1、 附件1纖維蛋白單體測定試劑注冊審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對纖維蛋白單體測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。本指導原則是對纖維蛋白單體測定試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現行法規、標準體系及當前

2、認知水平下制定的，隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。適用范圍從方法學考慮，在本文中纖維蛋白單體測定試劑是指以免疫比濁法為基本原理，利用全自動、半自動凝血分析儀，在醫學實驗室對人體血漿樣本中纖維蛋白單體含量進行體外定量分析的試劑。本指導原則不適用于單獨申請注冊的纖維蛋白單體校準品和質控品。對基于其他方法學或其他樣本類型的試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內容不夠全面，申請人可以參照本指導原則，根據產品特性對適用部分進行評價或補充其他的評價資料進行相應驗證。依據體外診斷試劑注冊與備案管理辦法和體外診斷試劑分類規則，纖維蛋白單體測定試劑管理類別

3、為二類，分類代號為6840。注冊審查要點（一）監管信息1.申請表注冊申請人應按照填表要求填寫。2.產品名稱產品的命名應符合體外診斷試劑注冊與備案管理辦法和國家標準、行業標準中的通用名稱要求。3.既往溝通記錄在產品申報前，如果申請人與監管機構針對申報產品以會議形式進行了溝通，或者申報產品與既往注冊申報相關。應提交相關溝通記錄。如適用，注冊申請人應當對主文檔引用的情況進行說明。注冊申請人應當提交由主文檔所有者或其備案代理機構出具的授權申請人引用主文檔信息的授權信。授權信中應當包括引用主文檔的申請人信息、產品名稱、已備案的主文檔編號、授權引用的主文檔頁碼/章節信息等內容。（二）綜述資料綜述資料主要包

4、括技術原理、主要生產工藝、包裝描述、研發歷程、預期用途、預期使用環境、臨床適應證、不良事件情況等內容，應符合體外診斷試劑注冊與備案管理辦法和醫療器械注冊申報資料和批準證明文件格式要求（體外診斷試劑）的相關要求。（三）非臨床資料1.產品風險管理資料申請人應參考YY/T 0316醫療器械風險管理對醫療器械的應用考慮產品生命周期的各個環節，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制。以下依據YY/T 0316的附錄E和附錄H從五個方面提示性列舉了試劑盒可能存在的危害因素，具體見下表：表1 試劑盒可能存在的危

5、害因素危害類型可預見的事件及事件序列危害的處境可發生的損害生物危害樣本可能攜帶病毒，不當接觸可能導致傳染操作者不當操作接觸到含病毒的樣本嚴重時導致操作者感染試劑包裝密封性不夠試劑泄漏泄漏物與人體接觸導致生物學或化學危害使用危害和功能失效試劑盒的操作者培訓不充分操作者沒有正確測量嚴重時病情診斷錯誤，延誤治療不正確的試劑、樣本儲存試劑組分、樣本待測物活性下降或失效嚴重時病情診斷錯誤，延誤治療生產、檢驗過程的控制不充分不合格試劑流入市場嚴重時病情診斷錯誤，延誤治療樣本中存在較高濃度的干擾物質或交叉反應物質，試劑盒檢測結果受影響出現較大的結果偏差影響臨床醫生對患者病情判斷,可造成漏診或錯誤的診療信息危

6、害不完整的適用說明書操作者沒有正確測量嚴重時病情診斷錯誤，延誤治療試劑盒預期用途、檢驗方法的局限性、檢驗結果的解釋、檢驗方法、性能指標、注意事項描述不完全試劑盒使用錯誤嚴重時病情診斷錯誤，延誤治療環境危害沒有提供廢液處置的方式廢液沒有按要求處置污染環境化學危害試劑盒含過高濃度的危險化學品潛在的剩余試劑、廢液或廢品溢出、未經處理排放、處理不當廢液造成化學危險和環境污染2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單說明產品符合體外診斷試劑安全和性能基本原則清單各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說明理由。對于包含在產品注冊申報資料中的文件，應當說明其在申報資料中

7、的具體位置；對于未包含在產品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據文件名稱及其在質量管理體系文件中的編號備查。3.產品技術要求產品技術要求應符合體外診斷試劑注冊與備案管理辦法、體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式、醫療器械產品技術要求編寫指導原則的相關規定。如已有相應的國家/行業標準發布，則企業技術要求的要求不得低于其相關要求。目前該產品可依據的國家或行業標準有GB/T 26124臨床化學體外診斷試劑（盒）、YY/T 1255免疫比濁法檢測試劑（盒）（透射法）。作為定量檢測試劑，纖維蛋白單體測定試劑的擬定產品技術要求應主要包括以下性能指標：外觀、裝量、空白限和或檢出限、線性區間、準確度

8、、重復性、批間差等。各性能指標的檢驗方法應清晰明了且具可操作性。如注冊單元中包含校準品或質控品，其性能指標的檢驗方法應在技術要求中予以描述。應包括外觀、裝量（如適用）、水分含量（如適用）、準確度、均勻性（瓶內均勻性、瓶間均勻性）、復溶穩定性（如適用）、質控品賦值、校準品溯源性等。4.產品檢驗報告應提供符合醫療器械監督管理條例及體外診斷試劑注冊與備案管理辦法規定要求的檢驗報告。可提交以下任一形式的檢驗報告：（1）申請人出具的自檢報告。（2）委托有資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。5.分析性能評估資料申請人應提交對試劑進行的所有分析性能評估的研究資料。分析性能評估時建議將試劑和所選用的校準品、

9、質控品作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。具體研究方法建議參照國內外有關體外診斷產品分析性能評估的文件進行。對于每項分析性能的評估都應包括具體研究方法、研究方法選擇的理由、可接受標準、試驗數據、統計分析、提供證據的總結以及證據充分性的論證或者此項研究不適用的說明等詳細資料。有關分析性能評估的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括試驗地點、使用儀器、試劑規格、批號、臨床樣本來源等。對于纖維蛋白單體測定試劑，建議著重對以下分析性能進行研究：5.1樣本穩定性申請人應充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸、儲存等各個階段的條件，對樣本的穩定性進行評價并提交研究資料。內容包括建議的

10、存儲條件、運輸條件。5.2校準品的量值溯源和質控品的賦值申請人應明確檢測系統適用的校準品和質控品。企業的校準品可溯源至國家/國際標準品或參考品，也可自行建立溯源體系。質控品應提交所有適用機型上進行的賦值或驗證試驗資料。5.3準確度按以下優先順序選擇準確度性能評估方法：5.3.1相對偏差用可用于評價常規方法的參考物質/有證參考物質或定值的企業參考品對試劑進行測試，測定3次，分別計算每次相對偏差，如果3次結果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結果不符合，即判為不合格。如果有1次結果不符合要求，則應重新連續測試20次，并分別計算每次測試的相對偏差，如果大于等于19次測試的結果符合要求，則準確

11、度符合要求。注：如果有已上市的參考物質/有證參考物質應優先使用。5.3.2回收試驗將標準溶液/高濃度參考物質或被測物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進行檢測。標準溶液/高濃度參考物質的體積與臨床樣本的體積比應不會產生基質的變化，一般前者體積不超過總體積的10%。檢測至少三個水平的回收樣品，代表試劑測量范圍的高、中、低濃度，其中一份回收樣品的濃度在醫學決定水平附近。每個濃度重復檢測（至少35重復），計算回收率。5.3.3比對試驗參考體外診斷試劑分析性能評估（準確度方法學比對）技術審查指導原則及CLSI的EP9用患者樣本進行方法比對及偏倚估：批準指南進行準確度評估。方法：用不少于40個覆蓋檢測

12、濃度范圍內不同濃度的人源樣品，以生產企業指定的試劑作為比對方法，每份樣品按待測試劑及比對試劑的操作方法分別檢測。線性回歸計算兩組結果的相關系數（r）、斜率及偏差，結果應符合企業規定要求。5.3.4精密度5.3.4.1重復性測量精密度的評估應至少包括兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑的測量區間內且有一定的臨床意義，通常選用正常參考值附近和異常值樣本，樣本一般為臨床實際檢測樣本或其混合物，必要時可進行稀釋、添加，也可采用基質合理的質控物（如含有人血漿的質控品）。測量精密度的評價方法可根據試劑特征或企業的研究習慣進行，前提是必須保證研究的科學合理性。具體試驗方法可以參考相關的CLSI-EP文

13、件或國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行。5.3.4.2批間差用臨床樣本或基質合理的質控物分別測試3個不同批號的試劑,所得結果以批間相對極差(R)或變異系數表示。相對極差或變異系數應符合企業聲稱的要求。5.3.5空白限、檢出限、定量限申請人應評估空白限、檢出限、定量限并提交研究資料。空白限的建立應考慮背景信號的影響，檢出限或定量限的建立應考慮低濃度水平分析物樣本的標準差或總誤差。5.3.6分析特異性申請人應評估干擾物質并提交研究資料。干擾物質應考慮常見的內源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質、原材料生產帶來的干擾等對產品檢測結果的影響（如膽紅素，血紅蛋白，脂類物質，藥物，抗凝劑等）。資料

14、中所提到的干擾物質，其干擾程度均不應使用模糊的描述方式，而應細化到干擾量，并提供相應的試驗數據予以支持。5.3.7線性區間申請人應評估測量系統的線性區間并提交研究資料。建立試劑線性區間所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似。在濃度梯度的選擇上，應使用具有溯源性的具有濃度差的樣本，或經上一級方法或臨床已注冊上市的試劑盒驗證其測值真實性的樣本，樣本濃度應適當覆蓋其線性區間。線性區間的評價可采用多項回歸分析以及線性檢驗確認等方式。樣本濃度應覆蓋線性區間的上限、下限和醫學決定水平。6.產品穩定性研究一般應包含研究方案、報告和數據。（1）實時穩定性提交至少三批申報產品在實際儲存條件下保存至成品有

15、效期后的實時穩定性研究資料。內容包括詳細描述正確儲存的環境條件（如溫度、濕度和光照）并明確有效期。（2）使用穩定性提交申報產品實際使用條件下的穩定性研究資料，應包括所有適用組成部分的開瓶穩定性、復溶穩定性（適用于組分為凍干粉的情況）、機載穩定性（適用于自動化儀器）。（3）運輸穩定性提交申報產品可在特定或者預期的條件下運輸的研究資料，應說明產品正確運輸的環境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等），同時說明所用產品的包裝方式以及此前暴露的最差運輸條件。7.參考區間申請人應當詳細說明參考區間確定的方法或依據，明確采用樣本的來源與組成，并提交參考區間建立和驗證的研究資料。應明確參考人群的篩選標準，研究

16、各組（如性別、年齡等）例數應符合統計學要求。若引用針對中國人群參考區間研究的相關指南，應明確說明出處，提交文獻資料并說明引用依據，應采用一定數量的臨床樣本對該參考區間進行驗證。參考區間研究結論應與說明書【參考區間】的相應描述保持一致。8.其他資料（1）產品的生產及自檢記錄。（2）證明產品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。（四）臨床評價資料依據體外診斷試劑注冊與備案管理辦法、食品藥品監管總局關于印發體外診斷試劑分類子目錄的通知和國家藥監局關于發布免于臨床試驗體外診斷試劑目錄的通告，纖維蛋白單體測定試劑為需要進行臨床試驗的第二類體外診斷試劑，應當按照體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則和體外診斷試劑

17、臨床試驗數據遞交要求注冊審查指導原則的要求進行臨床試驗，并提交臨床試驗資料。下面僅對臨床試驗中的基本問題進行闡述。1.研究方法臨床試驗可采用試驗體外診斷試劑與已上市同類產品（對比試劑）進行比較研究，評價兩種方法檢測結果的一致性。對比試劑在預期用途、適用人群、檢測方法學、檢測性能等方面應與試驗體外診斷試劑具有較好的可比性。如申報產品在該類產品現有的臨床預期用途下，有新的臨床預期用途，應采用試驗體外診斷試劑與臨床參考標準進行比較研究，對產品新預期用途進行臨床試驗。臨床參考標準是指現有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標狀態的最佳方法，通常來自臨床和實驗室的醫學實踐，包括患者跟蹤隨訪等。如申報

18、產品性能優于已上市同類產品，可將試驗體外診斷試劑與臨床參考標準的比較研究和試驗體外診斷試劑與境內已上市同類產品的比較研究相結合，對產品的臨床性能進行綜合評價，從而支持申報產品所聲稱的臨床性能。2.受試者選擇及樣本收集臨床試驗方案中應根據試驗用體外診斷試劑的預期用途、目標人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標準等。根據產品臨床驗證的目的，應入組彌散性血管內凝血（DIC）的疑似人群。入組人群應具有DIC的基礎疾病或臨床表現。引起DIC的主要基礎疾病包括嚴重感染、惡性腫瘤、病理產科、手術及外傷等。DIC的主要臨床表現為，自發性、多部位出血（嚴重者可危

19、及生命）；休克或微循環衰竭（休克不能用原發病解釋，頑固不易糾正，早期即出現腎、肺、腦等器官功能不全）；微血管栓塞（頑固性休克、呼吸衰竭、意識障礙、顱內高壓、多器官功能衰竭）；微血管病性溶血（進行性貧血、貧血程度與出血量不成比例，偶見皮膚、鞏膜黃染）等。具體可參考臨床相關診療指南及專家共識等。臨床試驗中所涉及的樣本的采集建議和凝血檢測推薦的方法一致。3.臨床試驗機構數量和要求該類產品臨床試驗應在不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗機構開展。臨床試驗申辦者應根據此產品的特點及其預期用途，綜合不同地區人群差異等因素選擇具有代表性的機構開展臨床試驗，包括受試人群的代表性、臨床條件（預期使用環境和使用

20、者）的代表性等。4.臨床評價指標該類產品臨床評價指標主要包括試驗用體外診斷試劑與已上市同類產品的陽性/陰性符合率以及回歸分析的回歸系數、截距、相關系數、決定系數等。5.臨床試驗樣本量估算適當的樣本量是保證申報產品臨床性能得到準確評價的必要條件。臨床試驗樣本量應滿足統計學要求，可采用適當的統計學方法進行估算。臨床試驗樣本量除需滿足上述統計學估算的最低樣本量要求外，還應保證入組受試者特征及分布符合預期適用人群。6.統計分析臨床試驗統計分析，應與臨床試驗目的一致，如臨床試驗目的為驗證申報產品與已上市產品的一致性。統計分析應以以下方式進行：6.1一般以22表的形式總結兩種檢測結果，并據此計算陽性/陰性

21、符合率及其置信區間。6.2應根據臨床試驗數據繪制散點圖，并進行相關性分析。6.3采用Bland-Altman法，計算一致性限度，評價兩種檢測結果的一致性。一致性限度應在臨床所能接受的界值范圍內。6.4采用回歸分析對兩種檢測方法的一致性進行評價。應根據數據分布特點等因素選擇適用的回歸分析方法，如Passing-Bablok回歸、Deming回歸和最小二乘回歸等。回歸分析應重點觀察回歸方程的回歸系數和截距等指標，計算回歸系數和截距的置信區間。亦可同時對相關評價指標進行假設檢驗。6.5應特別針對醫學決定水平附近的檢測結果進行分析。（五）產品說明書和標簽樣稿應提交產品的標簽樣稿，內容應符合醫療器械說明

22、書和標簽管理規定的要求。體外診斷試劑的注冊單元應有統一的標簽，包括產品通用名稱、包裝規格、申請人名稱、生產地址、產品批號、注意事項、儲存條件及有效期等。產品說明書承載了產品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據。因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。在符合醫療器械說明書和標簽管理規定的前提下，結合關于發布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告的要求，以申報產品為基礎，以研究結果為依據，對纖維蛋白單體測定試劑說明書的重點內容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。1.【產

23、品名稱】1.1試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：纖維蛋白單體測定試劑盒（免疫比濁法）。名稱中不應當出現定性/定量等內容。1.2英文名稱（如有）應當正確、完整、直譯，原則上不宜只寫縮寫。2.【包裝規格】2.1應與產品技術要求包裝規格一致；2.2應能清晰地描述出試劑盒的構成，不得出現試劑盒的組成成分與包裝規格中描述不一致的情況。2.3應注明可測試的樣本數或裝量，如測試/盒、mL。3.【預期用途】3.1第一段說明試劑盒用于體外定量測定人體血漿樣本中纖維蛋白單體的含量。3.2第二段應強調臨床適應證（可使用不同的描述方式），如：主要用于對彌散性血管內凝血（DIC）的輔助診斷。4.

24、【檢驗原理】應結合產品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢驗原理的描述應結合產品主要組成成分、被測物和產物的關系進行描述：如：纖維蛋白單體測定采用光學法測定微粒懸濁液濁度的變化。該懸濁液由乳膠顆粒組成，該乳膠顆粒用特異性抗纖維蛋白單體克隆抗體共價包被，然后將懸濁液和待測纖維蛋白單體水平的待測血漿混合，通過抗原抗體反應，導致乳膠顆粒聚集，從而引起混合液濁度增加。濁度的增加通過吸光度增加反映出來，從而可以用光學法進行測量。吸光度的增加反應血漿中纖維蛋白單體水平。5.【主要組成成分】5.1說明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應詳細說明。

25、對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。5.2如注冊單元含校準品或質控品也應對主要組成成分及生物學來源進行相應說明，校準品需注明其定值及溯源性。溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質或參考物的發布單位及編號。如：校準品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標示，量值可溯源至公司內部工作校準品。質控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，附單獨的靶值單。6【儲存條件及有效期】6.1對試劑盒的效期穩定性、開瓶穩定性等信息做詳細介紹，包括環境溫度、避光條件等。如注冊單元含校準品或質控品且其形態為干粉（包含試劑為凍干粉狀態），則應對復溶后的儲存條件、穩定性做詳細介紹。如

26、試劑需要配制，則應對配制后的試劑的儲存條件、穩定性做詳細介紹。6.2保存溫度不應有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應直接以為單位。穩定期限應以月或日或小時為單位。6.3如試劑盒各組分的穩定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。6.4對于可以冷凍的試劑應注明凍融次數限制。6.5注明生產日期、使用期限或失效日期（可見標簽）。7.【適用機型】說明可適用的儀器及型號，不能泛指某一系列儀器，并提供與儀器有關的信息以便用戶能夠正確選擇使用。8.【樣本要求】應在以下幾方面進行說明：8.1在樣本收集過程中的特別注意事項。8.2為保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑或保護劑等。8.3已知的干擾物。8

27、.4能夠保證樣本穩定的儲存、處理和運輸方法。9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。9.2應滿足的試驗條件：如pH、溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。9.3校準程序（如有）：應說明校準品的使用方法、注意事項、推薦的校準周期，以及何種情況須重新校準。9.4質量控制程序：應說明質控品的使用方法、注意事項、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。9.5試驗結果的計算或讀取，包括對每個系數及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明。10.【參考區間】應注明參考區間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和

28、年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區間”。11.【檢驗結果的解釋】應根據其臨床意義對可能出現的結果進行合理的解釋。說明試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查等情況綜合考慮。說明在何種情況下應對樣本進行重復測試，以及在重復測試時需要采取的樣本處理方式。強調當檢測結果超過線性區間時是否適用稀釋檢測的處理方式。如不適用，應說明。如適用，說明最大稀釋倍數。12.【檢驗方法的局限性】明確常見干擾物質對檢測結果的影響，企業可根據自身情況對特殊干擾物進行說明，如膽紅素，血紅蛋白，脂類物質，藥物，抗凝劑等，并注明可接受的最高限值，不應使用模糊的描述方式。當待測樣本存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等，對本方法有干擾，不建議使用。試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據，為達到診斷目的，此檢測結果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結果結合使用。13.【產品性能指標】