鹽酸左氧氟沙星生產工藝報告人：尹敏

目錄3.合成路線選擇4.總結5.參考文獻1.概述2.合成路線綜述一、概述

1、產品名稱、化學結構及理化性質

1.1產品名稱：

中文名：左氧氟沙星

俗名：

化學名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌

嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并惡嗪-6-羧

酸半水合物

英文名：Levofloxacin

1.2化學結構式、分子式及分子量：

1.2.1化學結構式：

1.2.2分子式：C18H20FN3O4

1.2.3分子量：361

一、概述

1.3理化性質：左旋氧氟沙星(levofloxacin,1)化學名為(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氫吡啶[1,2,3de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸，為淡黃色結晶性粉末。它是由日本第一制藥株式會社開發成功的新一代氟喹諾酮類抗菌藥物，是氧氟沙星的左旋光學異構體，具有抗菌譜廣，毒性低的特點，屬國家基本藥物，目前在臨床上得到廣泛應用。

（二）立體選擇性合成。1.以三氟硝基苯為起始原料。該法以三氟硝基苯為原料,通過多種方法合成出光學活性的苯并噁嗪中間體后,再通過常用的方法合成出產品。route2：三、左氧氟沙星合成路線選擇

1、從合成途徑來說

化學拆分的兩種途徑最多只有50%轉化為左氧氟沙星,而剩下的為活性很弱的右旋物,目前尚未見其轉化成左氧氟沙星的報道。所以化學拆分法無法實現大規模工業化,而立體選擇性合成法合成左氧氟沙星更加適合工業化生產。

2、從起始原料來說

三氟硝基苯屬于第一類危險品:爆炸物質和物品。沸點只有92°C,其燃點也很低,在使用、儲藏和運輸過程中都需要釆取妥善措施,同時文獻合成路線的反應步驟較多,副反應較多,試劍用量也比較大,部分工藝操作復雜,成本較高,收率較低,大規模生產尚有一定困難。

對于2,3,4,5-四氟苯甲酸來說,顯而易見,優勢明顯,以此為原料的合成工藝主要原料2,3,4,5-四氧苯甲酸和(S)-(+)-氨基丙醇國內均有售,方法1的文獻總收率提高到39.2%,且工藝穩定,方法2的文獻收率則更高,達到了52.3%,所以選擇以2,3,4,5-四氣苯甲酸為起始原料合成左氧氟沙星更適宜工業化規模生產。

但該技術路線中仍存在一些缺陷

主要表現為:

一、酰化、胺化、環合階段反應不完全;

二、環合產品顏色較深,而且顏色無法去除;

三、縮合產品顏色很深,吸光度較差,N-甲基哌嗪的回收率

較低,僅為50%。

以四氟苯甲酰氯為起始原料,與丙二酸二乙酯縮合、部分水解脫羧、與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(簡寫為:DMF-DMA)縮合、S-(+)-2-氨基丙醇置換、環合、水解后與N-甲基哌嗪縮合精制得到左氧氟沙星。

五、參考文獻[1]TANGJian-guo(唐建國).Fluoroquinolonedruglevofloxacin(氟喹諾酮藥物左氟沙星)[J].WorldNotesonAntibiotics(國外醫藥??抗生素分冊),1996,17(5):380-387.[2]LIJia-ming(李家明),WANGGang,etal(王剛等).Studiesonstereospecificsynthesisof(S)-(-)ofloxacin(左旋氧氟沙星不對稱合成工藝的研究)[J].ChineseJournalofMedicinalChemistry(中國藥物化學雜志),2000,10(4):276-278.[3]MitscherLesterA,ChuDanielT.Processforpreparation