抗生素的合理應用——細菌耐藥與對策第三中心醫院內分泌科李強10/25/20221Dep.ofEmergencyMedicine

耐藥相關名詞耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐萬古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）高產頭孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯類酶（金屬酶及β-內酰胺酶）10/25/20222Dep.ofEmergencyMedicine細菌耐藥性的概念細菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細菌對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現象。耐藥性的程度

用某藥物對細菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。10/25/20223Dep.ofEmergencyMedicine

2.獲得耐藥性概念

獲得耐藥性指細菌DNA的改變導致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉導或轉化。可發生于染色體DNA、質粒、轉座子等結構基因,也可發生于某些調節基因。在原先對藥物敏感的細菌群體中出現了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區別。

細菌耐藥性的遺傳機制10/25/20225Dep.ofEmergencyMedicine

獲得耐藥性大多由質粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。影響獲得耐藥性發生率有三個因素：藥物使用的劑量、細菌耐藥的自發突變率和耐藥基因的轉移狀況。

細菌耐藥性的遺傳機制10/25/20226Dep.ofEmergencyMedicine

3.獲得耐藥性基因突變類型

(1)染色體突變：所有的細菌群體都會發生自發的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉移方式：接合、轉導、轉化）

細菌耐藥性的遺傳機制10/25/20227Dep.ofEmergencyMedicine接合：細胞間通過性菌毛相互溝通，將遺傳物質如質粒或染色質DNA從供體菌轉移給受體菌。耐藥基因可在同一種屬或不同種屬的細菌間傳遞。轉導：以噬菌體及其含有的質粒DNA為媒介，介導供體菌耐藥基因轉移給受體菌內。金葡菌、鏈球菌獲得耐藥。轉化：少數細菌可從周圍環境中攝入裸DNA，并摻入到細菌染色體中。當此DNA中含有耐藥基因時細菌轉變成耐藥菌。

細菌耐藥性的遺傳機制10/25/20228Dep.ofEmergencyMedicine

②轉座子介導的耐藥性：轉座子（transposon,Tn）又名跳躍基因，是比質粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實現菌間基因轉移或交換，使結構基因的產物大量增加，使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感性。

③整合子（integron）與多重耐藥：整合子是移動性DNA序列，可捕獲外源基因并使之轉變為功能性基因的表達單位。整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現在不同的整合子上，介導多重耐藥。

傳遞耐藥性傳播的三種結構形式10/25/202210Dep.ofEmergencyMedicine細菌耐藥的主要機制滅活酶產生靶點改變孔蛋白改變主動外排其他機制…10/25/202212Dep.ofEmergencyMedicine

細菌的耐藥機制

一﹑產生滅活酶

是耐藥菌株產生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結構使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結構的酶。產生滅活酶是最多見的耐藥機制，可通過細菌的基因突變引起，最主要是從其他細菌通過轉化、轉導，結合，異位而獲得。

10/25/202214Dep.ofEmergencyMedicine

1.-內酰胺酶：

特異性水解打開藥物分子結構中的β-內酰胺環，使其完全失去抗菌活性，由染色體和質粒介導。分青霉素型水解青霉素類,頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。

如廣譜β-內酰胺酶、AmpC酶、超廣譜β-內酰胺酶，金屬β-內酰胺酶等，目前已發現300多種.重要的滅活酶有以下幾種：

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2.氨基糖苷類鈍化酶：由質粒介導，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，對氨基糖苷類抗生素進行修飾使不易與細菌核糖體30S亞基結合，從而失去抗菌作用。3.氯霉素乙酰轉移酶：由質粒編碼產生該酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。

4.紅霉素酯化酶：此酶是一種體質酶，由質粒介導，主要作用是水解紅霉素及大環內酯類抗生素結構中的內酯而使之失去抗菌活性。重要的滅活酶有以下幾種：

10/25/202216Dep.ofEmergencyMedicine

細菌的耐藥機制

二藥物作用的靶部位發生改變

細菌通過產生誘導酶對抗生素的作用靶位進行化學修飾,或通過基因突變造成靶位變異,使抗菌藥物不能與靶位結合或親和力下降,或產生新的低親和力蛋白酶，替代原先途徑，拮抗抗菌藥物作用，失去殺菌作用,但細菌的生理功能正常。如:某些革蘭陽性菌(如肺炎鏈球菌)和革蘭陰性菌(如淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌)能改變其PBP的結構或出現新的替代途徑,使之與?-內酰胺類親和力降低而導致耐藥。肺炎鏈球菌不產生?-內酰胺酶,PBP發生改變在耐藥性形成上具有非常重要的作用。10/25/202217Dep.ofEmergencyMedicine

細菌的耐藥機制

三.抗菌藥物的滲透障礙(膜通透性下降及生物被膜)

由于細胞壁的有效屏障或細胞膜通透性的改變,阻止藥物吸收,使抗生素無法進入菌體內發揮作用。例如,分枝桿菌的細胞壁存在異常緊密的結構,通透性極低;銅綠假單胞菌外膜上由孔蛋白構成的蛋白通道較特殊,通透能力比大腸埃希菌低100多倍,加之生物膜的形成而使抗菌藥物不易進入菌體,故結核分支桿菌和銅綠假單胞菌對眾多的抗菌藥物呈現明顯的天然耐藥性。10/25/202218Dep.ofEmergencyMedicine

10/25/202220Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐藥機制

生物被膜：系細菌吸附于生物材料或機體腔道表面，分泌多糖基質，將其自身包繞其中形成的膜樣物；可以阻滯抗生素的滲透；吸附抗生素滅活酶，促進抗生素水解；被膜下細菌代謝低下，呈“亞冬眠狀態”，對抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌藥物又容易使細菌產生高度耐藥性；阻止機體免疫系統對細菌的清除，產生免疫逃逸現象，減弱機體免疫力與抗生素的協同殺菌作用。10/25/202221Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐藥機制

喹諾酮類藥物：氟羅沙星、加替沙星等對細菌生物被膜有較好的滲透性，對生物被膜下生長緩慢的細菌也有的殺菌作用；

大環內酯類藥物：克拉霉素、阿齊霉素、羅紅霉素等可抑制細菌生物被膜的形成，與氟喹諾酮類藥物聯用時，可提高后者對細菌生物被膜的滲透性和對被膜下細菌的殺菌活性。10/25/202223Dep.ofEmergencyMedicine

細菌的耐藥機制

四.主動外排機制細菌產生多重耐藥性的主要原因是,具有能量依賴性的主動外排系統,可將不同結構的抗生素(如氯霉素、大環內酯類、氟喹諾酮類、?-內酰胺類等)同時泵出體外,使菌體內的抗生素濃度明顯降低,不足以殺死細菌。細菌還具有僅排出一種或一類抗菌藥物的“單”耐藥系統,如最早發現的大腸埃希菌四環素主動外排泵,能通過質膜蛋白TetA利用跨膜氫離子梯度,即質子驅動力作為能量,將累積到一定濃度的四環素泵出胞外,阻止它作用于靶位核糖體。10/25/202224Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐藥機制具有抗菌藥物主動外排系統的病原菌主要是:大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌、空腸彎曲菌、金葡菌和結核桿菌等。但傷寒桿菌、志賀菌未見主動外排系統,可能是這兩種菌耐藥性上升較慢的原因。目前未發現能夠泵出氨基糖苷類抗生素的主動外排系統,可能與其獨特的化學結構有關。

10/25/202226Dep.ofEmergencyMedicine

什么是多重耐藥菌？多重耐藥菌（MDR），主要是指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌。常見多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）細菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細菌（CRE）（如產Ⅰ型新德里金屬β-內酰胺酶(NDM-1)或產碳青霉烯酶(KPC)的腸桿菌科細菌）、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌（CR-AB）、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐藥結核分枝桿菌等。10/25/202227Dep.ofEmergencyMedicine

泛耐藥菌

泛耐藥菌(PDR)是指對除多黏菌素外的所有臨床上可獲得抗生素均耐藥的非發酵菌,包括假單胞菌屬、不動桿菌屬、窄食單胞菌屬等。新的超廣譜β-內酰胺酶及碳青霉烯酶的大量使用導致泛耐藥菌逐漸增多。10/25/202228Dep.ofEmergencyMedicine

鮑曼不動桿菌

鮑曼不動桿菌在既往接受抗生素治療的危重感染患者中較常見,在非發酵革蘭陰性桿菌中居于第2位。鮑氏不動桿菌在健康人群中其定植率>40%,而在住院患者中其定植率為75%。可在大多數環境表面存活較長時間,因此,可定植于所有實體表面,包括各種醫療設備、空調、濕化裝置等。紐約最近一次暴發流行顯示12%的鮑曼不動桿菌對所有抗生素耐藥。深圳市第二人民醫院2005年~2007年對鮑曼不動桿菌進行分析統計，全耐藥、高耐藥、泛耐藥不動桿菌占15.6%。10/25/202230Dep.ofEmergencyMedicine

鮑曼不動桿菌

鮑曼不動桿菌的耐藥機制極為復雜，該耐藥株均產生多種β內酰胺酶：OXA一23碳青霉烯酶或IMP一8型金屬酶、PER一1型ESBLs、質粒介導的AmpC酶和TEM1酶等。整合子含有攜帶氨基糖苷類抗生素、利福平、氯霉素的修飾酶。此外并可有外膜孔蛋白多個通道的缺失。以上多種因素共同介導多重耐藥性或泛耐藥性。10/25/202231Dep.ofEmergencyMedicine

嗜麥芽窄食單胞菌

嗜麥芽窄食單胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)感染多見于免疫抑制宿主或全身衰竭的患者,且感染發生率逐年升高，列第3位。嗜麥芽窄食單胞菌對臨床常用的多種抗生素天然耐藥,并且出現高水平耐藥的泛耐藥株。嗜麥芽窄食單胞菌可產生許多誘導酶如碳青霉烯酶及頭孢菌素酶,可水解碳青霉烯及頭孢菌素類抗生素。同時細菌外膜孔通道的改變及外排機制均可導致多重耐藥的發生。10/25/202232Dep.ofEmergencyMedicine

嗜麥芽窄食單胞菌

嗜麥芽窄食單胞菌感染多數是在使用碳青酶烯類后被選擇出來,其處理首先是停用此類藥物。甲氧芐啶-磺胺甲惡唑(TMP-SMZ)可用于治療嗜麥芽窄食單胞菌引起的感染,然而最近幾年重癥監護病房亦出現TMP-SMZ耐藥的嗜麥芽窄食單胞菌。10/25/202233Dep.ofEmergencyMedicine細胞壁細胞漿PBPPBPPBPb-lactamPBP細胞壁被破壞抑制PBPsb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam細胞膜b-內酰胺類抗生素細菌細胞壁的合成有賴于PBP的存在，beta-內酰胺類抗生素通過與PBP結合，使PBP失活，導致細菌細胞壁合成障礙，從而起到殺菌作用。不同的細菌有不同的PBP，beta-內酰胺類抗生素的抗菌譜取決于其能與哪種PBP結合

b-內酰胺類抗生素的殺菌機制10/25/202234Dep.ofEmergencyMedicineb-內酰胺類抗生素的主要耐藥機制產生-內酰胺酶抗生素結合靶位-PBPs的變異細胞外膜通透性的改變10/25/202235Dep.ofEmergencyMedicinePBPPBPPBP-lactamaseb-內酰胺類抗生素被破壞-lactamaseb-lactamb-lactamb-lactam細胞漿細胞壁細胞膜-lactamaseb-lactam細菌產生的b-內酰胺酶，搶先水解破壞b-內酰胺抗生素，使之不能與PBP結合，從而導致細菌耐藥。bbbb-內酰胺酶介導的耐藥10/25/202236Dep.ofEmergencyMedicine?-內酰胺酶種類10/25/202237Dep.ofEmergencyMedicineESBLs介導的致病菌耐藥10/25/202238Dep.ofEmergencyMedicine

超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)是腸桿菌科細菌對β-內酰胺類抗菌藥物產生耐藥的主要機制之一。ESBLs主要存在于臨床分離的革蘭陰性桿菌,其中又多見于腸桿菌科細菌。在腸桿菌科細菌中以大腸埃希菌和克雷伯菌最為常見,克雷伯菌包括肺炎克雷伯菌和產酸克雷伯菌。其他常見產ESBLs細菌有產氣腸桿菌、變形桿菌、沙門屬菌、陰溝腸桿菌、粘質沙雷菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等。可水解一、二、三代頭孢菌素和單環類抗生素.產ESBLs細菌主要在醫院內引起感染和流行,其中60%發生在大型醫院,特別是教學醫院。產ESBLs細菌不僅引起院內暴發流行,還可以向院外傳播。

超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)10/25/202239Dep.ofEmergencyMedicine

導致產ESBLs細菌感染的危險因素重癥監護病房住院日延長(≥7d)機械通氣導尿管和動脈導管的留置嚴重疾病狀態(如器官移植)不適當聯合使用抗菌藥物或三代頭孢菌素年齡≥60歲都是導致產ESBLs細菌感染的危險因素。10/25/202240Dep.ofEmergencyMedicine產ESBLs細菌感染的抗生素選擇

1.碳青霉烯類:碳青霉烯類對產ESBLs細菌敏感性很高,在嚴重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時,可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。對可能的產ESBLs細菌的社區感染、院內感染如重癥監護室的呼吸機相關肺炎,均可經驗性使用碳青霉烯類抗菌藥物治療。藥物包括亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、多尼培南等。美羅培南、帕尼培南不易發生神經系統的不良反應,可用于產ESBLs細菌引起的中樞神經系統感染。目前尚無確切臨床資料說明碳青霉烯類與其它抗菌藥物聯合應用的療效是否優于碳青霉烯類單獨應用,但大多臨床醫生傾向于運用碳青霉烯類聯合氨基糖苷類治療產ESBLs細菌引起的嚴重感染。10/25/202241Dep.ofEmergencyMedicine產ESBLs細菌感染的抗生素選擇

2.β-內酰胺酶抑制劑復方制劑:產ESBLs細菌對β-內酰胺類抗菌藥物聯合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復方制劑較為敏感。此類藥物可首選用于產ESBLs細菌所致的輕度至中度感染,但由于β-內酰胺酶抑制劑復方對產ESBLs細菌的臨床療效不夠理想,對產ESBLs細菌嚴重感染的患者,不宜作為首選藥物。在已上市的β-內酰胺類、β-內酰胺酶抑制劑復方中,以頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強。應該注意,當細菌產生大量β-內酰胺酶或同時伴有外膜蛋白丟失時,β-內酰胺類、β-內酰胺酶抑制劑復方的抗菌活性也會降低。10/25/202242Dep.ofEmergencyMedicine

3.頭霉素類:體外研究顯示,頭霉素類抗菌藥物對于產ESBLs細菌具有良好的抗菌作用,可以作為產ESBLs細菌的次選藥物,也可以與氨基糖苷類抗菌藥物等聯合使用。頭霉素類藥物包括頭孢美唑和頭孢西丁。需要注意到是,頭霉素類易誘導細菌產生誘導酶(AmpC酶),從而出現耐藥。如果細菌同時有膜蛋白缺失也可引起細菌對頭霉素類耐藥。產ESBLs細菌感染的抗生素選擇10/25/202243Dep.ofEmergencyMedicine

4.氨基糖苷類抗菌藥物可作為產ESBLs細菌嚴重感染時的聯合用藥之一。喹諾酮類抗菌藥物可用于治療產ESBLs細菌引起的輕、中度感染(如尿路感染),但產ESBLs細菌對喹諾酮類的耐藥性不斷增加,限制了喹諾酮類藥物在產ESBLs細菌感染中的應用。研究顯示,替加環素對產EBSLs細菌有較好療效,磷霉素對產ESBLs大腸埃希菌所致的下尿路感染有效率可達93.8%,呋喃坦丁也可用于大腸埃希菌、變形桿菌等引起的急性尿路感染。ESBLs細菌可水解頭孢菌素，不管體外試驗結果如何,所有的產ESBLs細菌均應視為對第三、四代頭孢菌素耐藥。產ESBLs細菌感染的抗生素選擇10/25/202244Dep.ofEmergencyMedicine產ESBLs細菌的抗菌藥物治療的推薦方案1.

腸桿菌科:產ESBLs細菌感染的研究中,對腸桿菌科的大腸埃希菌、克雷伯菌的研究最多,其產ESBLs率也最高。對產ESBLs腸桿菌科細菌(主要是大腸埃希菌、克雷伯菌、陰溝腸桿菌),應結合藥敏試驗結果和臨床表現嚴重性,確定抗菌藥物治療方案。對輕至中度感染患者,首選復方β-內酰胺酶抑制劑(藥物包括阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等)。次選氨基糖苷類與頭霉素類抗菌藥物聯合治療(藥物包括阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等)。治療效果不佳者,換用碳青霉烯類抗菌藥物(藥物包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南、帕尼培南)。對嚴重的產ESBLs腸桿菌科細菌感染,以及醫院發生產ESBLs腸桿菌科感染,可以首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯合治療方案。10/25/202245Dep.ofEmergencyMedicine產ESBLs細菌的抗菌藥物治療的推薦方案2.銅綠假單胞菌:對產ESBLs銅綠假單孢菌的抗菌藥物治療,可以選擇復方β-內酰胺酶抑制劑治療(推薦藥物為哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸)、氨基糖苷類聯合頭霉素類抗菌藥物(推薦藥物阿米卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等),或碳青霉烯類抗菌藥物(推薦藥物為亞胺培南、美羅培南、帕尼培南)。銅綠假單胞菌感染多為醫院感染,多重耐藥,產ESBLs并非其主要的耐藥機制。銅綠假單胞菌易形成生物膜，其中藻酸鹽是形成生物膜的重要基礎。生物膜形成是銅綠假單胞菌治療困難的原因之一。體外用14元環（羅紅霉素、克拉霉素）、15元環（阿奇霉素）大環內酯類藥物，聯合應用環丙沙星，氧氟沙星等喹諾酮類藥物，治療銅綠假單胞菌生物膜有效。長期（>3個月），小劑量（如克拉霉素0.252/日，或阿奇霉素0.252/日）。10/25/202246Dep.ofEmergencyMedicine產ESBLs細菌的抗菌藥物治療的推薦方案3.不動桿菌屬:對產ESBLs不動桿菌屬感染,首選碳青霉烯類抗菌藥物(推薦藥物亞胺培南、美羅培南、帕尼培南),次選氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。對泛耐藥不動桿菌感染的治療,可用多粘菌素。與銅綠假單胞菌一樣,不動桿菌屬感染多為醫院感染,多重耐藥,產ESBLs并非其主要的耐藥機制。10/25/202247Dep.ofEmergencyMedicineAmpC酶介導的致病菌耐藥10/25/202248Dep.ofEmergencyMedicine

AmpC（產AmpC酶的革蘭氏陰性桿菌）①AmpC酶是染色體介導的，多存在于G-桿菌的腸桿菌屬中，尤其是大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、綠膿桿菌、陰溝腸桿菌，弗勞地枸緣酸桿菌、粘質沙雷菌中。②對頭霉素，I、II、III代頭孢，青霉素、氨曲南、β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑耐藥，對碳青霉烯類敏感。

AmpC酶的一般特性

10/25/202249Dep.ofEmergencyMedicine③AmpC酶與ESBL的區別：AmpC酶與ESBL都對碳青霉烯類敏感。但ESBLS對頭霉素和β-內酰胺/β-內胺酶抑制劑也敏感，對4代頭孢大多數不敏感，而AmpC酶對頭霉素和β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑不敏感，對4代頭孢敏感。

AmpC酶的一般特性

10/25/202250Dep.ofEmergencyMedicine產AmpC酶G-桿菌感染的治療策略

高產AmpC酶菌株感染的抗生素選擇第四代頭孢菌素碳青酶烯類抗生素非β-內酰胺類抗菌藥物注意高產AmpC酶菌株中其他耐藥機制的存在10/25/202251Dep.ofEmergencyMedicine根據常規藥敏試驗結果推測細菌產酶情況-1頭孢他啶R頭孢噻肟

R頭孢哌酮/舒巴坦R頭孢西丁R頭孢吡肟S亞胺培南/西司他丁

S答案：單純高產AmpC酶10/25/202252Dep.ofEmergencyMedicine藥物選擇10/25/202253Dep.ofEmergencyMedicine多粘菌素由于耐多藥革蘭陰性菌院內感染在全世界廣泛流行，目前尚無新的針對性抗菌藥物被研發，所以多粘菌素B又被應用于臨床。銅綠假單胞菌和鮑氏不動桿菌，包括大部分泛耐藥的菌株對其高度敏感，嗜麥芽寡養單胞菌部分菌株對其耐藥多黏菌素的毒性主要體現在腎毒性、神經毒性及過敏反應。多黏菌素主要有兩種劑型:甲磺酸黏菌素鈉及硫酸黏菌素,后者的毒性要高于前者。10/25/202254Dep.ofEmergencyMedicine多粘菌素腎功能正常患者靜脈注射多粘菌素B的推薦劑量為1．5～2．5mg·kg～·d～，分2次給予，每次滴注1h，或持續靜脈滴注。腎功能受損的患者，建議減少每日給藥劑量，延長給藥間隔。由于資