藥物注冊(zhùcè)藥理毒理

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第一頁，共四十頁。1新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

申報(shēnbào)資料的常見問題

1．繁簡失當

過于繁瑣，或層次不清，如將所有的試驗結果簡單(jiǎndān)堆砌；過于簡單，寫成摘要的形式，或僅對認為重要的結果進行描述，即提供的信息量不全，對品種基本情況缺乏了解，或有意回避一些重要的或矛盾的結果。第二頁，共四十頁。2新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

申報(shēnbào)資料的常見問題

2．輕綜合輕評價

缺乏對各專業間的聯系進行分析和綜合，造成了對關鍵性問題把握(bǎwò)不到位、認識不深刻或各專業間相互脫節。第三頁，共四十頁。3新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

應關注(guānzhù)的問題

1．基本要求：Clear：清晰(qīngxī)Complete：完整Correct：正確Concise：簡明第四頁，共四十頁。4新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

應關注(guānzhù)的問題

2．反映研發過程

為什么研究。研發背景，相關領域的研究歷史(lìshǐ)及現狀，品種的立題依據，研究的目標及研究范圍等。如何研究。主要的研究項目設計及設計的思路。研究出了什么。主要研究結果，通過綜合分析及評價得出的認識和結論第五頁，共四十頁。5新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

應關注(guānzhù)的問題3，基本步驟:收集、整理和分析資料(zīliào)。收集資料：藥效學、毒理學、藥代動力學、適應癥、相關研究領域的進展、品種的立題依據、臨床應用背景、品種研發思路、研究的目標及范圍等。整理資料：在收集閱讀并掌握了上述試驗資料的基礎上，濃縮試驗結果，全面系統地對全部研究結果進行敘述和評論。分析資料：通過分析比較各項研究結果，把握品種的關鍵問題及特點，發現研究中存在的問題，并分析可能原因和可能存在的相互關系，最后權衡利弊，作出對品種的自我評價。

撰寫藥理毒理資料的人應當是最了解研發過程，參與了立項研究(yánjiū)，并參與了藥理毒理研究(yánjiū)方案制定的研究(yánjiū)者。只有具備了這些條件，才能撰寫出符合要求的綜述資料。第六頁，共四十頁。6新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

應關注(guānzhù)的問題4．突出本品特色

掌握具體問題具體分析的原則。針對不同注冊類別、不同研發背景、不同研究關注點及結果進行不同的分析和評價(píngjià)。

藥理毒理綜述資料不是各項研究報告結果的簡單羅列，是各項研究報告的總結和綜合分析評價，各項研究報告是綜述資料的基礎。也不是僅以提供文獻內容梗概為目的，不加評論和補充解釋的摘要；也不是僅針對某一研究領域最新進展進行述評的一般性綜述性論文。

第七頁，共四十頁。7新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

應關注(guānzhù)的問題5.體現分析評價

不但應關注有效性、安全性的分析評價，還應關注藥理毒理自身學科間以及與藥學和臨床方面的相關性有效性分析：應回答通過藥效學研究受試物是否有效，其作用的強弱如何，與同類藥物比較(bǐjiào)具有何優勢或作用特點是什么，為進入臨床研究提供有效性依據應回答藥效學研究的結果支持什么樣的功能主治，適合何種適應癥，即為臨床擬定適應癥提供依據和支持Anyclamshouldbesupportedbythescientificevident第八頁，共四十頁。8新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

應關注(guānzhù)的問題安全性分析：何種動物在何種劑量下產生毒性，在何劑量下不產生毒性；毒性反應的表現、程度及持續時間；毒性反應是否(shìfǒu)可逆；動物毒性與人體的相關性如何應重視藥效、藥代、毒理學研究結果之間的關聯。因藥效、藥代與毒理學是一個有機的整體(zhěngtǐ)，有關聯性、互補性，可相互印證。第九頁，共四十頁。9新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)藥物(yàowù)注冊的現場核查第十頁，共四十頁。10新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

提綱(tígāng)實施背景

分類與形式核查要點結果的判定規則(guīzé)體會第十一頁，共四十頁。11新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

實施(shíshī)背景

臨床前研究：申報資料雷同、實驗結果不合常理臨床試驗：臨床試驗結果存疑、主觀性強申報生產：委托加工、送檢樣品與實際生產不一致、穩定性試驗(shìyàn)結果早產等。第十二頁，共四十頁。12新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

藥品注冊現場(xiànchǎng)核查管理規定頒布：食藥監注[2008]255號七章五十九條附件1：藥品注冊現場核查要點及判定原則

藥品注冊研制(yánzhì)現場檢查要點及判定原則

藥品注冊生產現場檢查要點及判定原則

日期：2008年5月23日第十三頁，共四十頁。13新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

分類(fēnlèi)研制現場核查：對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證(quèzhènɡ)，對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、準確性和完整性的過程

生產現場檢查：對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產過程等進行實地檢查，確認其是否與核定的或申報的生產工藝相符合的過程第十四頁，共四十頁。14新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

分類(fēnlèi)

臨床前研究(yánjiū)現場核查：對藥學研究、藥理毒理研究情況進行現場核查。

臨床試驗現場核查：對臨床試驗情況進行現場核查。必要時，可對臨床試驗用藥物制備條件及情況進行現場核查，對臨床試驗用藥物進行抽查檢驗。申報生產研制現場核查：對申報生產注冊申請的樣品試制情況進行現場核查。第十五頁，共四十頁。15新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

形式(xíngshì)

常規和有因有因現場核查：藥品(yàopǐn)審評過程中發現的問題藥品注冊相關的舉報問題藥品監督管理部門認為需進行核查的其他情形

第十六頁，共四十頁。16新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點（一）藥學方面1.工藝及處方研究1.1研制人員是否從事(cóngshì)過該項研制工作，并與申報資 料的記載一致。1.2工藝及處方研究是否具有與研究項目相適應的場 所、設備和儀器。(硬件)1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過 程的具體內容，工藝研究及其確定工藝的試驗 數據、時間是否與申報資料一致。(記錄)第十七頁，共四十頁。17新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點2.樣品試制2.1樣品試制現場是否具有:與試制該樣品相適應的場所、設備，并能滿足樣品生產的要求(yāoqiú)，臨床試驗用樣品和申報生產樣品的生產條件是否符合GMP的要求。第十八頁，共四十頁。18新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源(láiyuán)。(DMF)2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應，購入量是否滿足樣品試制的需求。2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗報告書。第十九頁，共四十頁。19新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產記錄，樣品制備記錄項目及其內容應齊全，如試制時間、試制過程及相關關鍵(guānjiàn)工藝參數、中間體檢驗記錄等。2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關系是否對應一致。第二十頁，共四十頁。20新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點2.7尚在進行的長期穩定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸(jiēchù)藥品的包裝材料是否與申報資料一致。2.8申報生產所需樣品的原始批生產記錄是否與申報工藝對應。第二十一頁，共四十頁。21新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點3.質量、穩定性研究及樣品(yàngpǐn)檢驗3.1研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。3.2質量、穩定性研究及檢驗現場是否具有與研究項目相適應的場所、設 備和儀器。(硬件)3.3研究期間的儀器設備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與 研究時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。(狀態)第二十二頁，共四十頁。22新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點3.4用于質量(zhìliàng)、穩定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關系是否相對應。3.5對照研究所用對照藥品是否具有來源證明。3.6所用的對照品/標準品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標化記錄。3.7質量研究各項目以及方法學考察內容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數據，數據格式是否與所用的儀器設備匹配，質量研究各項目是否有實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內容。第二十三頁，共四十頁。23新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點3.8質量研究及穩定性研究實驗圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數字信號處理系統打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數據文件名和數據采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數碼照相(zhàoxiàng)所得的電子文件。3.9質量研究及穩定性研究原始實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間）、一圖多用等現象。3.10穩定性研究過程中各時間點的實驗數據是否合乎常規，原始記錄數據與申報資料是否一致。

第二十四頁，共四十頁。24新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點（二）藥理毒理方面1.研究條件1.1是否建立實驗研究相關的管理制度，并在研究中予以(yǔyǐ)執行。1.2研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。1.3研究現場是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。1.4研究期間的儀器設備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應一致，記錄內容是否與申報資料一致。第二十五頁，共四十頁。25新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點2.實驗動物2.1是否(shìfǒu)具有購置實驗所用動物的確切憑證。2.2實驗動物購置時間和數量是否與申報資料對應一致。2.3購置實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等是否與申報資料對應一致。2.4實驗動物的飼養單位應具備相應的資質，實驗動物為本單位飼養繁殖的，是否能提供本單位具有飼養動物的資質證明及動物飼養繁殖的記錄。(scxk----,syxk----,2015A001)第二十六頁，共四十頁。26新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點3.原始記錄3.1各項實驗原始記錄是否真實、準確、完整，是否與申報資料一致。3.2原始記錄中的實驗單位、人員、日期、數據、以及實驗結果等是否與申報資料一致。3.3原始資料中供試品、對照品的配制、儲存(chǔcún)等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應。3.4原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報資料一致。3.5組織病理切片、病理報告及病理試驗記錄是否保存完整并與申報資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。第二十七頁，共四十頁。27新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點（三）臨床試驗方面1.臨床試驗條件1.1臨床試驗單位及相關專業是否具備承擔藥物臨床試驗的資格，是否具有《藥物臨床試驗批件》及倫理委員會批件。1.2臨床試驗管理制度的制定與執行情況是否一致。1.3試驗人員是否從事過該項研究工作，其承擔的相應工作、研究時間是否與原始記錄和申報資料的記載一致。1.4臨床試驗設備(shèbèi)、儀器是否與試驗項目相適應，其設備型號、性能、使用記錄等是否與申報資料一致。第二十八頁，共四十頁。28新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點2.臨床試驗記錄2.1知情同意書的簽署知情同意書是否由受試者或其法定代理人簽署。必要(bìyào)時對受試者進行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。第二十九頁，共四十頁。29新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點2.2臨床試驗用藥物的接收和使用2.2.1試驗用藥品的批號是否與質量檢驗報告、臨床試驗總結報告、申報資料對應一致。2.2.2試驗用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發放者是否均有簽名。藥物的接受數量、使用數量及剩余(shèngyú)數量之間的關系是否對應一致。2.2.3試驗用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告對應一致。第三十頁，共四十頁。30新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點2.3臨床試驗數據的溯源2.3.1病例報告表（CRF）與原始資料以及申報資料是否對應 一致。2.3.2原始資料中的臨床檢查數據是否能夠溯源，必要時對臨 床檢驗部門進行核查，以核實臨床檢查數據的真實性。2.3.3臨床試驗過程中是否對發生嚴重不良事件（SAE）、合 并用藥情況(qíngkuàng)進行記錄，是否與臨床總結報告一致。2.3.4申報資料臨床試驗總結報告中完成臨床試驗的病例數與 實際臨床試驗病例數應對應一致。第三十一頁，共四十頁。31新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

核查(héchá)要點2.4藥代動力學與生物等效性試驗中原始圖譜是否能夠(nénggòu)溯源2.4.1紙質圖譜是否包含完整的信息，并與數據庫中電子圖譜 一致。2.4.2原始圖譜及數據是否與臨床試驗總結報告對應一致。2.4.3進樣時間(或采集時間)是否與試驗時間、儀器使用時間對 應一致。2.4.4圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應受試者血標本編號 的記錄對應一致。2.5統計報告是否與臨床試驗總結報告一致。第三十二頁，共四十頁。32新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

結果(jiēguǒ)判定原則

研制情況及條件經實地確證，以及對研制過程中原始記錄進行審查，未發現真實性問題、且與申報資料一致的，核查(héchá)結論判定為“通過”；發現真實性問題或與申報資料不一致的，核查結論判定為“不通過”。第三十三頁，共四十頁。33新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

藥物(yàowù)研究中藥理毒理申報資料的真實性和完整性核查體會

第三十四頁，共四十頁。34新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

1、現場核查工作(gōngzuò)的實施程序

1.1審閱申報資料，就申報材料中描述的試驗機構及人員、試驗材料、試驗系統、試驗設施、試驗儀器、試驗過程與原始記錄進行核對，同時(tóngshí)向被核查機構的實驗人員就申報品種相關情況進行詢問，得出申報材料是否真實地反映了原始記錄的結論。1.2在原始記錄中抽取關鍵的內容，在被核查機構的相關人員陪同下到現場進行逐一核對。1.3填寫《藥品研制情況核查報告表》。第三十五頁，共四十頁。35新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

2、現場(xiànchǎng)核查的關鍵環節

2.1研究機構：2.2研究人員：2.3試驗材料：2.4試驗系統：2.5試驗設施：2.6試驗儀器：2.7試驗過程：2.8原始記錄：2.9原始記錄歸檔：2.10相關(xiāngguān)證明材料：第三十六頁，共四十頁。36新藥注冊藥理毒理常見問題(1013)

3、現場核查(héchá)的