1、免疫耐受Immunological ToleranceTolerance refers to anantigen induced specificunresponsiveness免疫耐受Immunological ToleranceTol概 論免疫耐受 指機體免疫系統在接觸某種抗原后產生的特異性免疫無反應狀態（或稱為負免疫應答），表現為當再次接觸同一種抗原時，不發生可查見的反應，但對其他抗原仍保持正常免疫應答。天然免疫耐受；獲得性免疫耐受概 論免疫耐受 指機體免疫系統在接觸某種抗原后產生的特免疫耐受是機體對抗原刺激表現為“免疫不應答”的現象免疫耐受具有免疫特異性自身耐受可以避免自身免疫病的發生

2、概 論免疫耐受是機體對抗原刺激表現為“免疫不應答”的現象概 論免疫耐受的一般特點抗原特異性：免疫學特異性的，是由于抗原特異的T細胞或（及）B細胞被排斥、滅活或抑制所致誘導性：未成熟的淋巴細胞在誘導耐受性上比成熟淋巴細胞容易得多轉移性：耐受T、B細胞可轉移給非耐受個體，使其獲得耐受性非遺傳性：不可遺傳，必須接觸抗原獲得免疫耐受的一般特點抗原特異性：免疫學特異性的，是由于抗原特異免疫耐受和免疫抑制的區別免疫耐受和免疫抑制的區別第一節 免疫耐受的形成及表現胚胎期自身或外來的抗原刺激不成熟的T、B細胞形成免疫耐受出生后對相同抗原不引起應答第一節 免疫耐受的形成及表現胚胎期自身或外來的抗原刺激不一、胚胎

3、期及新生期接觸抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受1.胚胎期嵌合體形成中的免疫耐受Owen的觀察 于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現象異卵雙生的牛紅細胞嵌合體1.胚胎期嵌合體形成中的免疫耐受Owen的觀察 于194Medawar等實驗證實且揭示當體內的免疫細胞處于發育階段，人工可誘導其對“非己”抗原產生耐受2.在胚胎期人工誘導的免疫耐受Medawar等實驗證實且揭示當體內的免疫細胞處于發育階段，在胚胎發育期，不成熟的自身免疫應答細胞接觸自身抗原后，會被克隆清除，形成對自身抗原的耐受在胚胎發育期，不成熟的自身免疫應答細胞接觸自身抗原后，會被克二、后天

4、接觸抗原導致的免疫耐受不適宜的抗原量，特殊的抗原表位及抗原表位的變異，均會導致免疫耐受T細胞活化缺乏第二信號；缺乏生長及分化因子，使T細胞克隆不能擴增，可導致免疫耐受胚胎期未被清除的自身應答細胞以免疫耐受狀態，存在于末梢淋巴組織中二、后天接觸抗原導致的免疫耐受不適宜的抗原量，特殊的抗原表位（一）抗原因素與免疫耐受抗原劑量（一）抗原因素與免疫耐受抗原劑量High and low dose toleranceHigh and low dose tolerance（一）抗原因素與免疫耐受抗原劑量過低，不足以激活T細胞低帶耐受抗原劑量過高誘導Tr細胞活化抑制免疫應答高帶耐受抗原劑量（一）抗原因素與免疫

5、耐受抗原劑量過低，不足以激活T細胞低帶耐低帶與高帶耐受主要特征比較低帶耐受高帶耐受參與細胞T細胞T、B細胞產生速度快慢持續時間長短抗 原TD抗原任何抗原低帶與高帶耐受主要特征比較低帶耐受高帶耐受參與細胞T細胞T、T細胞：易于誘導，所需抗原量低，發生快，持續時間長（數月數年）B細胞：所需抗原劑量較大，發生緩慢，耐受持續時間短（數周）T、B細胞免疫耐受的特點T細胞：B細胞：T、B細胞免疫耐受的特點2.抗原類型及劑型蛋白單體不能被APC細胞提呈T細胞不被活化B細胞不產生抗體 蛋白聚體，情況正好相反B細胞產生抗體 小分子、可溶性、非聚合單體物質致耐原大分子、顆粒性、蛋白質的復合物免疫原2.抗原類型及劑

6、型蛋白不能被APCT細胞B細胞不 蛋白聚體不同劑量TD和TI抗原刺激后產生的免疫耐受TD抗原低劑量TI抗原高劑量低劑量高劑量T、B細胞產生耐受T細胞產生耐受B細胞產生耐受T、B細胞均無耐受不同劑量TD和TI抗原刺激后產生的免疫耐受TD抗原低劑量TI3.抗原免疫途徑靜脈輸注/口服抗原易導致全身耐受5.抗原表位特點抗原不同部位的決定基，其作用不同，可誘導或抑制免疫應答4.抗原持續存在3.抗原免疫途徑靜脈輸注/口服抗原易導致全身耐受5.抗原表位 6.抗原變異與免疫耐受因變異而產生模擬抗原，能與特異應答的T及B細胞表達的受體結合，卻不能產生使細胞活化的第一信號，使細胞處于免疫耐受狀態 6.抗原變異與免

7、疫耐受因變異而產生模擬抗原，能與特異應答（二）機體因素與免疫耐受 機體發育程度和年齡 胚胎期、新生期、成年期 動物的種屬和品系 大、小鼠，有蹄類、靈長類 免疫抑制措施的影響 免疫抑制狀態 （二）機體因素與免疫耐受 機體發育程度和年齡Factors affecting tolerancerole of antigenFactors which affect responseFavor immune responseFavor tolerancePhysical form of antigenRoute of injectionDose of antigenLarge, aggregated, c

8、omplex molecules, properly processedSubcutaneous or intramuscularOptimal dosesoluble, aggregate-free, simple small molecules, not processedOral or, sometimes, intravenousVery large or very small doseFactors affecting toleranceroFactors affecting tolerancethe role of hostFactors that affect responseF

9、avor immune responseFavor toleranceAge of responding animalDifferentiation state of cellsFully differentiated; memory T & B cellsOlder, immuno-logically matureNewborn (mice), immuno-logically immatureRelative undifferentiated B cell with only IgM, T cells in the thymic cortexFactors affecting tolera

10、nceth第二節 免疫耐受機制中樞耐受 在胚胎期及在T、B細胞發育過程中，遇自身抗原形成的耐受外周耐受 T、B免疫功能細胞，遇內源性或外源性抗原，不產生正免疫應答第二節 免疫耐受機制中樞耐受一、中樞耐受T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環境中發育，此間進行陰性選擇啟動細胞凋亡，致克隆消除減少出生后自身免疫病的發生一、中樞耐受T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環境中發育，此間LSCLymphocyte stem cellsthymusperipheryBone marrowTThTcCD4+ CD8+TCRCD3TCR CD3TCR CD3CD4+CD8+Positive selectionNega

11、tive selectionT cells binding weakly to MHCT cells not binding to MHCT cells bind strongly to MHC/self AgapoptosisCentral tolerance : positive/negative selectionLSCLymphocyte stem cellsthymus大學課程醫學免疫學第16章免疫調節課件大學課程醫學免疫學第16章免疫調節課件克隆清除及免疫忽視克隆無能及不活化免疫調節細胞的作用細胞因子的作用信號轉導障礙與免疫耐受免疫隔離部位的抗原在生理條件下不致免疫應答二、外周耐受

12、克隆清除及免疫忽視二、外周耐受對外周組織特異性自身抗原應答的T、B細胞克隆，存在于外周淋巴器官及組織中，有機會接觸自身抗原。如T細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原具有高親和力，且這種組織特異自身抗原濃度高者，則經APC提呈，致此類T細胞克隆清除（deletion）（一）克隆清除及免疫忽視對外周組織特異性自身抗原應答的T、B細胞克隆，存在于外周淋巴（一）克隆清除及免疫忽視如T細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原的親和力低，或這類自身抗原濃度很低，不足以活化相應的初始T細胞，這種相應組織特異自身抗原與自身反應性T細胞并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的狀態稱免疫忽視（immunological i

13、gnorance）抗原濃度低，抗原性弱；TCR親和力低APC不提呈某些自身抗原；生理屏障（一）克隆清除及免疫忽視如T細胞克隆的TCR對組織特異自身抗實驗性變態反應性腦脊髓炎（EAE）MBP特異性TCR基因MBP +弗氏佐劑活化APCMBP-TCRT細胞效應Th1活化穿過血腦屏障，作用于MBP細胞，導致EAE初始T細胞不能進入血腦屏障，小鼠正常外周MBP量少實驗證實低濃度自身抗原導致的免疫忽視實驗性變態反應性腦脊髓炎（EAE）MBP特異性MBP +活化雖然自身反應性的成熟的T、B細胞克隆未被清除，但處于不活化狀態，從而不能對相應的特異性抗原產生免疫正應答，發揮相應的免疫效應，稱為克隆無能及不活化

14、。（二）克隆無能及不活化雖然自身反應性的成熟的T、B細胞克隆未被清除，但處于不活化狀（二）克隆無能及不活化imDC提呈自身抗原組織細胞不表達協同刺激分子導致克隆無能狀態凋亡克隆清除缺乏第二信號（二）克隆無能及不活化imDC提呈自身抗原導致克隆無能狀態“克隆無能”的淋巴細胞克隆細胞凋亡克隆排除多數一些存活適當條件（IL-2）免疫應答自身免疫病“克隆無能”的淋巴細胞克隆細胞凋亡克隆排除多數一些存活適當條Clonal anergy in B cellsClonal anergy in B cellsClonal anergy in B cells自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應性B細胞，但Th不

15、活化，不提供細胞因子，B細胞呈無能狀態。如旁路Th細胞被活化，則引起自身免疫病Clonal anergy in B cells自身抗原濃度Clonal anergy in B cells大量TI-2Ag與BCR廣泛交聯時，可封閉BCR，使細胞處于“凍結”狀態，導致B細胞產生免疫耐受性Clonal anergy in B cells大量TI-2（三）免疫抑制細胞的作用免疫耐受小鼠淋巴細胞正常小鼠另一小鼠取皮膚移植存活如除去耐受小鼠血液中淋巴細胞再轉輸，則沒有免疫耐受發生（三）免疫抑制細胞的作用免疫耐受淋巴細胞正常另一取皮膚移植存（四）細胞因子的作用T細胞：IL-7B細胞：BAFF對自身抗原低應答

16、的淋巴細胞在細胞因子的作用下得以存活，有限增殖，維持末梢淋巴細胞庫容（四）細胞因子的作用T細胞：IL-7對自身抗原低應答的淋巴細（五）信號轉導障礙與免疫耐受負調控分子表達不足或缺陷，會破壞免疫耐受，致自身免疫病CTLA-4、PD-1、Lyn、PTEN（五）信號轉導障礙與免疫耐受負調控分子表達不足或缺陷，會破壞（六）免疫隔離部位的抗原在生理條件下不致免疫應答免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤生理屏障抑制性細胞因子及負調控分子（六）免疫隔離部位的抗原免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤生理第三節 免疫耐受與醫學建立免疫耐受防止器官移植的排斥反應自身免疫病和超敏反應的防治控制母胎耐受，防止免疫性自然流產的

17、發生降低機體的反應性，使免疫原成為耐受原第三節 免疫耐受與醫學建立免疫耐受防止器官移植的排斥反應第三節 免疫耐受與醫學口服免疫原，建立全身耐受靜脈注射抗原，建立全身耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢復免疫耐受脫敏治療，防止IgE抗體產生防止感染誘導產生特異拮抗性免疫細胞，抑制效應免疫細胞對靶細胞的攻擊自身抗原肽拮抗劑的使用建立免疫耐受第三節 免疫耐受與醫學口服免疫原，建立全身耐受建立免疫耐受大學課程醫學免疫學第16章免疫調節課件改變抗原的提呈；增加抗原與免疫細胞的機會；增強免疫活性細胞的活化；去除抑制因素打破免疫耐受 打破免疫耐受：提高機體對腫瘤細胞的敏感性，治療腫瘤； 打破免疫耐受：重新喚起機體對

18、持續感染病原的應答，治療慢性感染。改變抗原的提呈；打破免疫耐受 打破免疫耐受：提高機體對腫瘤細免疫原及免疫應答分子用于腫瘤患者的治療細胞因子及其抗體的合理使用多重抗感染措施，防止病原體產生抗原拮抗分子抗免疫抑制分子即調節性T細胞用于腫瘤免疫治療打破免疫耐受免疫原及免疫應答分子用于腫瘤患者的治療打破免疫耐受免疫調節免疫調節免疫調節 指機體在免疫應答過程中控制免疫細胞的活化或抑制，免疫細胞與分子之間協同或拮抗，以及免疫系統與其它系統之間的相互調節的作用，使免疫應答維持在適宜的強度和時限，以保證機體免疫功能的穩定。 免疫調節是機體本身對免疫應答過程作出的生理性調控免疫調節 指機體在免疫應答過程中控制

19、免疫細胞的活化或抑制免疫應答質的調控 免疫應答類型的調控 （細胞免疫或體液免疫） 免疫應答和免疫耐受之間的調控免疫應答量的調控 免疫效應的放大 免疫應答的反饋性抑制免疫應答質的調控抗原識別階段免疫調節機制貫穿免疫應答全過程APCB細胞補充APC對低濃度抗原提呈的不足Ag-Ab-C3b結合CR1，促進APC的提呈能力抗體封閉抗原與BCR結合抗原識別階段免疫調節機制貫穿免疫應答全過程APCB細胞補充A活化、增殖和分化階段輔助受體促進活化信號的傳導共信號分子調節細胞的活化、增殖、分化活化、增殖和分化階段輔助受體促進活化信號的傳導共信號分子調節效應階段細胞因子調節免疫應答類型Fas分子誘導的活化死亡效

20、應階段細胞因子調節免疫應答類型Fas分子誘導的活化死亡基因水平分子水平細胞水平獨特型網絡整體和群體水平基因水平第一節 分子水平的免疫調節一、PTK參與的激活信號轉導 和PTP的負反饋調節第一節 分子水平的免疫調節一、PTK參與的激活信號轉導（一）信號轉導中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶1免疫細胞受體參與的調節作用通過信號轉導實現，其中涉及蛋白質磷酸化和脫磷酸化，分別由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。 蛋白質中能夠發生磷酸化的氨基酸殘基主要有：酪氨酸和蘇氨酸/絲氨酸 蛋白酪氨酸激酶（PTK） 蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）（一）信號轉導中的蛋白激酶和蛋白磷酸酶1免疫細胞受體參與的 2. 大量的PTK和PTP是游

21、離于胞漿中的，經由受體分子傳遞的信號要借助PTK和PTP在各種底物上發揮作用，它們必須先被招募到胞膜內側，并靠近受體跨膜分子的胞內段 2. 大量的PTK和PTP是游離于胞漿中的，經由受兩種結構 一類序列特定的氨基酸基序 在受體分子胞內段上 SH2結構域 在被招募的酶或信號分子上ITAMITIM兩種結構ITAMITIM（二）免疫細胞存在兩類功能相反的受體1激活性受體 ITAMYxxL/Vx（7-11）YxxL/V YxxL/V中的酪氨酸在PTK的作用下發生磷酸化，被帶有SH2結構域的其它PTK（ZAP-70）和信號分子所識別，后者被招募并進一步活化，啟動激活信號轉導 （二）免疫細胞存在兩類功能相

22、反的受體1激活性受體 Y2 抑制性受體 ITIMI/VxYxxL 帶有SH2結構域的PTP對ITIM中發生磷酸化的Y進行識別，PTP被招募并進一步活化，由PTK參與的激活信號轉導通路被截斷。 2 抑制性受體 （三）抑制性受體通過PTP阻斷激活信號的胞內傳遞 抑制性受體要發揮負向調節作用，需要和激活性受體同時被配體分子所交聯（三）抑制性受體通過PTP阻斷激活信號的胞內傳遞 抑制性受體激活性受體 ITAM 招募PTK 啟動激活信號的傳遞 抑制性受體 ITIM 招募PTP 抑制激活信號的傳遞激活性受體 ITAM 招募PTK二、各種免疫細胞的抑制性受體 T細胞：CTLA-4、PD-1 B細胞：FcR-

23、B 殺傷細胞： NK 、CTL KIR、CD94/NKG2A 肥大細胞： FcR-B二、各種免疫細胞的抑制性受體 免疫細胞 激活性受體抑制性受體B細胞BCR FcR-B,CD22,CD72T細胞TCR、CD28 CTLA-4,PD-1,KIRNK細胞NCR,CD16 KIR,CD94/NKG2A肥大細胞FcR FcR-B,gp49B1T細胞 V9V2TCR CD94/NKG2A免疫細胞的激活性受體和抑制性受體免疫細胞 激活性受體抑制性受體B細胞BCR 第二節 細胞水平的免疫調節 一、 發揮調節作用的T細胞 (Treg) （一）自然調節T細胞 （二）適應性調節T細胞第二節 細胞水平的免疫調節 一

24、、 發揮調節作用的T細胞 (免疫調節是維持免疫平衡的關鍵Th1/Th2/Th17細胞之間的相互調節 細胞因子的免疫調節作用(IL-2, IL-10, TGF-b) 淋巴細胞(活化)狀態的自身調節機制 (ITIM, LAIRE, AICD) 神經內分泌系統對免疫系統的調節作用專職調節性T細胞的作用 Regulatory T cells 調節性 T 細胞免疫調節是維持免疫平衡的關鍵 調節性 T 細胞Immunity2009CD4+CD25+Foxp3+ Tregs （督查細胞） 主動維持自身免疫耐受的專職細胞Immunity2009CD4+CD25+Foxp3+ 2022/10/11經典實驗 -

25、1主動維持免疫耐受的專職調節性 T 細胞2022/10/10經典實驗 - 1主動維持免疫耐受的專職調2022/10/11Anti-CD25-PEBefore depletionAfter depletionAnti-CD4-FITC5-10%2022/10/10Anti-CD25-PEBefore d2022/10/11Normal mouseCD4+ T cells eliminated CD25+ cellsT cell-deficient mouseAutoimmune diseases thyroid stomach salivary gland Langerhans islets a

26、drenal glands ovaries testes經典實驗 - 22022/10/10Normal mouseCD4+ T 2022/10/112022/10/102022/10/11 CD4+CD25+ Tregs: A naturally occurring unique lineage of regulatory T cellsComprise 5-10% of peripheral CD4 T cells in human and miceCapable of maintaining self tolerance in vivoCharacterized by expressio

27、n of CD4 and CD25 on surface, FOXP3 in the nucleusRequire activation and cell contact to repress proliferation of CD4+CD25- T cells in vitroCD4EffectorsRegulators2022/10/10 CD4+CD25+ Tregs: 2022/10/11調節抗原特異性免疫應答抑制天然免疫應答調節腫瘤免疫抑制病毒特異性免疫應答（HIV為例）抑制各種自身免疫性疾病（RA，MS等） The “miracle” CD4+CD25+ Tregs:2022/10

28、/10調節抗原特異性免疫應答The “mira2022/10/11Naturally occurring Tregs: CD4+CD25+Foxp3+表達基因：IL-10,IL-17,MIP-1,ETA-1COS, SOCS, SLAP, Foxp3CD2, CD4,OX40, CD25, CD122, GITR, Ly6, GIR,Thy-q1, Galectin, Neuropilin-1, CTLA-4CD4CD25FOXP3+GITRCTLA-42022/10/10Naturally occurring 2022/10/11B, 1010CD8, 1010CD4, 1010Periph

29、eral Lymphocyte Repertoire在CD25+ Treg 細胞之前的免疫學理論ImmunizationCD4BAbsCD8Th1, Th2, Th3CTL2022/10/10B, 1010CD8, 1010CD4,2022/10/11B, 1010CD8, 1010CD4, 1010Peripheral Lymphocyte Repertoire 新的假說-CD25Treg+-CD25+, 109ImmunizationCD4BCD82022/10/10B, 1010CD8, 1010CD4,2022/10/11IPEXImmune deficiency/dysregulat

30、ionPolyendocrinopathyEnteropathy (Often have Ab against gut epithelium)X-linked inheritance2022/10/10IPEXImmune defici2022/10/11IPEX Outside (Clinical Findings) First described in 1982 by Powell et al. as a syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy. Neonatal onset diab

31、etes mellitus Hypothyroidism Enteritis (diarrhea/villous atrophy) Hemolytic anemia & thrombocytopenia. Dermatitis Dermatitis (eczema) Death by 1-2 years of age2022/10/10IPEX Outside (Clin2022/10/11Skin Disease in IPEX2022/10/10Skin Disease in IPEX2022/10/11IPEX Inside (Autopsy Findings)Pancreas: isl

32、ets of Langerhans absent with lymphocytic infiltratesIntestine: villous atrophy withlyphocytic infiltratesLiver: CholangitisSpleen: enlarged Lymph nodes: Follicular hyperplasia Thyroid: Lymphocytic infiltrates Lungs: Consolidation/Inflammation Thymus: Atrophy(inflammatory diseases similar to that se

33、en in mice deficient in CD4+CD25+ Treg cells).2022/10/10IPEX Inside (Autop2022/10/11CD25FOXP3IPEX Normal2022/10/10CD25FOXP3IPEX 2022/10/11FOXP3 Mutations Zn - finger FKH (DNA binding)Zip ATGA38SC424YR397WR397WR397LdelGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA384TA384T A384TA384TR347Pdel2

34、51EC565T splicingC565T splicingL76frameshift1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 PolyA 2022/10/10FOXP3 Mutations Zn -Treg抑制作用機制 抑制靶細胞IL-2基因表達干擾細胞代謝介導靶細胞溶解對APC的抑制作用Treg 抑制靶細胞IL-2基因表達干擾細胞代謝介導靶細2022/10/111 弱化刺激信號模型2022/10/101 弱化刺激信號模型2022/10/112 細胞因子模型2022/10/102 細胞因子模型2022/10/113 細胞代謝模型CTLA-4與CD80/86的結合影響APC的色氨酸代謝

35、,最終干擾其向效應細胞呈遞抗原的能力2022/10/103 細胞代謝模型CTLA-4與CD80/2022/10/11nTregs express high level granzyme B, may kill activated B cells, T cells or dendritic cells in a granzyme B-dependent manner 4 直接殺傷模型2022/10/10nTregs express high 2022/10/115 最可能的模型尚未發現的抑制性細胞因子尚未查明的抑制性膜分子2022/10/105 最可能的模型尚未發現的抑制性細胞因子自然調節T細胞

36、CD4+CD25+foxp3+T細胞組成性高表達CD25阻遏自身免疫性CD4+CD25-T細胞增殖遏制自身免疫病，誘導移植耐受激活需要共刺激信號細胞接觸，不依賴細胞因子自然調節T細胞CD4+CD25+foxp3+T細胞適應性調節T細胞在外周由抗原誘導產生或從自然調節性T細胞分化而來激活一般不依賴B7-CD28提供的共刺激發揮功能依賴于細胞因子適應性調節T細胞在外周由抗原誘導產生或從自然調節性T細胞分化CD4+Th1 IFN-CD4+Th2 IL-4CD4+Tr1 IL-10CD4+Th3 TGF-CD4+Th1 IFN-產生的細胞因子譜不同產生的細胞因子譜不同發揮作用時相互拮抗發揮作用時相互拮

37、抗Th1細胞和Th2細胞的相互平衡與否直接影響機體的免疫功能，且與疾病狀態密切相關，對于某些疾病，如腫瘤或病毒感染，此時如Th1細胞活躍，機體則處于抵抗狀態，反之則為易感狀態。母體對胎兒的應答疫苗的制備Th1細胞和Th2細胞的相互平衡與否直接影響機體的免疫功能，特點 自然調節T細胞適應性調節T細胞誘導部位胸腺外周對CD28-B7的依賴性對IL-2的依賴性CD25表達抗原特異性自身抗原組織特異性抗原、外來抗原作用機制細胞接觸不依賴細胞因子細胞接觸，依賴于細胞因子功能抑制自身反應性T細胞介導的局部應答抑制自身損傷性炎癥反應、阻遏病原體和移植物引起的病理性應答舉例CD4+CD25+T、NKT、TTh

38、1、Th2、Tr1、Th3、CD8+T自然調節T細胞和適應性調節T細胞特點 自然調節T細胞適應性調節T細胞誘導部位胸腺外周對CD2（一）抗獨特型抗體和獨特型網絡 獨特位（idiotope）：一個特定的克隆，其抗原受體上存在的與該個體其他淋巴細胞的抗原受體不同的一些結構或決定簇。 獨特型（idiotype） ：一個抗原分子上的獨特位集合在一起 抗獨特型抗體（AId）針對獨特型的抗體 兩種：針對支架部分型 針對抗原結合部位型 （抗原內影像） 二、獨特型網絡和免疫調節 （一）抗獨特型抗體和獨特型網絡 二、獨特型網絡和免疫調節 網絡學說要點 免疫系統內所有抗體分子或淋巴細胞的抗原受體上都存在著獨特型（

39、Id）抗原決定簇，它能被體內另一些淋巴細胞所識別并產生抗獨特型抗體（AId）。Id具有自身免疫原性，當外來抗原刺激機體而發生免疫應答時，Id決定簇數量增加，刺激產生抗Id抗體（AId），進而又刺激產生抗抗Id抗體（aAId）。這種由Id-AId相互作用形成的網絡，通過Id和AId相互識別，相互刺激和制約，對免疫應答進行調節。 Ab3 與Ag結合 Ab2- 結合B(T)CR B/T 細胞活化 Ag Ab1（獨特型） Ab2- 阻斷抗原結合 抑制B/T細胞活化網絡學說要點 免疫系統內所有抗體分子或淋巴細胞的抗原受體上都Id具有Id并識別抗原的淋巴細胞識別ARC表面Id的淋巴細胞Id與外源性抗原表位

40、相同的細胞具有和ARC相同Id的細胞 Ab3 與Ag結合 Ab2- 結合B(T)CR B/T 細胞活化 Ag Ab1（獨特型） Ab2- 阻斷抗原結合 抑制B/T細胞活化Id具有Id并識別抗原的淋巴細胞識別ARC表面Id的淋巴細胞Id（二）應用獨特型網絡進行免疫干預抗感染免疫防治自身免疫病具有Id并識別抗原的淋巴細胞識別ARC表面Id的淋巴細胞Id與外源性抗原表位相同的細胞具有和ARC相同Id的細胞Id（二）應用獨特型網絡進行免疫干預抗感染免疫防治自身具有I三、凋亡對免疫應答的負反饋調節 1. Fas和FasL AICD活化誘導的細胞死亡 （activation-induced cell de

41、ath） 體內存在復雜而精密的機制，可以有效地誘導過多的活化細胞死亡，從而維持效應細胞的總量。常把Fas受體分子啟動的細胞凋亡稱為AICD （一）活化誘導的細胞死亡和特異性免疫應答 三、凋亡對免疫應答的負反饋調節 1. Fas和FasL大學課程醫學免疫學第16章免疫調節課件2. 半胱天冬蛋白酶 （caspase）和細胞凋亡 半胱天冬蛋白酶：專一性地在天冬氨酸及其臨近的氨基酸殘基之間使底物分解大學課程醫學免疫學第16章免疫調節課件（二） 活化誘導的細胞死亡及其臨床意義CTL和NK的殺傷機制（二） 活化誘導的細胞死亡及其臨床意義CTL和NK的殺傷機制（二） 活化誘導的細胞死亡及其臨床意義CTL和N

42、K的殺傷機制下調特異性的細胞免疫應答和體液免疫應答Fas和FasL基因發生突變，自身反應性T細胞失去負反饋調節，產生大量自身抗體（二） 活化誘導的細胞死亡及其臨床意義CTL和NK的殺傷機制被動細胞死亡線粒體途徑被動細胞死亡線粒體途徑細胞死亡方式被動死亡AICD發生原因缺乏足夠的刺激抗原反復持續刺激T細胞的敏感性未致敏和活化T細胞均敏感活化T細胞敏感IL-2的作用防止細胞的死亡促進凋亡發生Fas的作用無作用不可缺少生理性功能清除沒有抗原及協同刺激分子刺激的成熟細胞調節淋巴細胞池的穩定性成熟自身反應性T細胞的清除免疫自穩細胞凋亡的兩種途徑細胞死亡方式被動死亡AICD發生原因缺乏足夠的刺激抗原反復持第三節 整體和群體水平的調節一 神經-內分泌-免疫網絡的調節 1. 神經內分泌因子影響免疫應答 2. 抗體和細胞因子作用于神經內分泌系統二 群體水平的調節 （一）MHC多態性和群體水平的免疫調節 （二）群