心臟損傷標記物解讀延安大學咸陽醫院心血管內科左梅心臟標志物的概念

通常是指一類或多項檢驗指標的綜合應用，用以反映心血管疾病過程的各個階段，而且能更敏感地早期發現疾病，用以反映心肌組織損傷、了解心臟功能并進行心血管事件危險分層、預后評估及治療策略的選擇等。心臟標志物的概念第一類：主要反映心肌損傷的標志物；第二類：了解心臟功能的標志物；第三類；反映血管炎癥的標志物；第四類；反映動脈硬化斑塊不穩定的標志物；臨床問題1.心肌損傷物升高是否就有心臟??？2.心肌損傷標記物升高是否就可以診斷心肌梗死？主要內容1.急性心肌梗死定義的變遷。2.心肌損傷標記物簡介和進展。3.心肌損傷標記物臨床意義。4.病例分析傳統的心肌梗死定義（WHO1980)癥狀:胸痛時間＞20min，含服或靜脈滴注硝酸甘油不能緩解；心電圖：典型演變。酶學：CK-MB升高；

符合兩點或三點心肌梗死的重新定義（歐洲心臟病學會/美國心臟病學院制定）（AlpertJSetal：JACC2000;36-959）Ⅱ已經形成的心肌梗死診斷具有下列任何條件之一：（1）系列心電圖出現新的病理性Q波，病人可能記得或不記得過去的癥狀；隨著心肌梗死發生后經過時間的長短不同，反映心肌壞死的生化標志物可能正常。（2）已經愈合或愈合中的心肌梗死病理變化。AMI定義2012血清心肌標志物（主要是肌鈣蛋白）升高（至少超過99%參考值上限），并至少伴有以下一項臨床指標：（1）缺血癥狀（2）新發生的缺血性ECG改變（3）ECG病理性Q波形成；（4）影像學證據顯示有新的心肌活性喪失或新發的局部室壁運動異常（5）冠脈造影或尸檢證實冠狀動脈內有血栓。2心肌梗死的定義、分類和診斷（2007-2012）定義臨床上存在心肌缺血并有心肌壞死證據（由缺血引起的心肌壞死）分類1型自發性MI2型繼發于缺血的MI(需O2/供氧）3型突發意外性心源性死亡4型PCI相關性MI5型CABG相關的MI心肌損傷標記物簡介和進展心肌酶譜：肌酸激酶CK;肌酸激酶同工酶CK-MB;乳酸脫氫酶LDH;谷氨酸轉氨酶（AST或GOT）肌鈣蛋白I（TnI）；肌鈣蛋白T（TnT）;肌紅蛋白（MB）；心肌損傷標記物歷史1954年Karmen等首先報告用血清谷氨酸轉氨酶（AST或GOT）診斷AMI1955年Karmen等又報告乳酸脫氫酶（LDH）升高用于診斷急性心肌梗死1960年提出肌酸激酶（CK）升高診斷AMI的價值很大70年代人們已經公認CK，GOT、LDH的水平升高時AMI的心肌損傷指標。但臨床實踐中發現經常出現假陽性和非心源性升高，如橫紋肌損傷、溶血、藥物干擾等。CKMB判斷標準如下：1.一次性CKMB升高超過參照值上限，或超過血清總CK的3%；2.胸痛發作后3小時升高，16-24小時內達高峰，36-48小時內恢復正常水平；3.總CK不升高，CKMB值異常，并呈動態曲線者，強烈提示新鮮心肌梗死或有散在梗塞存在。4.CKMB持續48小時以上不降，或在病程中又出現升高，表明梗塞范圍擴大或再次梗塞。心肌損傷標記物歷史1980年，WHO提出CK、LDH、GOT、CKMB為診斷AMI的指標，CKMB更被譽為診斷心肌損傷的“金標準”90年代，肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白I的廣泛臨床應用；GUSTO-Ⅱ、TIMI、FRISC、CAPTURE等大型臨床診斷試驗結束后，肌紅蛋白、CKMB、肌鈣蛋白逐漸用于早期診斷ACS,”心梗三聯“與標準心肌肌鈣蛋白（cTn）相比，hs-cTn：1.對急性MI具有較高的陰性預測值2.減少了“肌鈣蛋白盲期”時間間隔，可以早期發現急性MI3.使1型MI的檢出率絕對增加~4%，相對增加~20%，相應降低了UA的診斷率4.與2型MI的檢出率增加2倍有關hs-cTn應作為心肌損傷的標記物來解釋（即水平越高，MI的可能性越大）：1.升高超過5倍正常上限，對1型MI有高預測值（＞90%）2.升高超過3倍正常上限，對急性MI僅有50-60%的陽性預測值3.健康個體檢測到循環水平的肌鈣蛋白也是常見的cTn水平升高和或降低可以將急性心肌損傷從慢性心肌損傷中區分出來（水平變化越顯著，急性MI的可能性越高）

新指南強調了高敏肌鈣蛋白（hs-Tn）在NSTEMI-ACS診斷中的價值使用hs-cTn進行早期診斷的意義（2015ESC）由于hs-cTn對發現AMI具有較高靈敏度和準確性，這可以縮短二次肌鈣蛋白測定的時間間隔，從而大大縮短確診所需時間，進而縮短急診室停留時間，同時降低治療花費。由于hs-cTn檢測方法更敏感，不僅能夠檢測到表現健康人群中cTn，而且可使心肌損傷包括AMI的診斷提早，但可能的假陽性也會增多。心肌損傷標記物的臨床意義1.心肌損傷物升高是否就有心臟病？2.心肌損傷標記物升高是否就可以診斷心肌梗死？如何分析肌鈣蛋白升高的意義

（個人意見）1.是否為心源性？2.是否為缺血性？無明顯缺血性心臟病的肌鈣蛋白↑（1）創傷（包括挫傷、消融、起搏、包括心房除顫的ICD電極、心臟復率，心內膜活檢、心臟手術、房間隔介入封堵術后）充血性心力衰竭-急性和慢性主動脈瓣膜疾病和顯著左心室肥厚的肥厚型梗阻性心肌病；高血壓；低血壓伴心律失常；非心臟手術術后看起來手術成功的患者腎功能衰竭危重患者，尤其合并糖尿病、呼吸衰竭、胃腸道出血、敗血癥；藥物毒性（如阿霉素、五氟尿嘧啶、蛇毒、一氧化碳中毒）甲狀腺功能減退肌鈣蛋白↑臨床意義TnI多少才算升高（TnI高多少有臨床意義）肌鈣蛋白是否越高提示病情越嚴重？圍術期TnI高和自發性的TnI升高其臨床判定是否意義不同？傳統的心肌梗死面積分類顯微鏡性（局限性）小型（＜10%的左室心肌）中型（10%-30%的左室心?。┐笮停ǎ?0%的左室心?。┘♀}蛋白升高的峰值如何對應于上述的梗死面積？肌鈣蛋白↑臨床意義如果某AMI患者TnI最高值為1.5ng/ml（參考值＜0.04ng/ml），請估計心肌梗死范圍1.微小面積2.小面積3.中等面積4.大面積5.超大面積病例女性，83歲持續性胸悶氣急4h入院ECG前壁有q波TnI0.38；CKMB9.4ng，BNP656;診斷NSTEMI病例冠脈造影完全正常主動脈造影、左室造影、肺動脈造影均正?；九懦鼳MI和AD;PE;UCG提示老年性新張瓣膜病ECG隨訪無變化意義TnI可以因心衰而升高綜合分析病情有可能得出正確診斷TnI升高：心源性非缺血性病例有長期高血壓病史；老年女性，80歲胸悶2小時急診室查CK1404U,CKMB149U;TNI0.04;考慮NSTEMI考慮NSTEMI擇期冠脈造影正常，EF0.65TSH＞50，T3和T4↓確診為甲減引起的CK升高隨訪CK出院前正常回顧ECG一直有低血壓意義即便CKMB和CKMB/CK比值較高、仍有可能誤診TnI有助于確定是否是否為心源性甲狀腺功能異常是CK和CKMB升高時比較常見的非心源性因素TnI升高；非心源性非缺血性病例男性62歲有長期高血壓病史糖尿病史胸悶一年，近期加重，靜息發生外院ECGST-T改變外院TnI0.08ng/ml，CKMB和肌紅蛋白正常病例心電圖廣泛性ST-T改變冠脈造影三支病變，LAD-LCX均有80%以上病變，RCA長病變最重處99%狹窄，TIMI血流2級。意義如果臨床缺血癥狀明顯，TnI輕微升高也有意義；綜合評估更重要TnI升高；心源性缺血性；注意事項流程圖合理運用必須結合其他臨床信息；比如胸痛的特點，ECG表現如果患者發病非常早(例如胸痛僅僅1h），第二次肌鈣蛋白檢測時間應該相隔3h，因為TnI或TnT釋放需要一定時間有大約1%的患者肌鈣蛋白的升高延遲，因此即便發病時間較長，如果臨床高度懷疑MI，患者再發胸痛的任何時間均需要連續檢測肌鈣蛋白心肌損傷標記物升高≠心臟?。啃募p傷標記物升高≠心肌梗死？結論心肌損傷標記物是診斷AMI的必不可少的化驗室指標。心肌損傷標記物僅僅是輔助化驗之一其他手段如：仔細詢問病史，體格檢查和輔助檢查，動態觀察ECG變化，依然在疑似ACS或AMI患者中具有重要地位對于肌鈣蛋白的臨床意義仍在不斷探討……心衰標志物

BNP及其NT-proBNP的濃度增高已成為公認診斷心衰的客觀指標，也是心衰診斷上近幾年的一個重大進展。2022/10/25451981年deBoldAJ等在大鼠心房組織中分離出ANP1988年Sudoh等在豬腦中分離出BNP,隨后不久研究發現BNP主要由心室分泌而非大腦。腦鈉肽的生物學特征在正常狀態下，BNP在顆粒中儲存很少，心室比張力增加時心室產生及分泌BNP的主要原因。研究發現在心衰失代償期，BNPmRNA表達明顯上調；但對于BNPmRNA在心衰的代償期是否表達上調仍存在爭議。BNP的生物半衰期為23分鐘，其代謝兩條途徑：①通過細胞受體介導將BNP內吞入胞內，再由溶酶體酶溶解；②由中性肽鏈內切酶降解BNP,此酶在肺臟及腎臟中濃度較高。腦鈉肽的生理作用研究發現，主動脈瓣狹窄病患者的血漿BNP水平與左室收縮末期的室壁張力高度相關，手術治療后BNP的水平明顯下降；肥厚型心肌病及左室肥厚的患者血漿BNP濃度均有明顯升高。擴張型心肌病患者與二尖瓣狹窄患者相比，PCWP無明顯差異，而左室舒張末壓和血漿BNP濃度明顯較高。運動后擴張心肌病患者BNP升高程度比二尖瓣狹窄的患者明顯

由此認為，室壁張力及心室負荷改變是調控BNP合成分泌的主要因素。腦鈉肽的生理學作用-心血管BNP具有拮抗RAAS和交感神經系統作用，可調節血管張力，降低血壓；仰制反射性心動過速和血管收縮，增加冠狀動脈血流；仰制血管平滑肌等細胞增生，改善左室重構的作用。2004年美國心臟病學會(AmericaCollegeofCardiolog,ACC)專家對BNP達成如下共識：①如果BNP＜100pg/ml,心衰的可能性不大，其陰性預測值為90%；②如果BNP＞500pg/ml，心衰的可能性較大，陽性預測值為90%；③BNP介于100~500pg/ML,考慮穩定的潛在功能障礙引起的BNP基線值升高；肺心病；急性肺動脈栓塞或腎衰；年齡因素；2008中西方BNP共識高峰論壇①BNP是心衰的定量標志物②BNP診斷心衰準確度高③BNP可以對急性心衰患者進行危險分層，做出入院決策④BNP有助完善心衰患者的管理，減少總治療費用⑤BNP監測會節省6個月內心衰患者的治療費用⑥BNP是目前預測心衰最可靠的生物標志物⑦BNP水平有助于評估心衰患者出院的安全性⑧通過BNP監測指導下的治療能提高慢性心衰的療效⑨根據BNP水平，結合患者癥狀和體重是否增加，是確定心衰臨床失代償的最好方法⑩BNP對于ACS患者死亡風險有很好的預測作用2010中國急性心衰指南BNP及NT-proBNP的意義1心衰的診斷和鑒別診斷：如BNP＜100ng/L或NT-proBNP＜400ng/L,心衰可能性很小，其陰性預測值為90%；

BNP＞100ng/L或NT-proBNP＞400ng/L,心衰可能性很大，其陽性預測值為90%2心衰的危險分層：有心衰臨床表現、BNP/NT-proBNP水平又顯著增高者屬高危人群。3評估心衰的預后：臨床過程中這一標志物持續走高，提示預后不良。2022/10/2553BNP與NT-proBNP的主要區別分子結構不同在體內的清除途徑不同半衰期不同BNP可以用于快速床旁及時檢測，受年齡和腎功能影響較小。BNP與NT-proBNP的主要區別BNP在急性呼吸困難和心力衰竭診斷中的作用2001年ESC提出的心衰指南第一次將BNP水平作為一個心衰診斷的客觀指標。2007年中國“慢性心力衰竭診斷治療指南”血漿BNP可鑒別心源性和肺源性呼吸困難，BNP正常的呼吸困難，基本可除外心源性。BNP在急性呼吸困難和心力衰竭診斷中的作用2008年歐洲急慢性心衰指南指出，對急性呼吸困難的患者，應行BNP監測以鑒別急性呼吸困難的病因是心源性和肺源性。2009年ACCF、AHA發表更新版的“2009年成人心力衰竭診治指南”更強調了BNP和NT-proBNP的價值，推薦用于呼吸困難而尚未確定心源性的患者，最后診斷需結合所有臨床資料而非僅憑單項指標（Ⅰ類A）BNP在舒張性心衰中的作用對于超聲心動圖顯示有舒張性心衰的患者，快速的BNP測定可以對此進行可靠的檢測。對于收縮功能正常的患者，BNP水平的升高和心臟舒張異常也許可以加強對舒張性心衰的診斷。BNP對心力衰竭的風險分層級預后判斷BNP升高對于心衰的風險預測及分層是一個很有價值的標記物，BNP水平越高預后越差。BNP480pg/ml，預測繼發心衰終點事件的靈敏度為68%,特異性88%，準確性85%。BNP＞480pg/ml,患者6個月內發生心衰事件的可能性為51%，BNP＜230pg/ml，6個月心衰終點事件發生率2.5%。但是否單獨BNP測定可滿足臨床危險分層還需要進一步臨床研究。BNP指導心力衰竭治療1.BNP和血流動力學監測

目前心衰治療的藥物越來越多，但在治療過程中缺少一個客觀、簡易的指標來評價療效，確定合適的藥物治療劑量。Swan-Ganz導管由于其風險高、費用昂貴，在臨床上作為心衰患者的血流動力學監測來指導治療受到很大限制。急性心衰治療中BNP可代替Swan-Ganz導管檢測血流動力學變化，從而指導治療。BNP指導心力衰竭治療2.BNP指導慢性心力衰竭的治療TROUGHTON69例BNP指導組臨床經驗指導組結果：總的心血管事件NT-proBNP組小于臨床組（19vs54）第6個月時，27%患者經歷第一次心血管事件，而臨床組53%（p=0.034），余無差異。結論：對于心衰患者，NT-proBNP指導治療與臨床指導治療相比，前者可以減少總的心血管事件，延長第一次心血管事件發生時間。2014年中國心衰指南肯定NT-proBNP臨床應用價值NT-proBNP輔助急性心衰臨床鑒別診斷與預后BNP是一種有生物活性的蛋白質，其水平易受所選擇的藥物影響。臨床醫生難以確定BNP水平升高的原因是藥物治療還是心功能障礙。而無活性的NT-proBNP，半衰期60-120min，體外穩定時間長達24h，具有更高靈敏度，且不受重組人BNP影響，便于臨床醫生準確發現早期和輕度心衰。指南指出：BNP或NT-proBNP有助于急性心衰診斷和鑒別診斷，并以BNP＜100ng/L、NT-proBNP＜300ng/L為排除截點。評估急性心衰嚴重程度和預后新指南指出：NT-proBNP＞5000ng/L，可提示心衰患者短期死亡風險較高；NT-proBNP＞1000ng/L，提示長期死亡風險較高。2014年中國心衰指南肯定NT-proBNP臨床應用價值2.NT-proBNP指導慢性心衰危險分層、治療評估

推薦新指南BNP/NT-proBNP作為慢性心衰患者的常規檢查，用于因呼吸困難而疑為心衰患者的診斷和鑒別診斷，及評估CHF嚴重程度和預后（BNP＜35ng/L、NT-proBNP＜125ng/L時不支持CHF診斷）（ⅠA類）

新指南指出，心衰住院期間BNP、NT-proBNP水平顯著升高或居高不降，或降幅30%，均預示再住院和死亡風險增加。新指南推薦使用BNP、NT-proBNP對心衰患者進行隨訪監測，心衰患者應3-6月進行一次終點隨訪，建議將BNP、NT-proBNP檢測納入其中。新的反映心力衰竭的標志物腎上腺髓質素（ADM）和腎上腺髓質中段肽（MR-proADM）ADM是52個氨基酸的多肽，其前體是腎上