研究工作基礎-中國臨床試驗注冊中心研究工作基礎-中國臨床試驗注冊中心10/10研究工作基礎-中國臨床試驗注冊中心項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫溴銨的藥效學影響及體制研究研究工作基礎1、項目的立項依照（附主要的參照文件目錄）。腹腔鏡手術擁有手術創傷小，術后恢復快，住院天數短等長處，是當前臨床應用極為廣泛的術式。腹腔鏡手術為了充分顯現術野，患者腹部采納二氧化碳充氣使腹壓高升，機械性壓迫造成機體血流從頭分派，影響器官血流灌輸。動物實驗顯示，二氧化碳氣腹壓力在4～8mmHg時，肝竇血流量顯然減少，壓力升至12～14mmHg，肝臟功能臨時性降低1。同時，胃腸血管和門靜脈阻力增添，肝動脈反射性縮短，肝臟血流進一步減少。腹內壓增高和腹膜張力增大也可直接刺激垂體加壓素的開釋，使腹腔內血管如腸系膜血管縮短進而使門靜脈血流減少，肝、腎血流灌輸降低2。臨床研究發現，氣腹壓力由10mmHg高升至15mmHg時，肝臟血流降低39%，血流速度和血管面積均降落。跟著氣腹時間延伸隨和腹壓力高升，肝功能將遇到破壞1,3,4,5。所以，2013年我國肌松藥應用專家共鳴指出，為獲取優秀的操作空間，減少腹內壓對腹內臟器的缺血再灌輸損害和腹壁的壓力傷，腹腔鏡手術要達到深肌松6。氣腹時除了內臟器官血流減少，氣腹壓對四周血管亦有作用。據報導，腹腔充入He氣體使腹內壓達5mmHg和10mmHg時腹直肌和膈肌血流明顯減少9；二氧化碳氣腹時外周血管阻力明顯高升低肢靜脈回流受阻，羅庫溴銨作用效應部位—骨骼肌的微循環狀態能否發生變化還不得而知。非去極化肌松藥羅庫溴銨擁有起效快、中時效、恢復快速等長處，是當前婦科腹腔鏡手術全麻時寬泛應用的肌松藥，其主要經肝臟代謝，二氧化碳氣腹下羅庫溴銨藥效能否受肝血流降落影響還不明確

7,8。當前，二氧化碳氣腹對腹腔鏡手術時羅庫溴銨藥效影響鮮見報導。項明方等發現使用單次插管劑量的羅庫溴銨即可達成中長時程腹腔鏡手術

10,11，提示二氧化碳氣腹可能延伸了羅庫溴銨的作用時間；

T.Wang

等也發現婦科腹腔鏡手術單次插管劑量的羅庫溴銨臨床作用時間明顯擅長開腹手術12，但因為沒有一致標準化的羅庫溴銨追加方案，沒能察看羅庫溴銨的恢復指數。閉環肌松注射系統(CLMRIS-Ⅰ，廣西威利方舟科技有限公司)集肌松監測與肌松藥注射于一體，既能經過四個成串刺激（TOF）引起拇內收肌顫搐反應評估肌松狀態，又能依據患者肌松狀態反應調控肌松藥輸注，加強了肌松藥給藥的精準性和可控性，使試驗標準化程度更高，為察看腹腔鏡手術羅庫溴銨各參數供給了可行性。此前，我們已經初步察看到氣腹壓力為12mmHg時，中長時程婦科腹腔鏡手術羅庫溴銨的臨床作項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫溴銨的藥效學影響及體制研究用時間、肌松恢復指數、T1恢復至反應條件15%的時間均顯然擅長開腹手術，且單位時間輸注劑量和羅庫溴銨追加次數明顯減少。結果表示二氧化碳氣腹延伸了羅庫溴銨的作用時間，延緩了肌松效應恢復，能否與氣腹壓力降低肝血流有關國內外還沒有報導。藥代動力學指出，局部血流降落可降低藥物的汲取，延伸作用時效。既往研究發現，促使肝臟血流和尿液排出的胰蛋白酶克制劑烏司他丁能加快羅庫溴銨起效和肌松效應恢復，說明肝的血流灌輸和羅庫溴銨藥效擁有有關性

13。但因為二氧化碳氣腹壓力、

作用時間和體位不一樣，

肝臟的血流變化仍存在爭議：動物實驗發現豬在氣腹壓力為

7和

14mmHg

時，1小時后肝門和肝臟表面血流明顯降落14，亦有報導稱14和25mmHg的氣腹壓力作用6小時，豬的肝內微循環血流降落，但肝臟整體血流顯然上漲13；此外，臨床研究證明患者經腹腔鏡行膽囊切除術，腹腔壓力設定為

10mmHg

和14mmHg，肝臟對吲哚氰綠消除率由

25.63%降落至

19.06%16，而Blobner

等也證明不超出

16mmHg

的腹腔壓力在二氧化碳局部舒張血管作用體制下提升了腸系膜動脈和門靜脈的血流，腹腔壓力超出

16mmHg

時，腸系膜血流灌輸降落

17。其次，除了氣腹對肝血流的影響，能否二氧化碳氣腹下肌松藥的作用部位骨骼肌的血流也發生了改變，進而致使羅庫溴銨作用延伸還有待證明。肌松藥的作用部位是神經肌肉接頭，肌肉血流將影響肌松藥向神經肌肉接頭的散布和轉運。預試驗中我們察看到二氧化碳氣腹惹起了患者CO降落，這一循環功能的改變可能影響羅庫溴銨的藥效。

既往試考證明：患者預注射

10mg麻黃素能經過提升

CO

明顯縮短非去極肌松藥的起效時間

18，但沒有證明肌肉血流量能否增加，血管擴充藥ATP、硝酸甘油和β受體阻滯劑艾司洛爾能明顯延伸非去極肌松藥的作用時間18-23；相反，麻醉引誘采納對循環克制作用顯然的靜脈麻醉藥丙泊酚或硫噴妥鈉時，非去極化肌松藥維庫溴銨的起效時間顯然擅長依靠咪酯麻醉引誘流循環狀態可能降低單位時間肌松藥由靜脈向神經肌肉接頭

24。由此，我們推斷，低血（NMJ）散布劑量，延伸肌松藥的作用時間。綜上所述，我們提出假定，二氧化碳氣腹壓力降低肝血流以及肌肉血流灌輸可能降低羅庫溴銨的散布和再散布速率，致使羅庫溴銨肌松作用時間延伸。我們采納閉環肌松輸注系統比較中長時程婦科腹腔鏡手術不一樣二氧化碳氣腹壓力下羅庫溴銨作用差別，研究二氧化碳氣腹壓力對羅庫溴銨藥效的影響；同時經腹腔鏡超聲監測肝動脈和門靜脈血流，經微循環血流儀監測拇內收肌血流狀態，研究羅庫溴銨藥效的變化能否與氣腹下肝血流和骨骼肌血流改變有關，商討氣腹下羅庫溴銨藥效變化的體制，為腹腔鏡手術肌松藥合理應用以減少肌松藥殘留、保障麻醉安全等供給依照。項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫溴銨的藥效學影響及體制研究參照文件：Ery?lmazHB,Memi?D,SezerA,etal.TheeffectsofdifferentinsufflationpressuresonliverfunctionsassessedwithLiMONonpatientsundergoinglaparoscopiccholecystectomy.ScientificWorldJournal.2012,2012:172575.RistM,HemmerlingTM,RauhR,etal.Influenceofpneumoperitoneumandpatientpositioningonpreloadandsplanchnicbloodvolumeinlaparoscopicsurgeryofthelowerabdomen.JClinAnesth.2001,3(4):244-9.DiebelLN,WilsonRF,DulchavskySA,etal.Effectofincreasedintra-abdominalpressureonhepaticarterial,portalvenous,andhepaticmicrocirculatorybloodflow.JTrauma.1992,33(2):279-82.SchillingMK1,RedaelliC,Kr?henbühlL.SplanchnicmicrocirculatorychangesduringCO2laparoscopy.JAmCollSurg.1997,184(4):378-82.NguyenNT1,CronanM,BraleyS,etal.Duplexultrasoundassessmentoffemoralvenousflowduringlaparoscopicandopengastricbypass.RiversRSurgEndosc.2003,17(2):285-90.肌松廢弛藥合理應用的專家共鳴（2013）.中華醫學雜志,2013,93（25）.CooperR,MirakhurRK,ClarkeRS,etal.ComparisonofintubatingconditionsafteradministrationofOrg9246(rocuronium)andsuxamethonium.BrJAnaesth.1992,69(3):269-73.WierdaJM1,KleefUW,LambalkLM,etal.ThepharmacodynamicsandpharmacokineticsofOrg9426,anewnon-depolarizingneuromuscularblockingagent,inpatientsanaesthetizedwithnitrousoxide,halothaneandfentanyl.CanJAnaesth.1991,38(4Pt1):430-5.YavuzY,R?nningK,LyngO,etal.Effectofcarbondioxidepneumoperitoneumontissuebloodflowintheperitoneum,rectusabdominis,anddiaphragmmuscles.SurgEndosc.2003,17(10):1632-5.項明方,胡東華,廖錦華.單次插管劑量與連續輸注羅庫溴銨在中長時程婦科腹腔鏡手術中的應用比較.南方醫科大學學報.2010,30(11):2512-5.項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫溴銨的藥效學影響及體制研究PaekCM,YiJW,LeeBJ,etal.Nosupplementalmusclerelaxantsarerequiredduringpropofolandremifentaniltotalintravenousanesthesiaforlaparoscopicpelvicsurgery.JLaparoendoscAdvSurgTechA.2009,19(1):33-7.T.Wang,SHuangandGGeng.Comparisonofdurationofneuromuscularblockadefollowingasinglebolusdoseofrocuroniumduringlaparoscopicgynaecologicalsurgeryvsconbetionalopesurgery.Anaesthesia.2014,69,854-9.KimMS1,ParkJW,LimYH,YooBH,YonJH,KimDW.Effectofulinastatinontherocuronium-inducedneuromuscularblockade.KoreanJAnesthesiol.2012,62(3):240-4.WindbergerUB,AuerR,KeplingerF,etal.Theroleofintra-abdominalpressureonsplanchnicandpulmonaryhemodynamicandmetabolicchangesduringcarbondioxidepneumoperitoneum.GastrointestEndosc.1999,49(1):84-91.HoekstraLT1,RuysAT,MilsteinDM,etal.Effectsofprolongedpneumoperitoneumonhepaticperfusionduringlaparoscopy.AnnSurg.2013,257(2):302-7.RistM,HemmerlingTM,RauhR,etal.Influenceofpneumoperitoneumandpatientpositioningonpreloadandsplanchnicbloodvolumeinlaparoscopicsurgeryofthelowerabdomen.JClinAnesth.2001,13(4):244-9.BlobnerM,BogdanskiR,Jelen-EsselbornS.Visceralresorptionofintra-abdominalinsufflatedcarbondioxideinswine.AnasthesiolIntensivmedNotfallmedSchmerzther.1999,4(2):94-9.GopalakrishnaMD,KrishnaHM,ShenoyUK.Theeffectofephedrineonintubatingconditionsandhaemodynamicsduringrapidtrachealintubationusingpropofolandrocuronium.BrJAnaesth.2007,99:191-4.MunozHR,GonzalezAG,DagninoJA,etal.Theeffectofephedrineontheonsettimeofrocuronium.AnesthAnalg.1997,85:437-40.SzmukP,EzriT,ChellyJE,etal.Theonsettimeofrocuroniumisslowedbyesmololandacceleratedbyephedrine.AnesthAnalg.2000,90:1217-19.ChanKW,MuiWC,YangMW,etal.Influenceofcontrolledhypotensionbyadenosinetriphosphateornitroglycerinontheneuromuscularblockingeffectofatracuriumindogs.NeurosciLett.1991,123:226-8.項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫溴銨的藥效學影響及體制研究WangYG,SongXJ,FengSW,etal.HyperthyroidismPatientsHaveShorterOnsetandDurationTimeofRocuroniumthanEuthyroidismPatients.JPharmPharmaceutSci.2007,10:53-60.SantiveriX,MansillaR,PardinaB,etal.Ephedrineshortenstheonsetofactionofrocuroniumbutnotatracurium.RevEspAnestesiolReanim.2003,50:176-81.GillRS,ScottRP.Etomidateshortenstheonsettimeofneuromuscularblock.BrJAnaesth.1992,69:444-6.2、項目的研究內容、研究目標和擬解決的重點問題。研究內容：采納閉環肌松輸注系統察看中長時程婦科腹腔鏡手術羅庫溴銨作用，包含臨床作用時間、恢復指數以及均勻用藥量，

研究二氧化碳氣腹對羅庫溴銨藥效的影響；

經腹腔鏡超聲監測氣腹時門靜脈和肝動脈流速、

血管面積、血流量，商討氣腹時羅庫溴銨藥效變化是否與肝臟血流降落有關；

經微循環血流儀監測氣腹時肌肉組織微循環狀況，

商討氣腹時羅庫溴銨藥效變化與肌肉組織血流散布關系。研究目標：經過察看二氧化碳氣腹對羅庫溴銨藥效的影響和體制研究，為腹腔鏡手術肌松藥合理應用以減少肌松藥殘留、降低器官組織缺血再灌輸損害、保障麻醉安全等供給依照。擬解決的重點問題：婦科腹腔鏡不一樣氣腹壓力作用下（10和14mmHg）經腹腔鏡超聲監測肝門靜脈和肝動脈血流的改變；二氧化碳氣腹下微循環血流儀監測骨骼肌血流能否發生了改變。3、擬采納的技術路線、研究方法及可行性剖析。本實驗為非隨機比較的臨床試驗研究。技術路線：（1）樣本（對象）選擇方法：選擇擇期行婦科腹腔鏡手術（

L組）和婦科開腹手術患者（

C組）各

30例，年紀

30～65歲，體重指數

18～30kg?m-2，ASAⅠ或Ⅱ級，沒心、肺、肝、腎功能阻礙。所有患者神經肌肉功能正常，

無酸堿均衡及電解質雜亂且均未使用抗癲癇、

奎尼丁類、氨基甙類或多肽類抗生素、鈣通道阻滯劑、苯妥英鈉等影響神經肌肉傳導功能或肌松作用的藥物。手術時間均在2～3h之間。清除因為手術操作腹腔鏡手術轉行開腹手術患者以及因為肌松成效不好而改變肌松用藥方案患者。（2）樣品收集及辦理方法：患者入室后開放靜脈通路，慣例監測心電圖

(ECG)、心率

(HR)、血壓(BP)、脈搏血氧飽和度

(SpO2)。局麻下行左邊橈動脈穿刺置管連結

FloTrac?

傳感器和項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫溴銨的藥效學影響及體制研究Vigileo?監測儀(EdwardsLifesciences,Irvine,CA,美國)記錄MAP和CO。采納AspectBISVISTA監護儀（AspectMedicalSystemsInc,美國）監測麻醉深度。麻醉采納全憑靜脈方式，異丙酚和瑞芬太尼采納TCI-I型注射泵（北京思路高高科技發展有限企業）靶控輸注（TCI），效應室濃度（Ce）分別為2.5-4μg.ml-1和4-6ng..ml-1，保持BIS值范圍40-60。入眠后啟動閉環肌松注射系統(CLMRIS-Ⅰ，廣西威利方舟科技有限企業)進行校準，校準完成開始初始劑量0.6mg.kg-1羅庫溴銨（批號：487296默沙東企業）靜脈注射，當T1達到100%阻滯時行氣管插管，連結Primus麻醉機（Drager企業，德國）行機械通氣，調整呼吸參數，維持呼吸末二氧化碳分壓PETCO235～45mmHg。術中氣腹機(KARLSTORZInsufflator,THERMOFLATOR，德國)設定腹腔內壓為14mmHg，氣體流量設定2L.min-1。麻醉保持采用TCI異丙酚和閉環肌松注射系統設定羅庫溴銨保持速度1.8ug.kg-1.min-1，增藥速度30ug.kg-1.min-1，輸注追加反應條件為T1恢復至15%，兩組可依據術中患者體動、術者要求單次追加羅庫溴銨0.2mg.kg-1。羅庫溴銨于手術結束前30分鐘停止輸注，異丙酚與瑞芬太尼在縫合結束時停止輸注。所有病例在肌松恢復期不予拮抗，使其自然恢復。項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫溴銨的藥效學影響及體制研究研究方法：（1）閉環肌松輸注系統監測羅庫溴銨藥效麻醉前固定患者右上肢，

將閉環肌松監測電極置于右腕部刺激尺神經雙側，

遠心端固定于尺側腕屈肌與橈神經交錯處，近心端沿尺神經部署，兩個電極的中心距約為

3～4cm。傳感器套在拇指和食指處，保持溫度不低于32oC。選擇注射參數包含羅庫溴銨劑量、容積、體重、引誘劑量、保持速度和追加劑量。采納TOF連續監測尺神經—拇內收肌的肌松程度，頻次2Hz，波寬0.2ms，間隔20s。刺激電流60mA，脈沖寬度300μs。羅庫溴銨起效時間T1克制100%），T1恢復至15%時間，臨床作用時間（T1恢復至25%），肌松恢復指數T1自25%恢復至75%時間），增藥次數和羅庫溴銨單位輸注量。2）腹腔鏡超聲監測肝臟血流全麻引誘前和羅庫溴銨起效后氣腹前分別行經皮超聲檢查肝動脈和門靜脈血流，后從腹腔鏡第二孔插入腹腔鏡超聲相控陣探頭（AlokaColorDopplerSSD-2000

于氣腹，7.5MHz直線腹腔鏡探頭）監測氣腹后

5min，頭低位，氣腹后

30min，氣腹后

1h以及氣腹封閉時門靜脈和肝動脈血管直徑，縮短期和舒張期血流峰值流速并計算血流量。開腹手術經腹壁超聲監測全麻引誘前，羅庫溴銨起效后，切皮時，手術30min，手術1h以及手術完成時門靜脈和肝動脈血管直徑，縮短期和舒張期血流峰值流速并計算血流量。（3）肌肉微循環血流監測麻醉前固定患者左上肢，全麻引誘患者入眠后，左手掌局部消毒，將PeriFluxsystem5000激光多普勒肌肉微循環血流監測探針PROBE402（PERIMED/Sweden）置入拇內收肌并固定，開始記錄肌肉血流值，數值穩固大于1min后開啟閉環肌松注射系統。收集羅庫溴銨給藥前，起效后，氣腹后5min，頭低位，氣腹后30min，氣腹后1h以及氣腹封閉時的肌肉微循環數據。開腹手術記錄羅庫溴銨給藥前，起效后，切皮時，手術30min，手術1h以及手術完成時的肌肉微循環數據。（4）數據辦理方法采納

SPSS17.0軟件進行數據剖析，計量資料用均數

±標準差

(

x±s)表示，組內和組間比較采納重復丈量數據方差剖析，計數資料比較采納

2查驗。

P<0.05

為差別有統計學意義?？尚行云饰觯海?）預試驗結果為基礎：與C組比較，L組臨床作用時間明顯延伸（P<0.01），肌松恢復指數明顯延伸（P<0.01），項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫溴銨的藥效學影響及體制研究L組T115%出現時間明顯延伸(P<0.01)。與C組比較，L組羅庫溴銨均勻用藥量、每小時增藥次數均明顯降低（

P<0.05）（表

1）。L

組氣腹壓力

10mmHg

時，門靜脈和肝動脈血流分別降至氣腹前的

46.2%和

60%，頭低位后降至

30.7%和95.7%，氣腹壓力

14mmHg

時，降至

23.4%和55.7%（表

2）。L

組氣腹壓力

14mmHg

時，拇內收肌血流分別降至氣腹前的46.2%和60%，頭低位后降至30.7%和95.7%，氣腹壓力14mmHg時，降至23.4%和55.7%；C組拇內收肌微循環血流在切皮時，切皮后5min，切皮后15min，切皮后30min，切皮后60min，切皮后90分鐘分別為肌松藥起效后肌肉微循環血流的表1.兩組患者羅庫溴銨效應比較（x±s）組別例數起效時T1肌松恢復指數(min)均勻藥量每小時增間(min)15%T25%-T75%（ug.kg-1.藥次數出現時min-1）（次）間(min)C組2995.531.19.03±.16.3±1.82.8±0.9（30±12.1±12.6例）L組3094.339.312.14±.1a5.41±.6b2.1±1.0b（30±11.3±13.4a例）注：與C組比較，aP<0.05bP<0.01表2組別血管直徑（cm）流速（cm/s）流量（ml/s）比率全肝血流（ml/s）氣腹前門靜脈1.13634.2100%45.7肝動脈0.5557.8/39.111.5100%10mmHg門