調脂藥物的聯合應用北京協和醫院心內科調脂藥物的聯合應用北京協和醫院心內科1聯合降脂藥物的優點降低LDL-C的附加作用-他汀類+膽酸螯合劑(BAS)-他汀類+膽固醇吸收抑制劑(ezetimibe)-他汀類+膽酸螯合劑或ezetimibe+煙酸降低顯著升高的甘油三酯-貝特類+煙酸-貝特類或煙酸+魚油-貝特類+煙酸+魚油混合性血脂異常的治療作用-他汀類+貝特類或煙酸-BAS或ezetimibe+煙酸或貝特類聯合降脂藥物的優點降低LDL-C的附加作用2高危：CHD或CHD等危癥<100mg/dL≥100mg/dL≥100mg/dL

（10年危險>20%)(可選擇目標值：<70mg/dL)(<100mg/dL:考慮選擇藥物）中等高危：2+危險因素<130mg/dL≥130mg/dL

≥130mg/dL（10年危險10%~20%）(可選擇目標值：<100mg/dL)(100~129mg/dL:考慮選擇藥物）中等危險：2+危險因素<130mg/dL≥130mg/dL≥160mg/dL

（10年危險<10%)低危：0~1危險因素<160mg/dL≥160mg/dL

≥190mg/dL

(160~189mg/dL:選擇降LDL-C藥物）危險分層LDL-C目標開始TLC開始藥物治療對NCEPATPIII的LDL-C目標值的修改建議GrundySM,etal.Circulation,2019,110:227-239高危：CHD或CHD等危癥<100mg/dL3貝特類聯用他汀類

貝特類聯用他汀類4DaColPGetal.CurrTherResClinExp1973;53:473-482.|EllenRLetal.AmJCardiol2019;81:60B-65B.他汀類與貝特類合用治療后變化的％辛伐他汀+吉非羅齊–50%–39%16%22%–41%–28%普伐他汀/辛伐他汀+

非洛貝特23033238191166LDL-CTGHDL-CLDL-CTGHDL-C34DaColPGetal.CurrTherRes5ADA2019年降脂治療指南ADA2019年降脂治療指南6肌病的發生他汀+貝特肌病的發生率較低36個臨床研究的回顧發現共有29例肌毒現象發生，占0.12%1他汀+貝特應避免大劑量使用;應避免用于高危患者，如肝腎功能不全、嚴重感染、手術、休克與吉非貝齊合用時更易發生相互作用在關于橫紋肌溶解和他汀的使用的回顧中發現23例中19例使用吉非貝齊+他汀非諾貝特+小劑量的他汀沒有與臨床相關的CK增高1.March15,2019THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116,408-416肌病的發生他汀+貝特肌病的發生率較低7吉非羅齊對辛伐他汀酸藥代動力學的影響吉非羅齊對辛伐他汀酸藥代動力學的影響8吉非羅奇對辛伐他汀藥動學的影響辛伐他汀40mgbid辛伐他汀40mgbid+吉非羅奇600mgbid平均值SDP<0.001BackmanJTetal.ClinPharmacolTher.2000;68:122-12910075502501510501064208

n=10AUC(hr?ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)吉非羅奇對辛伐他汀藥動學的影響辛伐他汀40mgbid辛伐他9氟伐他汀與吉非羅奇合用的藥動學氟伐他汀20mgbid氟伐他汀40mgbid＋吉非羅奇600mgbid平均值SDSpenceJDetal.AmJCardiol.2019;76:80A-83A40035030025020015010050010075502501086420n=15AUC(hr?ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)氟伐他汀與吉非羅奇合用的藥動學氟伐他汀20mgbid氟伐他10

非諾貝特在國人健康志愿者對

辛伐他汀藥代動力學的影響

非諾貝特在國人健康志愿者對

辛伐他汀藥代動力學的影響

11健康志愿者非諾貝特/安慰劑4天第4日予辛伐他汀血清LC/MS—辛伐他汀，HPLC—非諾貝特酸辛伐他汀藥代動力學參數健康志愿者非諾貝特第4日予辛伐他汀血清LC/MS—辛伐他汀，12健康志愿者單次辛伐他汀的藥時曲線健康志愿者單次辛伐他汀的藥時曲線13健康志愿者體內辛伐他汀藥代動力學參數藥代動力學參數非諾貝特組安慰劑組

pAUC0-t（μg·h·L-1）24.903±4.37223.003±4.459p>0.05Cmax

（μg·L-1）5.106±1.3114.512±0.941p>0.05tmax（h）2.7±0.52.8±0.4p>0.05t1/2β（h）2.598±1.1682.471±0.887p>0.05健康志愿者體內辛伐他汀藥代動力學參數藥代動力學參數非14

體外非諾貝特酸聯合辛伐他汀

對骨骼肌細胞毒理的研究

體外非諾貝特酸聯合辛伐他汀

對骨骼肌細胞毒理的研究

15骨骼肌細胞原代培養辛伐他汀和/或非諾貝特酸細胞存活率測定細胞膜損傷程度細胞超微結構改變辛伐他汀IC50辛伐他汀IC50骨骼肌細胞細胞存活率測定細胞膜損傷程度細胞超微結構改變辛伐他16新生SD大鼠骨骼肌細胞原代培養：酶消化法3－7代細胞進行實驗骨骼肌細胞存活率測定——MTT法細胞超微結構改變觀察

——透射電鏡

新生SD大鼠骨骼肌細胞原代培養：17藥品溶液的配制

SV0SV0.0024μMSV0.024μMSV0.24μMSV2.4μMSV24μMFA0空白和溶劑對照√√√√√FA1μM√√√√√√FA10μM√√√√√√FA100μM√√√√√√SV：辛伐他汀；FA：非諾貝特酸藥品溶液的配制SVSV18新生SD大鼠骨骼肌細胞AB新生SD大鼠骨骼肌細胞AB19藥物引起的骨骼肌細胞損傷AB藥物引起的骨骼肌細胞損傷AB20藥物引起的骨骼肌細胞超微結構改變-(1)正常對照損傷細胞藥物引起的骨骼肌細胞超微結構改變-(1)正常對照損傷細胞21藥物引起的骨骼肌細胞超微結構改變-(2)損傷細胞膜下空泡損傷細胞內織網藥物引起的骨骼肌細胞超微結構改變-(2)損傷細胞膜下空泡損傷22藥物引起的骨骼肌細胞線粒體結構改變正常對照損傷細胞藥物引起的骨骼肌細胞線粒體結構改變正常對照損傷細胞23藥物對于骨骼肌細胞存活率的影響藥物對于骨骼肌細胞存活率的影響24藥物對于骨骼肌細胞存活率的影響組別回歸方程SV的IC50值(μM)FA0y=-7.294x+64.4696.82FA1μMy=-7.459x+63.2065.87（NS）FA10μMy=-7.987x+54.0071.65*FA100μMy=-8.909x+25.7380.066?*與辛伐他汀單藥治療時IC50相比,p<0.05;?與辛伐他汀單藥治療時IC50相比,p<0.01藥物對于骨骼肌細胞存活率的影響組別25他汀類與貝特類合用的注意事項為減少骨骼肌病變發生的危險，建議：使用小劑量他汀和貝特避免用于肝（酗酒）、腎功能不全者（Cr>2.0mg/dL)避免再同時合用以下藥物環孢霉素依曲康唑，酮康唑紅霉素，克拉霉素蛋白酶抑制劑胺碘酮、維拉帕米避免用于>70歲老年人，特別是女性不與吉非羅齊合用他汀類與貝特類合用的注意事項26他汀類與貝特類合用的方法為使non-HDL-C達標，可先單獨用他汀類先加用煙酸或魚油，而不是貝特類他汀類和貝特類均采用最低有效劑量晨起服貝特，晚間服他汀確保無藥物的相互作用教育患者認識肌病的癥狀如有肌肉癥狀，并CK>正常上限5倍應停藥。他汀類與貝特類合用的方法為使non-HDL-C達標，可先單27煙酸合用他汀類

煙酸合用他汀類28煙酸與他汀類作用的特點減少LDL微粒的數量: A>N減少VLDL微粒: N=A增大LDL顆粒的體積: N>A增加HDL微粒的數量: N>A增大HDL顆粒的體積: N>A*McKenneyJMetal.AmJCardiol2019;88:270-274.

BaysH.AmJCardiol2019;90:30K-43K.煙酸3000mg與阿托伐他汀10mg的比較煙酸與他汀類作用的特點減少LDL微粒的數量: A>N*M29緩釋煙酸/洛伐他汀與

單用阿托伐他汀或辛伐他汀的療效比較與治療前相比變化的％8周12周緩釋煙酸/L

1000/40mgA10mg緩釋煙酸/L

1000/40mgS20mgLDL-C–39%*–38%–42%*–35%HDL-C+20%**+3%+19%**+8%甘油三酯–30%**–20%–36%**–15%脂蛋白(a)–16%**+5%–20%**–1%BaysHetal.AmJCardiol2019;91:667-672.*P<0.01與辛伐他汀比較;**P<0.001與阿托伐他汀和辛伐他汀比較L:洛伐他汀；A:阿托伐他汀；S:辛伐他汀緩釋煙酸/洛伐他汀與

單用阿托伐他汀或辛伐他汀的療效比較與治30緩釋煙酸/洛伐他汀與單用他汀類的比較BaysHEetal.PrevCardiol2019;6:179-188.P<0.001vs*atorvastatin,?simvastatin*?*?與基線相比變化的絕對值PPD(?)LDLPeakParticle

Diameter與基線相比變化的％Week8

Week12

Week16

*?*?HDL2bSubclassERNL1000/40mgAtorvastatin10mgSimvastatin20mgERNL2000/40mgAtorvastatin40mgSimvastatin40mgWeek8

Week12

Week16

緩釋煙酸/洛伐他汀與單用他汀類的比較BaysHEeta31調脂藥物聯合應用課件32單獨應用煙酸未發現出現肌病洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀與煙酸合用有發生橫紋肌溶解癥的報道氟伐他汀、阿托伐他汀與煙酸合用無發生橫紋肌溶解的報道AmJCardiol;2019單獨應用煙酸未發現出現肌病AmJCardiol;20133魚油聯用他汀類

34魚油與他汀類深海魚油的omega-3多不飽和脂肪酸，與他汀類合用可治療混合性血脂異常。在他汀類的基礎上，魚油還有其他心血管的保護作用:減少室性惡性心律失常的發生增加心率變異性抗栓作用改善血管內皮功能抗炎作用輕度降壓作用合用的療效和安全性有待于臨床試驗的進一步證實BaysHEetal.ExpertOpinPharmacother2019;4:1901-1938.Kris-EthertonPMetal.Circulation2019;106:2747-2757.魚油與他汀類深海魚油的omega-3多不飽和脂肪酸，與他35GISSI-Prevenzione:

Omega-3脂肪酸與CHD二級預防聯合終點：死亡、非致命心梗、非致命卒中MI患者，隨機、開放。n=11324,隨訪3.5年，Omega3脂肪酸乙酯850mg/dGISSIGroup.Lancet.2019;354:447-455GISSI-Prevenzione:

Omega-3脂肪酸36依折麥布聯用他汀類

37依折麥布（Ezetimibe)唯一的膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d)LDL-C約降低18%與他汀類合用對LDL-C,HDL-C和TG的作用進一步增強未見有臨床意義的藥物間藥代動力學的相互作用安全、耐受性良好依折麥布（Ezetimibe)唯一的膽固醇吸收抑制劑38依折麥布:藥物的相互作用與他汀類在藥代動力學上無顯著的相互作用膽酸螯合劑使ezetimibeAUC減少55%.因此，合用時應在膽酸螯合劑前

2h或

4h后服用。貝特類:

尚無臨床研究觀察環孢霉素:

可能增加ezetimibe的血藥濃度。與抗酸劑、華法令、地高辛等無藥代動力學的相互作用。Packageinsert.BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs2019;11:1587-1604.依折麥布:藥物的相互作用與他汀類在藥代動力學上無顯著的相互39依折麥布:與阿托伐他汀或辛伐他汀合用與治療前相比的變化率（％）-40-30-20-10010阿托伐他汀辛伐他汀Ezet+他汀阿托伐他汀(n=248)(n=255)辛伐他汀(n=263)(n=274)阿托伐他汀(n=248)(n=255)辛伐他汀(n=263)(n=274)-24%-33%*-20%-29%*4%7%*7%9%?TG(中值)HDL-C(均值)*P

0.01依折麥布+他汀與單用他汀比較?P

0.05依折麥布+他汀與單用他汀比較GagnéC,etal.AmJCardiol.2019;90:1084-1091.依折麥布:與阿托伐他汀或辛伐他汀合用與治療前相比的變化率（40-30-25-20-15-10-505LDL-C依折麥布:與他汀類合用的療效GagnéCetal.AmJCardiol2019;90:1084-1091.*p<0.001

?p<0.05

?p<0.01–25.1*1.0–2.9–14.0?HDL-CTG–3.72.7?他汀+安慰劑(n=390)他汀+依折麥布10mg(n=379)治療8周后下降的百分率（％）-30-25-20-15-10-505LDL-C依折麥布:41依折麥布:安全性監測單用依折麥布治療不需安全性指標的監測。但如果與他汀類合用，需要監測肝酶，和安全性指標。依折麥布并不增加肌病和橫紋肌溶解癥的危險。如果與他汀類合用，必須監測肌病的相關指標，如CK。Packageinsert.BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs2019;11:1587-1604.依折麥布:安全性監測單用依折麥布治療不需安全性指標的監測42調脂藥物的聯合應用北京協和醫院心內科調脂藥物的聯合應用北京協和醫院心內科43聯合降脂藥物的優點降低LDL-C的附加作用-他汀類+膽酸螯合劑(BAS)-他汀類+膽固醇吸收抑制劑(ezetimibe)-他汀類+膽酸螯合劑或ezetimibe+煙酸降低顯著升高的甘油三酯-貝特類+煙酸-貝特類或煙酸+魚油-貝特類+煙酸+魚油混合性血脂異常的治療作用-他汀類+貝特類或煙酸-BAS或ezetimibe+煙酸或貝特類聯合降脂藥物的優點降低LDL-C的附加作用44高危：CHD或CHD等危癥<100mg/dL≥100mg/dL≥100mg/dL

（10年危險>20%)(可選擇目標值：<70mg/dL)(<100mg/dL:考慮選擇藥物）中等高危：2+危險因素<130mg/dL≥130mg/dL

≥130mg/dL（10年危險10%~20%）(可選擇目標值：<100mg/dL)(100~129mg/dL:考慮選擇藥物）中等危險：2+危險因素<130mg/dL≥130mg/dL≥160mg/dL

（10年危險<10%)低危：0~1危險因素<160mg/dL≥160mg/dL

≥190mg/dL

(160~189mg/dL:選擇降LDL-C藥物）危險分層LDL-C目標開始TLC開始藥物治療對NCEPATPIII的LDL-C目標值的修改建議GrundySM,etal.Circulation,2019,110:227-239高危：CHD或CHD等危癥<100mg/dL45貝特類聯用他汀類

貝特類聯用他汀類46DaColPGetal.CurrTherResClinExp1973;53:473-482.|EllenRLetal.AmJCardiol2019;81:60B-65B.他汀類與貝特類合用治療后變化的％辛伐他汀+吉非羅齊–50%–39%16%22%–41%–28%普伐他汀/辛伐他汀+

非洛貝特23033238191166LDL-CTGHDL-CLDL-CTGHDL-C34DaColPGetal.CurrTherRes47ADA2019年降脂治療指南ADA2019年降脂治療指南48肌病的發生他汀+貝特肌病的發生率較低36個臨床研究的回顧發現共有29例肌毒現象發生，占0.12%1他汀+貝特應避免大劑量使用;應避免用于高危患者，如肝腎功能不全、嚴重感染、手術、休克與吉非貝齊合用時更易發生相互作用在關于橫紋肌溶解和他汀的使用的回顧中發現23例中19例使用吉非貝齊+他汀非諾貝特+小劑量的他汀沒有與臨床相關的CK增高1.March15,2019THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116,408-416肌病的發生他汀+貝特肌病的發生率較低49吉非羅齊對辛伐他汀酸藥代動力學的影響吉非羅齊對辛伐他汀酸藥代動力學的影響50吉非羅奇對辛伐他汀藥動學的影響辛伐他汀40mgbid辛伐他汀40mgbid+吉非羅奇600mgbid平均值SDP<0.001BackmanJTetal.ClinPharmacolTher.2000;68:122-12910075502501510501064208

n=10AUC(hr?ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)吉非羅奇對辛伐他汀藥動學的影響辛伐他汀40mgbid辛伐他51氟伐他汀與吉非羅奇合用的藥動學氟伐他汀20mgbid氟伐他汀40mgbid＋吉非羅奇600mgbid平均值SDSpenceJDetal.AmJCardiol.2019;76:80A-83A40035030025020015010050010075502501086420n=15AUC(hr?ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)氟伐他汀與吉非羅奇合用的藥動學氟伐他汀20mgbid氟伐他52

非諾貝特在國人健康志愿者對

辛伐他汀藥代動力學的影響

非諾貝特在國人健康志愿者對

辛伐他汀藥代動力學的影響

53健康志愿者非諾貝特/安慰劑4天第4日予辛伐他汀血清LC/MS—辛伐他汀，HPLC—非諾貝特酸辛伐他汀藥代動力學參數健康志愿者非諾貝特第4日予辛伐他汀血清LC/MS—辛伐他汀，54健康志愿者單次辛伐他汀的藥時曲線健康志愿者單次辛伐他汀的藥時曲線55健康志愿者體內辛伐他汀藥代動力學參數藥代動力學參數非諾貝特組安慰劑組

pAUC0-t（μg·h·L-1）24.903±4.37223.003±4.459p>0.05Cmax

（μg·L-1）5.106±1.3114.512±0.941p>0.05tmax（h）2.7±0.52.8±0.4p>0.05t1/2β（h）2.598±1.1682.471±0.887p>0.05健康志愿者體內辛伐他汀藥代動力學參數藥代動力學參數非56

體外非諾貝特酸聯合辛伐他汀

對骨骼肌細胞毒理的研究

體外非諾貝特酸聯合辛伐他汀

對骨骼肌細胞毒理的研究

57骨骼肌細胞原代培養辛伐他汀和/或非諾貝特酸細胞存活率測定細胞膜損傷程度細胞超微結構改變辛伐他汀IC50辛伐他汀IC50骨骼肌細胞細胞存活率測定細胞膜損傷程度細胞超微結構改變辛伐他58新生SD大鼠骨骼肌細胞原代培養：酶消化法3－7代細胞進行實驗骨骼肌細胞存活率測定——MTT法細胞超微結構改變觀察

——透射電鏡

新生SD大鼠骨骼肌細胞原代培養：59藥品溶液的配制

SV0SV0.0024μMSV0.024μMSV0.24μMSV2.4μMSV24μMFA0空白和溶劑對照√√√√√FA1μM√√√√√√FA10μM√√√√√√FA100μM√√√√√√SV：辛伐他汀；FA：非諾貝特酸藥品溶液的配制SVSV60新生SD大鼠骨骼肌細胞AB新生SD大鼠骨骼肌細胞AB61藥物引起的骨骼肌細胞損傷AB藥物引起的骨骼肌細胞損傷AB62藥物引起的骨骼肌細胞超微結構改變-(1)正常對照損傷細胞藥物引起的骨骼肌細胞超微結構改變-(1)正常對照損傷細胞63藥物引起的骨骼肌細胞超微結構改變-(2)損傷細胞膜下空泡損傷細胞內織網藥物引起的骨骼肌細胞超微結構改變-(2)損傷細胞膜下空泡損傷64藥物引起的骨骼肌細胞線粒體結構改變正常對照損傷細胞藥物引起的骨骼肌細胞線粒體結構改變正常對照損傷細胞65藥物對于骨骼肌細胞存活率的影響藥物對于骨骼肌細胞存活率的影響66藥物對于骨骼肌細胞存活率的影響組別回歸方程SV的IC50值(μM)FA0y=-7.294x+64.4696.82FA1μMy=-7.459x+63.2065.87（NS）FA10μMy=-7.987x+54.0071.65*FA100μMy=-8.909x+25.7380.066?*與辛伐他汀單藥治療時IC50相比,p<0.05;?與辛伐他汀單藥治療時IC50相比,p<0.01藥物對于骨骼肌細胞存活率的影響組別67他汀類與貝特類合用的注意事項為減少骨骼肌病變發生的危險，建議：使用小劑量他汀和貝特避免用于肝（酗酒）、腎功能不全者（Cr>2.0mg/dL)避免再同時合用以下藥物環孢霉素依曲康唑，酮康唑紅霉素，克拉霉素蛋白酶抑制劑胺碘酮、維拉帕米避免用于>70歲老年人，特別是女性不與吉非羅齊合用他汀類與貝特類合用的注意事項68他汀類與貝特類合用的方法為使non-HDL-C達標，可先單獨用他汀類先加用煙酸或魚油，而不是貝特類他汀類和貝特類均采用最低有效劑量晨起服貝特，晚間服他汀確保無藥物的相互作用教育患者認識肌病的癥狀如有肌肉癥狀，并CK>正常上限5倍應停藥。他汀類與貝特類合用的方法為使non-HDL-C達標，可先單69煙酸合用他汀類

煙酸合用他汀類70煙酸與他汀類作用的特點減少LDL微粒的數量: A>N減少VLDL微粒: N=A增大LDL顆粒的體積: N>A增加HDL微粒的數量: N>A增大HDL顆粒的體積: N>A*McKenneyJMetal.AmJCardiol2019;88:270-274.

BaysH.AmJCardiol2019;90:30K-43K.煙酸3000mg與阿托伐他汀10mg的比較煙酸與他汀類作用的特點減少LDL微粒的數量: A>N*M71緩釋煙酸/洛伐他汀與

單用阿托伐他汀或辛伐他汀的療效比較與治療前相比變化的％8周12周緩釋煙酸/L

1000/40mgA10mg緩釋煙酸/L

1000/40mgS20mgLDL-C–39%*–38%–42%*–35%HDL-C+20%**+3%+19%**+8%甘油三酯–30%**–20%–36%**–15%脂蛋白(a)–16%**+5%–20%**–1%BaysHetal.AmJCardiol2019;91:667-672.*P<0.01與辛伐他汀比較;**P<0.001與阿托伐他汀和辛伐他汀比較L:洛伐他汀；A:阿托伐他汀；S:辛伐他汀緩釋煙酸/洛伐他汀與

單用阿托伐他汀或辛伐他汀的療效比較與治72緩釋煙酸/洛伐他汀與單用他汀類的比較BaysHEetal.PrevCardiol2019;6:179-188.P<0.001vs*atorvastatin,?simvastatin*?*?與基線相比變化的絕對值PPD(?)LDLPeakParticle

Diameter與基線相比變化的％Week8

Week12

Week16

*?*?HDL2bSubclassERNL1000/40mgAtorvastatin10mgSimvastatin20mgERNL2000/40mgAtorvastatin40mgSimvastatin40mgWeek8

Week12

Week16

緩釋煙酸/洛伐他汀與單用他汀類的比較BaysHEeta73調脂藥物聯合應用課件74單獨應用煙酸未發現出現肌病洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀與煙酸合用有發生橫紋肌溶解癥的報道氟伐他汀、阿托伐他汀與煙酸合用無發生橫紋肌溶解的報道AmJCardiol;2019單獨應用煙酸未發現出現肌病AmJCardiol;20175魚油聯用他汀類

76魚油與他汀類深海魚油的omega-3多不飽和脂肪酸，與他汀類合用可治療混合性血脂異常。在他汀類的基礎上，魚油還有其他心血管的保護作用:減少室性惡性心律失常的發生增加心率變異性抗栓作用改善血管內皮功能抗炎作用輕度降壓作用合用的療效和安全性有待于臨床試驗的進一步證實BaysHEetal.ExpertOpinPharmacother2019;4:1901-1938.Kris-EthertonPMetal.Circulation2019;106:2747-2757.魚油與他汀類深海魚油的omega-3多不飽和脂肪酸，與他77GISSI-Prevenzione: