酸測定的正常值對痛風(tònɡfēnɡ)的診斷意義

痛風急性發作期絕大多數病人血清尿酸含量升高。男性＞420μmol/L(7mg/dl)，女性(nǚxìng)＞357μmol/L(6mg/dl)，具有診斷價值有20%～30%病人呈典型痛風發作而血清尿酸含量正常。有三種可能：①中心體溫和外周關節溫度梯度差較大，尿酸的溶解度有差異；②機體處于應激狀態，分泌較多腎上腺皮質激素，促進血清尿酸排泄，而遠端關節內尿酸鈉含量仍相對較高；③已用排尿酸藥或皮質激素治療的影響。

第二十一頁，共四十九頁。

痛風(tònɡfēnɡ)的誘因

痛風的發作往往有誘因，外傷、飲食不當、飲酒、藥物及相關(xiāngguān)疾病可誘發急性關節炎。

任何的外傷，均可以使痛風發作。即使一些輕微的創傷，有時甚至是不被覺察的損傷，比如行走、扭傷、鞋履不適，可致急性發作。第一跖趾關節是全身各關節中單位面積受力最大的關節，常有慢性損害傾向，極易受損，如長距離步行、高爾夫球等，均有可能引起急性發作。因此，第一跖趾關節是首次發病及發作頻率最高的關節。

第二十二頁，共四十九頁。引起(yǐnqǐ)痛風發作的膳食

暴食富含嘌呤(piàolìng)的食物，同時飲酒可使血尿酸水平顯著升高，誘發痛風。出現發作性的關節腫痛。這些食物包括：⑴、動物內臟如肝，腎，腦，腸；⑵、某些魚類如鳀，沙丁魚和蝦，蟹；⑶、過多的肉類（特別是牛，羊肉）；⑷、過多的豆類（豆腐、豆奶和豆漿除外），蘑菇，花椰菜等。

因為高嘌呤飲食可增加尿酸合成，促使血尿酸升高。控制飲食，可減少發病與發作。第二十三頁，共四十九頁。飲酒者容易(róngyì)得痛風

飲酒對痛風的影響遠比膳食要大。

長期大量飲酒對痛風患者不利有三：①使血乳酸水平增高，抑制(yìzhì)腎小管尿酸的排泄，導致血尿酸增高。②促進核苷在肝臟的分解代謝，使血尿酸增高。③飲酒同時進食較多高蛋白、高脂肪、高嘌呤食物，導致血尿酸水平增高誘發痛風性關節炎急性發作。

第二十四頁，共四十九頁。藥物致痛風(tònɡfēnɡ)急性發作

長期使用利尿劑（如噻嗪類利尿劑）、維生素B1、青霉素、小劑量阿司匹林、抑制尿酸合成藥（別嘌呤醇）：轉移性痛風促尿酸排泄(páixiè)藥（苯溴馬隆）痛風急性發作期不能用降血尿酸藥物。第二十五頁，共四十九頁。典型(diǎnxíng)的痛風急性發作

發作前沒有預兆，或只有輕度頭痛和發熱，關節的腫脹和劇痛多在夜間尤其是凌晨1～2點種突然發生，也有一些在凌晨醒來時發生，在24～48小時達到高峰，只累及外周單關節，往往是發生在足部第一趾跖關節，受累關節發生刺痛，在幾小時內皮膚發熱及充血，關節腫脹，24小時達到高峰，疼痛劇烈，難以忍受。有時伴有全身不適，甚至惡寒、寒顫，體溫升高，高熱(gāorè)者可達39℃以上，伴心動過速，肝臟腫大，明顯多尿等癥狀。

第二十六頁，共四十九頁。

痛風(tònɡfēnɡ)會反復發作

初次發作后，如不治療輕度發作可在幾小時或1—2天自行消退，嚴重者可持續多日或幾周，當癥狀消退時關節部位的皮膚可有脫屑，膚色變暗等。絕大多數的痛風可復發，最初偶爾發作，癥狀持續時間較短，但隨著(suízhe)發作次數增多，癥狀會持續更久，并且發作間隔時間會不斷縮短，發作越頻繁。受累的關節就越多。隨著(suízhe)多個關節同時受累，痛風反復發作會發展成慢性疾病，病程反復可造成關節永久性損害，皮下形成痛風石，甚至引起腎臟損害等。

第二十七頁，共四十九頁。痛風常常累及(lěijí)的關節

約50%病例第一跖趾關節為首發(shǒufā)關節，在整個病程中，約90%以上病人均有第一跖趾關節受累，稱為足痛風。除跖趾關節外，四肢關節均可受累，但大多數為下肢關節不典型部位的痛風發作，可發生在骶髂、胸鎖、頸椎等關節。3%的患者第一次發作表現為多關節炎反復發作可造成關節永久性損害，包括長期疼痛和僵硬，以致形成關節畸型。從最初發病至慢性關節炎形成平均為十年左右。也有少數病例，沒有急性發作，呈潛行慢性病變。第二十八頁，共四十九頁。痛風(tònɡfēnɡ)急性發作期檢測①血常規：外周血白細胞計數升高，通常為（10～20）×109/L，很少超過20×109/L，中性白細胞相應升高；腎功能下降者，可有輕、中度貧血。②血沉增快，通常小于45mm/h。③繼發性痛風和痛風性腎病者，可有腎功能異常，血清肌酐和尿素氮水平升高。

痛風性關節炎的X線攝片特點

攝片見關節面或骨端皮質有透光性缺損陰影，呈穿鑿樣、蟲蝕樣、蜂窩狀或囊狀。通常見于第一跖趾關節，病變周邊骨質密度正常或增生，界限清晰(qīngxī)，有利于與其它關節病變鑒別。第二十九頁，共四十九頁。

痛風(tònɡfēnɡ)的診斷

中年以上男性，突然發生跖趾、跗跖、踝、膝等處單關節紅腫疼痛，伴血尿酸鹽增高，即應考慮痛風可能，滑囊液檢查找到尿酸鹽結晶即可確立診斷(zhěnduàn)。有時癥狀不甚典型，檢查血液中尿酸濃度可能正常。診斷最可靠的方法是在發作時從關節中抽取少量液體，并在顯微鏡下檢查。如果發現尿酸結晶，就可以作出痛風的診斷。第三十頁，共四十九頁。高尿酸血癥和痛風(tònɡfēnɡ)防治第三十一頁，共四十九頁。高尿酸血癥的治療(zhìliáo)干預

無癥狀的高尿酸血癥者，應認真尋找高尿酸血癥的原因生活方式的干預，避免(bìmiǎn)高嘌呤飲食、酗酒、過勞、創傷及精神緊張等急性發作的誘發因素。血尿酸濃度在475-535μmol/L(8～9mg/dl)以下者不首先使用藥物治療，

高尿酸血癥有以下情況考慮藥物治療①有痛風的急性發作；②有痛風或尿路結石的家族史；③24小時尿尿酸排泄量＞65480μmol（1100mg）；④經非降尿酸藥物治療包括控制飲食、停用影響血尿酸的藥物、多飲水等，血尿酸過高>535μmol/L(9mg/dl)。第三十二頁，共四十九頁。

高尿酸血癥的治療(zhìliáo)

應用降低血尿酸的藥物:苯溴馬龍（立加利仙）或別嘌呤醇碳酸氫鈉3-6g/日口服將尿pH維持在6.5--6.8范圍最為適宜。堿化尿液有利于尿酸鹽晶體(jīngtǐ)溶解和從尿液排出。。

第三十三頁，共四十九頁。痛風(tònɡfēnɡ)急性發作期治療

患者應臥床休息，抬高患肢，局部冷敷，應休息至關節痛緩解72小時后始可恢復活動。當關節嚴重(yánzhòng)腫脹時，可以從關節中抽取液體進行消腫。忌吃富含嘌呤的食物。多飲水每日2000毫升以上，可增加尿液中尿酸的排泄，降低血尿酸水平。藥物治療越早越好，早期治療可使癥狀迅速緩解，而延遲治療則炎癥不易控制。第三十四頁，共四十九頁。

發作期抗痛風(tònɡfēnɡ)藥選用

①.秋水仙堿：痛風急性發作時首選藥物，應盡早使用，通常治療后12小時(xiǎoshí)起效，36～48小時內完全緩解。②.非甾體消炎藥（NSAIDs）：用于痛風急性發作時，作用迅速，止痛效果好。此類藥品種較多，可選擇布洛芬、扶他林、芬必得、樂松、莫比可、優妥、西樂葆、萬絡等。③.腎上腺皮質激素類。④口服碳酸氫鈉有利堿化尿液，提高尿液尿酸溶解度，可增加尿液中尿酸的排泄。第三十五頁，共四十九頁。痛風(tònɡfēnɡ)急性期使用秋水仙堿

痛風急性發作時首選秋水仙堿①口服，首劑0.5～1.0mg，其后每小時0.5mg，直到疼痛緩解或出現嚴重惡心、嘔吐、腹瀉等腸胃道副反應時停用，爾后改為維持量0.5mg，每日1～3次，維持數天后停藥。24小時最大耐受(naishòu)量不宜超過6mg。②靜脈給藥，腸胃道反應過于劇烈，不能耐受者，可用0.9氯化鈉溶液將秋水仙堿1mg稀釋到20ml，緩慢注射（>2～5分鐘）靜脈注入，但應注意勿使藥物外漏，視病情需要6～8小時后可再注射，24小時內不宜超過2mg。靜脈給藥具有效果快和胃腸反應少的優點，特別適用于潰瘍病或手術恢復期的急性發作者。③用小劑量秋水仙堿加非甾體抗炎藥，可取得較好的療效，并能大大減少藥物副作用。秋水仙堿0.5mg-1.0mg，每日1-2次。同時服用非甾體消炎藥。第三十六頁，共四十九頁。

秋水仙堿的副作用

秋水仙堿可引起嚴重惡心(ěxīn)、嘔吐、腹瀉等腸胃道副反應。秋水仙堿引起的腹瀉可造成嚴重的電解質紊亂，尤其在老年人可有嚴重的后果。合并潰瘍病的患者忌口服。此外，應注意如白細胞降低、脫發、肌病、肝腎功能損害等副反應。靜脈注射時，應注意緩慢注射（>2～5分鐘），切勿使藥物外漏。靜脈注射秋水仙堿可引起嚴重的骨髓抑制，甚至死亡。

第三十七頁，共四十九頁。痛風(tònɡfēnɡ)使用腎上腺皮質激素嚴重急性痛風發作伴有較重全身癥狀，秋水仙堿或非甾體消炎藥無效，或不能耐受(naishòu)或有禁忌癥時可用糖皮質激素類藥物：氫化可的松靜脈滴注，或潑尼松（強的松）30mg/天，分次口服。由于皮質類固醇停藥后易發生反跳現象，故最好同時和接著應用維持量秋水仙堿和/或非甾體消炎藥維持一周。病變局限于個別關節者，可用醋酸氫化可的松作關節腔內局部注射，疼痛常在12～24小時內完全緩解。

第三十八頁，共四十九頁。降血尿酸藥物(yàowù)的應用

應用降血尿酸藥物的指征經飲食控制而血尿酸濃度仍在416～476μmmol/L（7～8mg/dl）以上者；每年急性發作在兩次以上者；有痛風石或尿酸鹽沉積(chénjī)的X線證據者；有腎結石或腎功能損害者第三十九頁，共四十九頁。

痛風(tònɡfēnɡ)發作期不能用降血尿酸藥

一般錯誤的認為:痛風急性發作時，血尿酸水平升高，疼痛是由于尿酸結晶沉著在關節腔，引起的炎癥反應。所以(suǒyǐ)用降低血尿酸的藥物，可以降低血尿酸水平，進而止痛。其實，降低血尿酸的藥物并無消炎止痛作用，且在使用過程中有動員尿酸進入血液循環，可誘發轉移性痛風發作，加重病情。因此，痛風急性發作時，一般不用降低血尿酸的藥物。待急性期癥狀控制后，再用降低血尿酸的藥物。

第四十頁，共四十九頁。降血尿酸藥物(yàowù)的選擇

降血尿酸藥物包括促進尿酸排泄和抑制尿酸合成的兩組藥物，均有誘發轉移性痛風發作的可能，因此在急性期不宜應用。根據患者腎臟功能及24小時(xiǎoshí)尿尿酸排出量決定選擇哪一種降血尿酸藥物每日排出尿酸量低于600mg及腎功能良好者可用促尿酸排泄藥；腎功能減退及每日排出尿尿酸量高于600mg者選用抑制尿酸合成藥。在血尿酸增高明顯及痛風石大量沉積的病人，亦可兩者合用，可使血尿酸下降及痛風石溶解，消退加快。

第四十一頁，共四十九頁。.促尿酸排泄(páixiè)藥

苯溴馬龍（立加利仙）：25～100mg，每日一次，每日一次，早餐后服用。服用6-8天多數患者的血尿酸值達到360umol／L左右，然后50mg,qd,連服3個月。血尿酸穩定<357umol/l(6mg/dl)，維持(wéichí)25mg,qd

高尿酸血癥的治療沒有療程，降尿酸治療是連續、長期的,甚至需終生接受治療，使血尿酸維持在穩定狀態！不良反應：腹瀉，胃腸不適，皮疹禁忌癥及注意事項：不宜用于嚴重腎功能損害患者(GFR<20ml/min）治療期間每日飲用液體量不少于1.5~2升孕婦慎用第四十二頁，共四十九頁。抑制(yìzhì)尿酸合成的藥物代表藥物為別嘌呤醇成人常用劑量每日200～300mg，分2～3次服副作用較多見：過敏性皮炎，重者發生剝脫性皮炎肝功能損害(sǔnhài)，急性肝細胞壞死上消化道出血骨髓抑制：粒細胞減少、血小板降低。服用期間定期查肝功能、血常規，如有變化應立即停藥。第四十三頁，共四十九頁。降尿酸藥物(yàowù)臨床療效對比平均(píngjūn)血尿酸水平mg/dl治療天數（苯溴馬隆80mg,qd;別嘌呤醇100mg,tid）孟昭亨，《痛風(tònɡfēnɡ)》，北醫出版社1997第四十四頁，共四十九頁。治療(zhìliáo)目標2006年歐洲抗風濕病聯盟關于痛風(tònɡfēnɡ)治療的12項建議和2008年第72屆美國風濕病學會ACR年會指出：降尿酸治療的目標是促進晶體溶解和防止晶體形成，這就需要使血尿酸水平

長期低于尿酸單鈉的飽和點血尿酸<