1、關于治療中樞神經系統退行性疾病藥 (4)第一張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/20221概述指一組因中樞神經元退行變性而引起的慢性進行性神經系統疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD) 阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)第二張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/20222第一節 抗帕金森病藥 帕金森病(Parkinsons disease, PD)又稱震顫麻痹（

2、paralysis agitants）,是中樞神經系統錐體外系變性疾病。發病年齡多在50歲以上，隨著社會老齡化，呈上升趨勢。 第三張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202231997年開始，每年的4月11日被確定為“世界帕金森病日” 。第四張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/20224分類原發性（帕金森病）：病因尚未闡明。繼發性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、 腦動脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。發病機制目前認為，病變在黑質-紋狀體多巴胺能神經通路,最終導致多巴胺能和膽堿能神經系統功能失調有關。第五張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/2

3、0225 紋狀體（殼核、尾核） DA(-) 脊髓前角運動Nputamencaudate nucleusstriatumn第六張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/20226丘腦第三腦室尾核側腦室黑質蒼白球殼核黑質紋狀體多巴胺能神經通路紋狀體多巴胺能神經通路第七張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/20227黑質多巴胺能神經紋狀體脊髓前角運動神經元 尾核 膽堿 能神經殼核（+）脊髓前角運動神經元黑質病變多巴胺合成多巴胺能神經功能膽堿能神經功能相對 帕金森病運動障礙(-)第八張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/20228根據以上發病機制，提出PD治療思路

4、 增強中樞DA神經功能 阻斷中樞膽堿受體 除此以外，自由基清除劑，DA受體選擇性激動藥，干細胞移植、基因干預也在探索中。治療帕金森病第九張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202291、中樞擬多巴胺類藥:左旋多巴、卡比多巴、溴隱亭、金剛烷胺。 2、中樞性抗膽堿藥:苯海索 (安坦)、苯扎托品。藥物分類 第十張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202210一、擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴(levodopa)是DA遞質的前體物質，酪氨酸L-多巴DA。第十一張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202211體內過程口服易吸收，T1/2 1-3小

5、時。約1%透過血腦屏障進入中樞，被AADC轉化成DA，補充紋狀體內DA不足，治療PD。 其余被外周多巴脫羧酶脫羧，變為DA，不能進入血腦屏障，只在外周發揮作用，引起嚴重不良反應。 若同時服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進入腦內的左旋多巴增多，同時減少外周的不良反應。第十二張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202212藥理作用及應用1.抗帕金森病用藥早期：80%病人明顯改善，其中20%恢復近正常。用藥后期；療效，3-5y無效。第十三張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202213特點（1）作用緩慢，2-3w改善癥狀，1-6M最大療效。（2）輕癥、年輕患者療效好

6、；重癥、老年療效差。（3）對僵直、運動困難療效好，肌震顫效差。（4）對抗精神病藥引起PD的無效。（5）聯合用藥：L-dopa + carbidopa 或芐絲肼（1：10/4）顯著提高療效，減少 L-dopa用量。第十四張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/2022142.治療肝昏迷食物中芳香族氨基酸脫羧酶酪胺和苯乙胺肝中MAO清除腸菌肝功能血濃度腦組織羥化酶苯乙醇胺羥苯乙胺擬去甲腎上腺素等遞質神經傳導障礙肝昏迷左旋多巴去甲腎上腺素改善神經傳導腦內轉變第十五張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202215不良反應一.早期反應1. 胃腸道反應：偶見潰瘍出血或穿孔。2.

7、 心血管反應：體位低壓、心動過速、心率失常。二.長期反應1. 運動過多癥：如咬牙、吐舌、做怪相及舞蹈樣動作，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療 。第十六張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/2022162.癥狀波動：少數病人在長期用藥后，可出現“開關現象”，表現為活動正常（開），突然出現嚴重的PD癥狀（關），可使用L-DOPA/AADC、DA激動劑、司來吉蘭。3.精神障礙：其機制與DA過度興奮中腦一邊緣系統DA受體有關。停藥，用氯氮平治療。第十七張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202217藥物相互作用1.維生素B6：多巴脫羧酶輔基外周副作用2.抗精神病藥：

8、對抗左旋多巴作用第十八張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202218（二）左旋多巴增效藥1.氨基酸脫羧酶(AADC)抑制藥卡比多巴（carbidopa ,洛得新） （1）不通過血腦屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA 進入中樞（減少75%用藥量）。（2）本身無抗PD作用，增強L-DOPA作用，減少不良反應。（3）與L-DOPA（1:4/10）復方（心寧美）PD治療。芐絲肼（benserazide，色絲肼）與L-DOPA （1:4） 復方（美多巴）第十九張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/2022192.單胺氧化酶-B抑制藥（MAO-B抑制藥）司來吉蘭（

9、selegiline）特點：（1）迅速進入中樞，低劑量選擇性抑制MAO-B，降低DA代謝, 對腸道MAO-A無影響。（2）合用L-DOPA，減少L-DOPA用量，減少外周副反應，有利消除“開-關反應”。（3）神經保護劑，抑制黑質-紋狀體羥自由基生成，延遲變性和PD發展。 第二十張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/2022203.COMT抑制藥L-DOPAADCCDACOMT3-O-甲基多巴（3-OMD），3-OMD與L-DOPA競爭轉運載體減少L-DOPA進入腦組織。 硝替卡朋（nitecapone）1.不通過血腦屏障，僅在外周抑制COMT，增加L-DOPA進入中樞。2.對中樞

10、COMT無效。 第二十一張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202221托卡朋（tocapone）恩托卡朋（entacapone）抑制外周COMT（增加L-DOPA進入中樞） 抑制中樞COMT（DA中樞代謝），托卡朋為唯一。2.應用：更適合癥狀波動患者。3.不良反應：托卡朋為肝損害。第二十二張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202222（三）多巴胺受體激動藥溴隱亭（bromocriptine) 激動黑質-紋狀體通路D2R。 激動結節漏斗部D2R：減少催乳素和生長激素釋放。 臨床應用1.治療PD輔助左旋多巴控制運動過多癥和過度開關現象。2.閉經或溢乳3.肢端肥大

11、癥第二十三張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202223(四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）抗病毒藥。抗帕金森病見效快而持效短。與左旋多巴合用有協同作用。可能機制：1.（+）多巴胺釋放 2. （-）多巴胺再攝取 3.（+）多巴胺受體 4. 拮抗NMDA受體第二十四張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202224二、膽堿受體阻斷藥療效不如左旋多巴。用于：1. 輕癥患者 2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3.抗震顫效果好 4. 與左旋多巴合用，50%進一步改善癥狀 5. 抗精神病藥引起帕金森病常用中樞性膽堿受體阻斷藥：苯海索（trihexyphe

12、nidyl，安坦）苯扎托品（benzatropine,芐托品）第二十五張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202225第二節 治療阿爾茨海默病藥第二十六張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202226一、發病機制老年性癡呆一種由器質性腦損傷導致的智能障礙。表現為記憶力、判斷力、抽象思維能力等的喪失。可分為阿爾茨海默癡呆（AD）、血管性癡呆（VD）和二者混合性癡呆。第二十七張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202227發病機制尚不清楚。臨床癥狀：認知障礙、記憶障礙和行為障礙。解剖基礎：海馬組織結構的萎縮。功能基礎：膽堿能神經興奮傳遞障礙和中樞神經

13、系統內乙酰膽堿受體變性，神經元數目減少。第二十八張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202228第二十九張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202229二、藥物分類1.膽堿酯酶抑制藥：他克林、利凡斯的明2.NMDA受體非競爭性拮抗藥：美金剛3. M膽堿受體激動藥：呫諾美林 第三十張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202230膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine）藥理作用及機制1. 可逆性抑制膽堿酯酶。2. 促進乙酰膽堿的釋放。3. 增加大腦皮質和海馬的N受體密度。4. 抑制單胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，促進釋放。第三十一張，P

14、PT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202231臨床應用因有明顯的肝毒性，現已少用。不良反應肝毒性，惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良，大劑量 膽堿綜合征 女性多見。第三十二張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202232多奈哌齊（donepezil）1. 第二代產品，口服生物利用度100%，食物不影響吸收。2. 選擇性抑制中樞AChE, 外周作用弱，不良反應少。3. 用于治療輕、中度AD，改善認知能力。利凡斯的明（rivastigmine）第二代AChE抑制劑1.安全、耐受性好，不良反應少。2.無外周活性。3.尤適用于伴有心、肝、腎等疾病的AD患者。4.是極有前途的AD治療藥。第三十三張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202233加蘭他敏（galanthamine）1.第二代產品，對中樞AChE高度選擇性。2.應用治療輕、中度AD，有效率60%，無肝毒性，趨向為首選藥，用藥后6-8w療效開始明顯。3.主要不良反應治療早期胃腸道反應。 第三十四張，PPT共三十七頁，創作于2022年6月9/21/202234NMDA受體非競爭性拮抗藥美金剛（memantine)是第一個用于晚期