1、糖尿病病因與發病機制支忠繼河北醫科大學第三醫院內分泌科糖尿病的概念糖尿病是多種病因引起的持續性代謝紊亂 以長期空腹和餐后高血糖為特征 同時可以有蛋白、脂肪代謝異常 高血糖是胰島素分泌不足and/or作用缺陷 1型糖尿病胰島素的分泌絕對不足 2型糖尿病胰島素抵抗and/or不足 長期代謝紊亂可引起多種慢性進行性病變 組織器官損害：眼、腎、神經、心臟、血管 引起受累臟器組織功能缺陷and/or功能衰竭 病情嚴重或應激時可以引起急性代謝紊亂 糖尿病酮癥酸中毒昏迷（DKA） 高滲非酮癥糖尿病昏迷（HNDC）型糖尿病的病因和發病機制 遺傳因素 環境因素 遺傳環境因素相互作用自身抗體和1型糖尿病 1型糖尿

2、病的發病機制 遺傳因素 家族史雙親有糖尿病史，其子女1型糖尿病發病率為4%11%；兄弟姐妹間1型糖尿病的家族聚集的發病率為6%11%；同卵雙生子1型糖尿病發生的一致性不到50%。人類白細胞抗原（HLA）基因位于第6對染色體短臂上，為一組密切連鎖的基因群，HLA由、3類基因編碼。類基因區域HLA-A HLA-B HLA-C 類基因區域DR DQ DP 類基因區域C2 C4A C4B TNF HSP HLA與1型糖尿病1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹發生糖尿病的機會為5%10%，而非HLA相同的兄弟姐妹發生糖尿病的機會不到1%，在高加索人口中，95%1型糖尿病患者擁有HLA-DR3或H

3、LA-DR4，而非糖尿病者為45%50%，HLA-DR2對避免1型糖尿病的發生有保護作用， HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特異性的標志，決定B細胞對自身免疫破壞的易感性的抵抗性。 HLA與1型糖尿病亞型 HLA-DR3/DR3，將導致原發性自身免疫疾病，HLA-DR4/DR4代表原發性環境因素為主要誘因，結果為繼發性自身免疫反應，HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病（如腎上腺皮質功能不足、橋本甲狀腺炎等），并以女性多見，起病年齡較大，HLA-DR4的1型糖尿病患者與其他免疫內分泌疾病幾乎無關，以男性多見，起病年齡較輕。 環境因素 病毒：腮腺炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒

4、、麻疹病毒、流感病毒、腦炎病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒、 E-pstein-Barr病毒 牛奶：牛血清白蛋白，已在大多數1型糖尿病患者體內檢測到針對牛血清白蛋白的抗體，該抗體能與胰島B細胞溶解物中的分子量69000蛋白質發生沉淀乳球蛋白、酪蛋白：亦被認為是1型糖尿病的獨立危險因素 1型糖尿病發病環境因素病毒B細胞毒性物質其他腮腺炎病毒苯異噻二嗪牛奶蛋白風疹病毒噻唑利尿酮精神應激柯薩奇病毒B4和B5四氧嘧啶不良生活方式巨細胞病毒鏈脲霉素腦心肌炎病毒戊雙咪Vacor (CN-3吡啶甲基N-P-硝基苯尿素)遺傳環境因素相互作用遺傳或環境因素對糖尿病發生的單獨影響素因境環素因傳遺發病年齡100歲0

5、歲自身抗體和1型糖尿病 胰島細胞抗體(ICA)胰島素抗體（IAA）谷氨酸脫羧酶抗體（GAD抗體）IA-2和IA-2及其抗體 胰島細胞抗體(ICA)一般普通非糖尿病人群ICA陽性率小于3%，而新診斷的1型糖尿病患者ICA陽性率為60%-90%ICA分為胰島細胞質抗體和胰島細胞表面抗體80%-90%的1型糖尿病患者體內胰島細胞質抗體在起病2年后消失；10%-15%的患者持續存在超過3年在相似病程情況下，抗體陽性者常伴：甲狀腺和胃的自身抗體；其他自身免疫內分泌病；有強烈的其他自身免疫病的家庭史；女性多見；與HLA-DR3/B8強烈相關ICA在臨床1型糖尿病一級親屬中檢出率明顯高于一般人群，且ICA的

6、檢出與隨后臨床1型糖尿病的發生危險性增加相關前瞻性研究報告：ICAs滴度在49JDF單位和大于20JDF單位的1型糖尿病一級親屬中5年內分別約5%和35%需使用胰島素治療，而10年內依賴胰島素者達60%79%小范圍臨床報告應用免疫抑制劑和煙酰胺可明顯預防或延緩高滴度ICA陽性的非糖尿病一級親屬進展為臨床顯性1型糖尿病 成人隱匿自身免疫糖尿病（LADA） 起病年齡常15歲以非肥胖非胰島素依賴型糖尿病起病病初可用飲食或口服降糖藥物控制治療常在1-4年內發生口服降糖藥物失效或對糖尿病酮癥易感而需依賴胰島素ICA陽性、GAD-Ab陽性、C肽水平低及HLA-DR3/4等 胰島素抗體（IAA）可與胰島素相

7、結合的自身抗體可出現于未用外源性胰島素的1型糖尿病患者以及臨床前期患者中新診斷的1型糖尿病患者IAA陽性率為40%-50%現有的方法尚不能將IAA從胰島素治療所致的胰島素抗體中區別出來與1型糖尿病有關的IAA主要是IgG，偶見為IgMIAAs一般可應用放射免疫和酶聯免疫吸附法測定國際糖尿病研討會認為只有液相放射免疫法評價與糖尿病相關的自身抗體較為實用谷氨酸脫羧酶抗體（GAD抗體）是抑制性神遞質一氨基丁酸的生物合成酶，存在于人類和動物的腦與胰島組織內兩種異構體形式，GAD65和GAD67GAD與1型糖尿病患者胰島64000蛋白抗原有許多共同的理化特征，被認為是1型糖尿病患者自身免疫反應的主要自身

8、抗原臨床價值與ICA相似，但其陽性率和特異性均較ICA高在1型糖尿病一級親屬1型糖尿病臨床前期的個體中，GAAs陽性，而ICA和IAA有時陰性；在新診斷的1型糖尿病患者中GAAs陽性率75%90%，在病程長（3-10年）的1型糖尿病患者中陽性率仍可達60%-80%IA-2和IA-2及其抗體 IA-2和IA-2主要存在于胰島、細胞，胰腺、細胞瘤，垂體、腦組織和腎上腺髓質等神經內分泌組織中目前認為IA-2、IA-2、GAD和胰島素均是1型糖尿病的自身抗原文獻報告IA-2Ab存在于60%-80%的新診斷的1型糖尿病患者中，在糖尿病前期的陽性率為40%-60%，而在健康人群中的陽性率約為1%IA-2A

9、b在新診斷的1型糖尿病患者的陽性率為45%60%，稍低于IA-2Ab的陽性率，兩者的陽性率均隨著病程的延長和1型糖尿病起病年齡的增大而逐漸下降。 98%新診斷的1型糖尿病患者至少存在一種胰島自身抗體陽性80%存在兩種以上而健康人無一人同時存在兩種以上抗體3種抗體（IA-2Ab、GAD-Ab和IAA）均陰性的一級親屬5年內發生糖尿病的危險度小于0.5%僅一種抗體陽性的發病危險度為15%，兩種抗體陽性為44%，三種抗體均陽性的危險度為100% 1型糖尿病的自然發病過程第一期（遺傳易感染：與HLA某些位點有關）環境因素如病毒感染第二期（啟動自身免疫反應，胰島B細胞損傷）第三期（免疫學異常：循環中可出

10、現多種針對B細胞的自身抗體，胰島素分泌功能尚維持正常）第四期（胰島B細胞數量進行性減少，功能漸降低，血糖升高，以致出現糖尿病）第五期（臨床糖尿病：胰島B細胞殘存量小于10%，顯著高血糖伴臨床癥狀）第六期（臨床糖尿病歷經數年或多年后，B細胞完全破壞，胰島素水平極低，失去對刺激的反應，許多患者出現各種不同程度的慢性并發癥） 1型糖尿病分類免疫介導糖尿病 標志有：胰島細胞自身抗體(ICA)胰島素自身抗體(IAA)谷氨脫羧酶自身抗體(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗體* 成人遲發自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年齡15歲以上，發病6個月內無酮癥發生- 發病時非肥胖- 胰島B細胞自

11、身抗體(GAD，ICA 和/或IAA)陽性- 具有1型糖尿病易感基因特發性糖尿病呈1型糖尿病表現而無明顯病因學發現，有胰島素缺乏，但始終無自身免疫的證據；遺傳性強，與HLA無關聯1型糖尿病的發病率特點我國根據WHO Diamond Project, 對15歲以下發病的1型糖尿病調查結果：1988年到1995年期間我國兒童1型糖尿病的年發病率在0.19-1.26/10萬，顯著低于歐美國家同期報道結果中國不同地區兒童1型糖尿病發病率情況地區調查年份發病年齡（歲）年發病率/10萬高發年齡組（歲）遼寧1988-1995 0-14 0.19湖南1989-1994 0-14 0.23 10-14山東198

12、9-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龍江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47 (漢族) 1.26(維吾爾族)部分國家15 歲以下兒童1型糖尿病發病率CHINA ?DENMARK1型糖尿病發病年齡6個月以

13、內嬰兒很少發生1型糖尿病,而發病一般從9個月開始并持續升高國外資料報道12-14歲達高峰,然后下降我國11個地區10-14歲達高峰成人1型糖尿病流行病資料尚缺,不能反映年齡變化1型糖尿病發病率季節春夏季節發病率低,冬秋季高,提示感染因素參與的可能性一些國家或地區1型糖尿病發病呈“流行”趨勢,是否與傳染病流行有關? 1型糖尿病發病率地域、種族各種資料顯示不同地區不同種族發病率差異很大，最低年發病率不足1.0/10萬,最高為36.0/10萬,相差30多倍在種族發病中白人兒童發病率最高,黃種人發病率最低孿生兒研究 同卵雙胎發病一致率50%家族研究1型糖尿病兄妹累積發病率20倍于無家族史人群基因研究

14、DQA1和DQB1等位基因頻率的不同可能決定了1型糖尿病的分布形式1型糖尿病的發病機制(1)正常胰島有巨大的儲備功能,只有胰島細胞破壞耗竭80%-90%,臨床才出現糖尿病癥狀目前認為，1型糖尿病是一種由T淋巴細胞介導的，以免疫性胰島炎和選擇性B細胞損傷為特征的自身免疫性疾病1型糖尿病胰島炎1型糖尿病的發病機制(2) 風險預測ICA陽性的親屬IAA水平與1型糖尿病的發生率相關; ICA陽性,IAA的陽性率明顯高于ICA陰性的人群多種抗體聯合檢測可大大增加對1型糖尿病的預測價值。1型糖尿病一級親屬同時檢測GAD-Ab,ICA和IAA:兩種抗體同時陽性者，發生1型糖尿病的危險性3年內為39%，5年內

15、為68%；三種抗體陽性者，5年內發生1型糖尿病的危險性估計高達100%1型糖尿病的自然病程細胞 (T CELL) 自身免疫第一時相胰島素分泌消失 (IVGTT)糖耐量異常(OGTT)體液自身免疫(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, ) 觸發因素臨床糖尿病時間-細胞數量糖尿病糖尿病前期遺傳易感性胰島炎-細胞損傷100%0%1型糖尿病發生的三步曲免疫失衡 遺傳易感 啟動免疫 抗體形成 血糖正常 免疫攻擊 攻擊細胞 細胞減少 分泌不足 血糖漸高胰島衰竭 細胞死亡 胰島衰竭 血糖增高 出現酮體-細胞逐漸喪失導致1型糖尿病遺傳易感性+環境的誘導 針對胰島細胞產生抗體T細胞介導的胰島

16、細胞損傷時間（年）100%10年050%穩定性糖尿病脆性糖尿病（有誘因）酮癥酸中毒（無誘因） 型糖尿病的病因和發病機制遺傳因素環境因素胰島素抵抗胰島B細胞功能障礙胰島素抵抗和B細胞功能不全的關系胰升糖素與2型糖尿病 胰島淀粉樣多肽與2型糖尿病遺傳因素 2型糖尿病的家族聚集是常見的2型糖尿病38%的兄弟姐妹及2型糖尿病患者1/3的后代將表現為糖尿病或糖耐量異常同卵雙生子發生2型糖尿病的一致率為90%-100%，而發生1型糖尿病的一致率不到50%在歐洲人口中，如雙親患有糖尿病，估計其后代達60歲時，糖尿病發生率將達60%Visauanthan等報告亞洲印第安人雙親患2型糖尿病，后代糖尿病患病率為5

17、0%，另有12%伴糖耐量減低母親患糖尿病的遺傳傾向高于父親，有糖尿病的父母所生子女的糖尿病發生年齡早于無糖尿病的父母 環境因素 肥胖體重指數：男性25；女性23腹型肥胖或中心性肥胖（或稱惡性肥胖） （一般腰圍/臀圍比值：女性0.85，男性0.95，或腰圍：男性98cm，女性86cm）是預報2型糖尿病的一個較好標志 體力活動不足(n=1051)職 業 分 布飲食結構不合理和能量攝入過多 高脂肪、低碳水化合物飲食和抑制代謝使體重增加而肥胖熱量攝入過多，如同時運動不足則過多的熱量以脂肪的形式在體內儲積而致肥胖低脂肪、高碳水化合物和高纖維素飲食可增加胰島素的敏感性飲食中缺乏鋅和鉻等微量元素可使糖耐量減

18、退宮內營養不良宮內營養不良、出生時低體重及生命早期營養不良可能成為成年后發生糖尿病的重要決定性因素宮內營養不良或生命早期營養剝奪與胰島B細胞發育障礙及脂肪細胞的減少有關胰島B細胞量的減少可能滿足食物供給節儉時的要求，一旦食物供給充足，則可能發生胰島素缺乏同時體內脂肪細胞肥大，胰島素抵抗加重，于是出現葡萄糖不耐受，甚至糖尿病胰島素抵抗 受體前水平受體水平受體后水平 己糖胺/葡糖胺代謝途徑與胰島素抵抗游離脂肪酸與胰島素抵抗瘦素（leptin）與胰島素抵抗 TNF-與胰島素抵抗脂聯素與胰胰素抵抗受體前水平主要由于編碼胰島素或胰島素原基因的突變引致胰島素一級結構改變和胰島素生物活性降低，造成機體胰島素

19、抵抗，以致糖耐量減退或糖尿病發生目前至少已發現6種胰島素或胰島素原基因突變并引發胰島素一級結構的改變或胰島素原轉變為胰島素過程障礙 命名 突變位點 堿基置換aa置換發病機制芝加哥B25CC苯丙亮胰島素辨認受體的部位發生障礙洛杉磯B24TC苯丙絲胰島素辨認受體的部位發生障礙哥山A3GT纈亮胰島素與受體的結合部位發生空間構象變化羅得島B10CG組門冬胰島素空間構象及電荷改變， 使解酶不能接觸其作用部位京都65GA精亮A鏈和C肽不能裂解東京65GA精組A鏈和C肽不能裂解常染色體顯性遺傳；空腹血糖正常或增高伴高免疫活性胰島素血癥；自身血清中提取的胰島素生物活性降低；對外源性胰島素的反應正常；體內無胰島

20、素或胰島素受體的自身抗體存在。另外，某些患者的胰島素降解加速（如妊娠時胎盤對胰島素的降解加速）亦與胰島素抵抗有關。 受體水平 胰島素受體是由位于19號染色體短臂上的胰島素受體基因（150萬個堿基對）編碼，由22個外顯子和21個內含子組成 胰島素受體突變大部分為點突變，包括無義突變、錯義突變和拼接錯誤，少數為缺失，包括大段缺失及讀碼框架移位。 胰島素受體基因突變可通過多種機制影響受體功能的發揮 受體合成時mRNA鏈提前終止，mRNA表達減少，受體的生物合成率下降致其數目減少；胰島素受體蛋白翻譯后加工和折疊障礙，導致受體從細胞內細胞器向細胞膜轉運及插入障礙，因而細胞膜受體數量減少；受體降解加速；受

21、體酪氨酸激酶活性低下；受體再利用障礙；受體與胰島素的親和力下降。 胰島素受體突變一般常有以下共同特點：可呈顯性或隱性遺傳；臨床表現為高度胰島素抵抗，黑棘皮病及卵巢性高雄激素狀態為特征的A型胰島素抵抗，突變雜合子可僅表現胰島素抵抗或糖耐量異常，而突變純合子及復合突變雜合子則可表現為2型糖尿病；兒童突變純合子或復合突變雜合子除了表現為經典的A型胰島素抵抗，尚可有宮內發育遲緩及面貌怪異（妖精外貌綜合征）或伴松果體肥大，牙齒、指甲發育異常及腹部膨隆（Rabson-Mendenall綜合征）；胰島素受體突變亦可見于經典的2型糖尿病、糖耐量受損或非糖尿病人群中，但發生率較低，估計為5%。胰島素受體抗體的產

22、生也可導致胰島素抵抗（B型胰島素抵抗或B型綜合征）除具有A型胰島素抵抗的某些表現外，血循環中存在胰島素受體的抗體是其標志患者常同時伴有其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、關節炎和慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等。胰島素受體的抗體可競爭性抑制胰島素與其受體的結合，降低其作用，導致胰島抵抗伴或不伴高血糖；但在一些患者中胰島素受體抗體與胰島素受體結合后可能具有模擬胰島素的作用而致空腹低血糖的發生。受體后水平 葡萄糖運載體（ Glut）胰島素受體底物（IRS） 葡萄糖激酶 線粒體基因突變 葡萄糖運載體（ Glut）葡萄糖進入組織細胞內進一步代謝主要通過管道彌散和位于細胞膜上的特異性Glut運載G

23、lut是一組結構相似的蛋白質，具有組織特異性現已發現5種不同的Glut及其編碼的基因，分別主要定位于不同的靶組織如Glutl（紅細胞）、Glut2（肝臟和胰島B細胞）、Glut3（大腦）、Glut4（肌內及脂肪組織）和Glut5（小腸）等Glut4表達的改變與胰島素作用受損和胰島素抵抗有關，已發現肥胖癥和2型糖尿病患者的脂肪細胞內Glut4基因表達降低，含量減速 少及轉位障礙。 胰島素受體底物（IRS）是胰島敏感組織中與胰島素各種生物效應調節密切相關的一組信號蛋白，包括IRS1、IRS2、IRS3和IRS4等，其中與胰島素生物效應關系較大的為IRS1和IRS2。 葡萄糖激酶 葡萄糖激酶是葡萄糖

24、代謝過程中的第一酶，它催化葡萄糖轉變為6磷酸葡萄糖，特異性地在肝臟和胰島B細胞中表達。在肝臟中，它催化葡萄糖磷酸化，促進肝細胞對葡萄糖的攝取和代謝；在B細胞中，葡萄糖的磷酸化是興奮B細胞分泌胰島素的一個重要步驟。 青年發病的成人型糖尿病（MODY） 許多家系調查顯示：葡萄糖激酶與MODY呈高度連鎖葡萄糖激酶突變病多見于MODY糖尿病較輕； 以B細胞分泌功能障礙為主； 早期無需應用胰島素可糾正高血糖，至少2年； 非酮癥趨向； 顯性遺傳； 起病年齡常25歲 。MODY亞型根據不同的突變位點將MODY分為3個亞型MODY1：定位于染色體20q轉錄因子HNF4基因突變；MODY3：定位于染色體12q，

25、另一轉錄因子HNF1基因突變；MODY2：定位于染色體7q的葡萄糖激酶基因突變。 線粒體基因突變糖尿病及耳聾家系多在45歲以前起病，最早11歲，但亦有遲至81歲才起病；患者多為2型糖尿病，無酮癥傾向，無肥胖，伴胰島B細胞功能減低，多數病人在病程中甚至起病時即需要胰島素治療；常有輕度至中度神經性耳聾，但耳聾與糖尿病發病時間不一致，可間隔20年；呈母系遺傳。 游離脂肪酸與胰島素抵抗肥胖糖尿病患者的脂肪細胞表達TNF-增加，后者促進脂肪分解，血漿游離脂肪酸（FFA）的濃度增高。不少研究報告血漿FFA增高可抑制胰島素在胰島素敏感組織（如肌肉組織和肝臟）中生物效應，同時抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。血漿F

26、FA在其生理濃度范圍內（501200mol/L）對組織攝取葡萄糖的抑制作用呈劑量依賴關系。FFA在正常人和2型糖尿病患者中均有同樣抑制葡萄糖攝取的作用。在肝臟，FFA還有促進葡萄糖的輸出與糖原異生的作用。應用噻唑烷二酮衍生物如羅格列酮和吡格列酮可明顯降低血漿FFA的濃度，改善胰島素抵抗。 瘦素（leptin）與胰島素抵抗瘦素對胰島素的分泌有直接和間接抑制作用：瘦素抑制NPY基因表達，進而通過抑制副交感神經減少胰島素分泌；瘦素直接激活胞膜ATP敏感的K+通道，使胰島B細胞超極化而抑制胰島素的分泌。 脂聯素與胰胰素抵抗 人血漿脂聯素是由脂肪組織分泌的一種膠原樣蛋白，血濃度為1.9mmol/L 2型

27、糖尿病患者血漿脂聯素水平降低，低脂聯素血癥的程度與胰島素抵抗和高胰島素血癥密切相關 在肥胖人群中，血漿脂聯素也降低，如通過減肥，體重指數降低215，則指聯素水平可升高465胰島B細胞功能障礙 一般認為大多數2型糖尿病患B細胞功能障礙可能為繼發高血糖的毒性作用所致；最近有學者提出“脂毒性”對B細胞功能的影響，在2型糖尿病的發展中也起了重要的作用，認為長期高脂血癥，主要是血漿FFA升高，可抑制B細胞對葡萄糖刺激后的胰島素分泌，尤其在2型糖尿病易感的個體中。 胰島素抵抗和B細胞功能不全的關系 顯性2型糖尿病多同時存在外周胰島素抵抗和胰島細胞功能缺陷。大多數糖代謝異常的發展進程為：遺傳+環境因素（如肥

28、胖和體力活動少等）胰島素抵抗（機體代償性高胰島素血癥伴可能在胰島素的分泌缺陷，血糖正常）IGT階段（胰島素抵抗+高胰島素血癥+B細胞島素分泌缺陷，尤其是早期島素分泌或第一時相分泌功能減退+餐后高血糖伴或不伴空腹高血糖）早期糖尿病（胰島素抵抗+B細胞功能進一步減退傳聞或不傳聞高胰島素血癥）臨床顯性糖尿病（空腹血糖+餐后高血糖，多數處于低胰島素血癥狀態）。 胰升糖素與2型糖尿病 胰升糖素是對抗胰島素的一種重要激素2型糖尿病患者胰升糖素正常或增高2型糖尿病空腹高血糖的發生主要與肝臟葡萄糖輸出增加有關，提示高胰升糖素血癥與2型糖尿病空腹高血糖的發生密切相關尸檢證實，2型糖尿病患者胰島細胞的量是增加的

29、2型糖尿病發病模式 2型糖尿病發病模式 第一期遺傳易感性（多基因遺傳，單基因突變增加其發生危險，多基因突變具協同作用）+環境因素（肥胖、運動不足、能量攝入過多老齡化等）第二期（糖耐量受損：胰島素抵抗+胰島B細胞功能障礙明顯高血糖伴或不伴明顯癥狀）第三期（糖耐量受損：胰島素抵抗+高胰島素血癥+胰島B細胞功能陷）第四期（臨床糖尿病：胰島素抵抗+胰島B細胞功能障礙明顯高血糖伴或不伴明顯癥狀）第五期（慢性并發癥：許多2型糖尿病在臨床起病時或若干年后出現不同程度的慢性并發癥）2型糖尿病 多基因遺傳環境因素胰島素抵抗胰島分泌功能缺陷肝糖輸出增加以高血糖為特征的糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂2型糖尿病的發病機制胰

30、島素分泌缺陷高血糖肝糖輸出增加葡萄糖攝取減少胰島素分泌與胰島素敏感性之間動態相互關系 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發病機理 胰島素 敏感性 胰島素 分泌大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝 2型糖尿病的發生（經瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處：Leslie RDG等，于1997年編著的糖尿病發病的分子機制一書的第22章，131156頁。）胰島素分泌胰島素抵抗血漿胰島素? 信

31、號胰島素分泌與胰島素敏感性的關系血漿胰島素血漿葡萄糖“胰島素鉗夾試驗” 評估胰島素敏感性120100806040200血漿葡萄糖 (mg/dl)血漿胰島素 (U/ml)-60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 120時間（分）“M”, 葡萄糖輸入率=代謝的葡萄糖“M”86420葡萄糖輸入“M” (mg/,min)時間（分）250200150100500-80 -40 0 20 40 60 80 100 120403520151050動脈血糖錐 (mg/dl)葡萄糖輸入率 (mg/kg/min)“胰島素鉗夾試驗” 評估胰島細胞功能胰島素第一時相快速釋放的臨床意義（細胞膜上的胰島素等待釋放）維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導致餐后血糖和胰島素升高動 態 葡 萄 糖 輸 注分16012080400四等分1234血漿胰島素 (U/ml)-30 0 20 40 60 80 100 120血漿葡萄糖濃度與胰島素分泌之間動態相互關系STARLING曲線OGTT平均血漿胰島素分泌(U/ml)空腹血漿葡萄糖濃度 (mg/dl)10080604020080 120 160 2002型糖尿病的病理生理“細胞的衰竭”胰島素：葡萄糖比率正常2型糖尿病（空腹血糖mmo