中樞性性早熟診斷與治療共識中樞性性早熟診斷與治療共識（2015)中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組《中華兒科雜志》編輯委員會中樞性性早熟（ｃentrａlｐreｃoｃiｏｕspuｂeｒty,ＣＰP）是指由于下丘腦．垂體。性腺軸（hypothａｌａmie-piｔuitａry-ｇonadalａxis,HPG9000—1/１０000，女孩5—10(goｎａdotｒoｐin．reｌｅａsingｈoｒmoneanaｌogs，GnRHa)治療ＣPP。數十年來，世界的1/23中樞性性早熟診斷與治療共識診斷與治療日益引起人們重視.為規范兒童CPP）;201０）》。但關于CＰP的診斷及GnRHａ的臨床應用仍存在較多頗共識,以指導兒科內分泌醫師對CＰＰ【CPP一、臨床診斷根據患兒出現第二性征的時間、癥狀、體征及實驗室檢查，首先確定患兒是否為CＰP。性早熟按HＰGA熟(GnRＨ依賴性、真性、完全性性早熟）、外周性性早熟（非GｎＲＨ依賴性、假性性早熟）和不完全性性早熟（CPP:（1）第二性征提前出2/23中樞性性早熟診斷與治療共識.(2）線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。1盆腔BmmI＞４ｍｌ。(5)HPGA在臨床診斷過程中還應注意以下問題:僅略為提前,且具有種族和地域差異。美國LａwsoｎWilkiｎｓ兒科內分泌學會建議將性早熟的年齡界定為白種女孩<7有學者提出性早熟的年齡界定應根據不同國家、不同種族的標準進行。目前國內外仍廣泛沿用既往年齡標準。3/23中樞性性早熟診斷與治療共識肥胖等因素有關。因此，有學者提出性早熟的年齡界定應根據不同國家、不同種族的標準進行。目前國內外仍有學者提出性早熟的年齡界定應根據不同國家、不同種〈--〉CPPA（≥4ml3—４年,女孩每個Tanner1Tａnｎｅr時比女孩稍長。在性早熟的診斷過程中，對于典型的界定年齡（女孩８歲,男孩９歲)前出現性發育征象的患兒較易診斷，4/23中樞性性早熟診斷與治療共識但在重視性發育開始年齡的同時,還應考慮性發育的順序及進程,性發育順序或進程異常，可為性早熟的不同表現。對進一步診斷和處理有重要提示意義。性發育順序異常時需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期（pubeｒtalvａriants），包括單純性乳房早發育（prematｕｒｅthｅlarche)、腎上腺功能早現(preｍaｔureadrenarcｈe）、單純性陰毛早現(premａturepubaｒehe）和單純性早初潮(pｒeｍaturｅmｅnaｒche）。性發育進程異常時，應警惕以下情況:（1)慢進展型性早熟(slowｌyprｏｇressivepreｃociouspuberty）：部分兒童在界定年齡前(7－８歲）出現性發育征象，但性發育過程及骨齡進展緩慢,線性生長亦保持在相應百分位數.(2）快進展型青春期（rapidlyprogrｅｓsｉｖepuｂｅay）:部分兒童雖然在界定年齡后才開始出現性發育，但性發育進程迅速，從一個發育分期進展到下一分期的時間較短（＜6個月）。生長速率增加、骨骼成熟迅速,短期內出現骨齡明顯超過實5/23中樞性性早熟診斷與治療共識際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對慢進展型性早熟應堅持隨訪,必要時每半年復查骨齡，發現異常及時給予干預.對于快進展型青春期則可能需按性早熟方案處理.〈sｐａｎ＝"”>9—1011—12個體及種族差異,且與性發育分期相關。在TａnnerII－Ⅳ期,女孩出現生長加速的比例分別為４０%、3０％、2０％，而男孩出現生長加速的比例則分別為8%、60%、2８％。甚至有10％的女孩在乳腺開始發育前出現生長加速,4％的男孩在TanｎｅrV期始出現生長加速.若缺乏患兒生長速率的資料,則需監測生長情況3－６個月,以進一步評估是否出現生長加速，以及評估是否為快進展型性發育.４.性腺發育評估：女孩盆腔B4－卵巢容積１-3ml（0。5233）mm發育.子宮內膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低（4２％～8７％),可作為ＣPP與正常女孩及單純乳腺早6/23中樞性性早熟診斷與治療共識發育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其m1(睪丸容積=長×寬×厚cm×0。71）5cｍ,提示青春期發育.5。正確評估HPGA功能是否啟動：(1）黃體生成素(1uteinｉsinghormonｅ，ＬH)基礎水平.在ＣPP的診斷過程中，LH較卵泡刺激素（follicｌe—stｉｍuｌatinghoｒｍonｅ，FＳH）更具有臨床意義。但基礎LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測方左右Tａnner1I期的女孩LH（2）GnRHＲＨ激發試驗是診斷CＰP的金標準,也是鑒別CＰPGnＲHａ的激發作用比天然GnＲH6０～１7/23中樞性性早熟診斷與治療共識２０ｍｉｎ用GnRHa(IFMＡ），LH>9。6U／L(孩)或＞6。9U／Ｌ（女孩）；(IＣMＡ),LＨ峰值≥5.0U/LH：ＬHFＳH0．6，考慮青春期啟動，但應注意同時要滿足LＬ。單純以LHSH0．6LＨ峰值/FSH進展型CPPCPＰ患兒的LH/FSH峰值比值較高)。④在GｎＲHFSH速、骨齡未出現明顯超前時,GnRH激發試驗可為假陰性。8/23中樞性性早熟診斷與治療共識對此類患兒應密切隨訪性征發育情況、生長速率、骨齡等，必要時應重復進行GnRH激發試驗。排除CPP.367pmｏl／L（100pｇ／m1）時，應高度警惕卵巢囊腫或腫瘤。二、病因診斷根據病因ＣPＰ又分為：特發性CPＰ和繼發性CPP（繼發于中樞神經系統異常、繼發于外周性性早熟）（1）cＰP根據病情進行頭顱MRI表１CPP的分類及病因分類 疾病特發性CPP繼發性CPP中樞神經系統異常 腫瘤或占位性病:下丘腦錯瘤、囊腫、肉芽腫中樞神經系統感染9/23中樞性性早熟診斷與治療共識先天發育異常：腦積水,視中隔發育不全等其他疾病 先天性腎上腺皮質增生McCuｎe—Ａlｂｒight早熟能減低癥

家族性男性限性性先天性甲狀腺功１．頭顱影像學檢查排除神經系統異常:CＰP以女１．頭顱影像學檢查排除神經系統異常:CＰP以女8０%－９0％為特發性CPP.6CPP2０％，且年齡越小，影像學異常的可能性越大。男性性早熟雖且年齡越小，影像學異常的可能性越大。男性性早熟雖然發病率相對較低,但25％－９0%的患兒具有器質性原然發病率相對較低,但25％－９0%的患兒具有器質性原因,約２/3的患兒有神經系統異常,５0%左右的患兒存在因,約２/3的患兒有神經系統異常,５0%左右的患兒存在中樞神經系統腫瘤.因此，對年齡小于6歲的ＣＰＰ女中樞神經系統腫瘤.因此，對年齡小于6歲的ＣＰＰ女孩以及所有男性性早熟患兒均應常規行頭顱MＲI檢查。６-８歲的ＣPP６-８歲的ＣPPMRＩ但對有神經系統表現或快速進展型的患兒則應行頭顱Ｍ但對有神經系統表現或快速進展型的患兒則應行頭顱ＭRI檢查。RI檢查。10/23中樞性性早熟診斷與治療共識P先天性腎上腺皮質增生癥 本病大多為21化酶缺乏，是導致男孩外周性性早熟的最常見原.表現為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發育水平不一致。早期身高增長加,骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長期未經診斷治療者可轉變為Ｐ。(２）McCune-Albｒighｔ綜合征 又稱多發性骨纖維發育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發性骨纖維發育不良三聯征為特點。多數患兒可僅表現有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內分泌異常，還可出現卵巢單側囊腫。但其性發育過程與CPＰ不同，先有陰道出血發生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低;GnＲＨ激發試驗呈外周性性早熟。隨病程進展，部分可轉化為CPP.11/23中樞性性早熟診斷與治療共識(famｉliaｌｍalelimiteｄpreｃｏｃiousｐｕｂertｙ)本病是由于LＨCPP.LH、HTRHT同時也促進PRLLH、FSHFＳH的糖蛋白受體結構相似,甲低時升高的TSＨ可產生類ＦSH現乳房增大、泌乳和陰道出血等,但不伴有線性生長加速及骨齡增長加快。嚴重而長期未經治療者可轉變為CPＰ。三、鑒別診斷ＣＰP鑒別。女孩212/23中樞性性早熟診斷與治療共識醇和FSＨ15％左右的患兒會發展成CP【ＣPP一、病因治療對繼發性CＰＰ，應強調同時進行病因治療.有中樞神經系統病變的CPＰ可考慮手術或放療，如鞍區腫瘤特別是出現神經系統癥狀的腫瘤多需手術；但對非進行性損害的顱內腫瘤或先天異常，如下丘腦錯構瘤或蛛網膜囊腫等,則宜謹慎處理。對繼發于其他疾病的CPP應同時針對原發病治療。二、ＧnRHa治療特發性CPＰ的治療目的是抑制性發育進程,延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高,避免心理行為問題。13/23中樞性性早熟診斷與治療共識目前國內外普遍采用GｎＲHa治療CPP，并取得較好臨床效果。１。治療范圍：CPＰ的治療首先應明確治療范圍，并非所有ＣPPGnＲＨa.GnRHa(1)ＣPP（<32s)；(３)快進展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現性發育，但性發育進程及骨骼成熟迅速,可影響最終成人身高者；(4）出現與性早熟直接相關的心理行為問題。<ｓpan＝＂"＞在預期成年身高評估時應注意，目前國內外普遍采用Baylｅｙ.Ｐｉnneａｕ法進行身高預測，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預測身高。14/23中樞性性早熟診斷與治療共識２．ＧｎRHa:GnRＨaGnRH6D－色氨酸、Ｄ—絲氨酸、D－組氨酸或D－(Trｉptoreｌｉｎ）、亮丙瑞林ｐrorｅlin）、布舍瑞林（Ｂusereｌiｎ）、戈舍瑞林（Ｇoｓｅrelｉn）和組氨瑞林（Histrelin)等幾種藥物,其藥效是天然GｎRH1５—2003．75mg（每４周肌肉注射或皮下注射）11.25ｇ的長效緩釋劑（31）ｍgＧnＲHａ的作用機制是與垂體前葉促性腺細胞的ＲHLＨ、ＦＳHLH、FSHＧnRＨaGnRＨa劑量及用藥方案，目前國內外缺乏統一標準3.７580—100ug/(kg·４周），15/23中樞性性早熟診斷與治療共識7５ｍg4160—１６0ｕｇ/（kg·４周）；180uｇ/（ｋg·4350ug/(kg·4）。應用GnＲHa治療ＣPＰ患兒強調個體化原則。應采用國家食品藥品監督管理總局批準的CＰP適應證藥物,并根據藥物的種類、劑型和注射方式等采用個體化治療方案。可按照當地藥物供應情況和醫生的用藥經驗選用制劑。GnRHa4的HPGＡ功能。個別控制不良的患兒可能需要縮短用藥斷及病情.治療監測：GｎRHa(HtSDS）、激16/23中樞性性早熟診斷與治療共識診斷明確而暫不需特殊治療的CPP腺組織回縮或未繼續增大；男孩睪丸容積減小或未繼續增大；骨齡進展延緩；HPGA治療過程中若出現以下幾種情況，則應注意認真評估診斷,排除其他疾病。(１)在GnRHa陰道出血。部分CPPｎRＨa陰道出血，與ＧｎRHa的陰道出血可能與HPGＡ功能抑制不良有關，但同時應生長速率顯著下降（≤2ＳDS)；(3）nＲHa治療對HPＧA認，但關于ＧｎRHａ治療改善CＰP的性早熟女孩身高獲益較多。但也有長期隨訪至終身高的研究發現，終身高或治療后身高的獲益與年齡無明顯相關性.在GnRHa1年后患兒出現生長速率下降，部分患兒甚至出現明顯生17/23中樞性性早熟診斷與治療共識長減速.生長減速的具體機制不明，可能是GnRHa1（GH／ＩGＦｌ）facｔorreｃeptor）通路的影響等。因尚缺目前不建議常規聯用基因重組人生長激素(rhGH）治療。對預測成人身高嚴rhGＨ，但需密切監測。５．GnRHa2歲（1２）。1２歲可出現在不同年齡的ＣPPＧnRHa的治療方案宜個體化，停藥應考慮到身高的滿意度、依從性、生活質量以及性發育與同齡人同期發育的需求。18/23中樞性性早熟診斷與治療共識安全性監測：GｎRＨａ1０％-15%首次應用GnRHad與GnRHa(１)生殖系統功能 文獻報道GnRHａ治療不影響卵巢功能及生殖功.停藥后HＰGＡ功能迅速恢,促腺激素以及雌激素水平升,子宮、卵巢恢復發育。停藥后2—61個月（平均12—1６個)可出現月經初,且60％－９0％的患者出現規律的月經周,與正常女無顯著差異，未見有不育的報道。最新大樣本橫向研究顯示,GnRHａ治療的CPP患者成年后生育情況與正常對照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經治療的ＣPP患者成年期更易發生生育問,需要促排卵或應用輔助生殖技術的比例明顯高于正常對照組以及經GｎRHａ治療的CＰP患者。（２）體質量指(bodymassindex，BMI） 有資料顯示，女孩早發育或性早熟與超重、肥胖相關。19/23中樞性性早熟診斷與治療共識部分CＰＰ,BMI值，長期GnRHa的SDSGnＲＨa1２歲前出現初潮增加了成人期肥（3)多囊卵巢綜合征（polｙｃysticｏvaryｄrｏme,PＣOS） 關于女孩GnRＨa治療后高雄激素及ＰCＯS的發生，文獻報道不一。有研究顯示GｎＲHaCＰＰ患者高雄激素和PCOSCPP樣本橫向研究顯示CＰP,CＰP320/23中樞性性早熟診斷與治療共識在停止GｎRHa1２年的研究發現，與健康女性相比，CPPPＣOＳCOＳ5%－10%，女孩中PCＯS0－１2％功能早現和兒童期胰島素抵抗是PCOS當這些風險因子與CＰPPＣOＳ的風險并不確定。也有認為性早熟是部分PCOS骨密度（boneminｅraldenｓity，BＭＤ） ＣＰPBGnＲＨa的獲得受限，但BMD（５）脂代謝 有文獻顯示女孩診斷時即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平高,而胰島素敏