1、多種方法在評價開角型青光眼病情進展中的應用鄭亞潔 高鷹 （北京大學第一醫院 北京 100034） 摘要 在我國,開角型青光眼發病率的逐年增加,日益受到眼科工作者的重視.評估開角型青光眼患者的病情進展方法眾多,主要分為功能評價和結構評價.本文就這兩類評價方法進行綜述.關鍵詞 開角型青光眼，病情評估，共焦激光眼底斷層掃描儀，光學相干斷層成像，功能核磁Disease progression evaluation of open-angle glaucomaZHENG Ya-jie , GAO Ying (Peking University First Hospital, Beijing 100034

2、, China) AbstractThe incidence rate of open-angle glaucoma has been stepping up year after year in China, which caught abundant attention of ophthalmologists. There are various methods to evaluate the disease progression of an open-angle glaucoma patient. Those methods can be divided into two classe

3、s: functional assessment and structural assessment. We survey these two classes of methods in this paper.Keywords Open-angle glaucoma, severity evaluation, HRT, OCT, FMRI 原發性青光眼分為原發開角型青光眼及原發閉角型青光眼兩大類.閉角型青光眼可根據其房角關閉的范圍評價其病情進展.而開角型青光眼病情是否進展,則較難判斷.以往的臨床工作中,主要根據視野的進展作為其功能評價,以眼底視盤及神經纖維層的改變作為其結構評價.然而,由于這兩

4、種測量手段的測量誤差較大,可重復性較差,很大程度上增加了判斷開角型青光眼病情進展的難度.近年來,隨著HRT(海德堡視網膜斷層掃描儀Heideberg Retina Tomograph，HRT）,OCT (相干光斷層成像Optical Coherence Tomography,OCT)等光學儀器的發展,對于視盤和神經纖維層的測量越來越精確,可重復性也越來越高,在臨床工作中,越來越多的被運用于開角型青光眼的病情進展評價.另外,由于發現原發性開角型青光眼的發病機制可能與中樞神經相關,因此f-MRI(功能性磁共振成像技術functional Magnetic Resonance Imaging，f-M

5、RI）未來也有望成為評價青光眼進展的新方法.1功能評價 1.1視野缺損的分級評估 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 1 視野檢查一直是青光眼患者隨訪的一項主要檢查指標。視野的分級能夠很好的評價青光眼進展期的不同階段。1.1.1形態分級 Aulhorn等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 2 將動態視野檢測的青光眼視野缺損分為五級(表1)：此法簡便、臨床可用性強、無需進行復雜的統計學分析，但較為粗略，難以發現細小的改變，適合用于進展較快或較長時間的隨訪評價。表11級視野僅出現相對缺損2級視野出現點狀、片狀暗點或弓形絕對暗點，不與生理盲點相連3級與生理盲點相連的

6、弓形絕對暗點，伴或不伴有鼻側向周邊擴展4級環形暗點或半環狀暗點伴殘存中央視島5級中央視島丟失，僅殘留顳側視野1.1.2利用MD(平均缺損Mean Deviation,MD)及CPSD(校正模式標準差corrected pattern standard deviation，CPSD)數值進行分級 Hodapp等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 3 的H-P-A視野分級方法是根據Humphrey視野計30-2全閾值檢測程序的模式偏差概率圖，將視野缺損分為3級。MD值越大，P5%及P1%的點數越多，病情嚴重程度越重。 Brusini ADDIN KyMedRef2008REF:R

7、EF 4 也提出直接用MD、CPSD進行分級的方法。(表2)表20級MD與CPSD均在正常范圍內1級-3 dBMD-5 dB且CPSD3 dB；或MD-5 dB但不超過-8 dB且CPSD8 dB；或MD-3 dB且5 dBCPSD12 dB，再加1分。(2)半視野缺損中有35個缺損位點，加1分；612個位點，加2分；1320個位點，加3分；若多于20個位點，加4分。(3)若半側視野中缺損位點一半以上閾值降低28 dB，加5分；24 dB，加4分；20 dB，加3分；16 dB，加2分；12 dB，加1分；每個半側視野最多加5分。(4)若半側視野沒有1簇缺損位點，但包括至少2個相鄰位點，且其中

8、1點閾值降低12 dB，加1分。表31級正常視野（0分）2級輕微視野缺損（15分）3級中等視野缺損（611分）4級嚴重視野缺損（1217分）5級絕對期視野缺損（1820分） 周邊位點變異較大，而中央位點變異較小，周邊位點至少降低9dB才有意義，而旁中央區降低5dB即有意義。如果在連續3次視野檢查中，均出現與單次基線視野相比4分的降低，則定義為AGIS視野缺損有進展。1.2 視野的進展評估 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 61.2.1臨床評估方法 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 7, 8 1)在基線暗點范圍內兩個或者兩個以上的暗點缺損加深=10dB; 2)

9、暗點擴大：兩個或兩個以上加深=10dB的位點與基線暗點相連；3)出現新的暗點：基線暗點范圍內或者與基線暗點相鄰的兩個及更多位點出現缺損，其模式偏差概率P值=1%;或者視野中心10內之前正常的位點敏感度下降=10dB。以上這些改變，在同一位點至少有一種改變在以后兩次或三次連續隨訪視野結果中均出現，才能判斷為青光眼視野惡化；如果在兩次連續隨訪視野結果中出現，則認為青光眼可能進展；如果在連續三次連續隨訪視野結果中均出現，則認為青光眼極可能進展。1.2.2青光眼治療初始合作研究（CIGTS） ADDIN KyMedRef2008REF:REF 9, 10 該方法的計分方式是在Humphrey視野計總體

10、偏差概率圖上，根據缺損位點的P值進行評分，P5的位點計為1分；P2為2分；P1為3分；P05為4分；若僅有一個單獨的缺損位點，其相鄰位點中沒有2個以上缺損位點(P5)，則計為0分。該方法根據視野的全部52個點計算分數，從0分至208分，然后把所得分數分別除以104，即得出0分(無視野缺損)至20分(所有位點都有缺損)。 CIGTS可用于視野隨訪，與2次基線視野平均值相比，連續3次隨訪檢查中惡化3分則判定為視野進展。1.2.3 EMGT評分法 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 11 基于青光眼改變概率圖(glaucoma change probability maps，GCPM

11、s)。在每個檢測位點，當視野出現惡化(P005)時，GCPMs都會出現提示。與基線視野相比較，出現惡化的位點用黑三角表示。在兩次連續隨訪檢查中，出現3個或更多的位點惡化定義為可疑EMGT視野缺損進展。至少3個位點在3次連續隨訪中同一位置均出現顯著惡化的提示定義為視野缺損進展。Heijl ADDIN KyMedRef2008REF:REF 12 等發現EMGT評分法能較早發現視野缺損進展，但特異性低于AGIS和CIGTS評分標準。1.2.4 逐點線性回歸分析(PLR) 該分析法將所有隨訪的視野檢測結果進行每個位點的閾值對比分析，觀察視野圖中每個位點損害是否隨時間而加重。De Moraes ADD

12、IN KyMedRef2008REF:REF 13 認為采用位于同一神經纖維束的2點出現改變作為標準，能夠較好地檢出特異性的視野缺損進展，而丟失率采用1dB年作為標準較好。Nouri-Mahdavi等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 14 將最嚴格的PLR標準與AGIS進行對比研究，認為采用GHT-2點標準的PLR分析法對視野缺損改善的評估好于AGIS法。英國Moorfields眼科研究所研制了PLR線性回歸分析軟件(Progressor)，可通過電腦進行PLR的繁瑣計算，為臨床應用PLR分析法提供了可能，但Progressor為收費軟件。1.2.5青光眼改變概率分析(GC

13、P) 該分析方法基于總體偏差圖，機器自動選定患者最初的兩次視野檢測結果的平均值作為基線，然后將隨訪結果與基線視野檢測結果進行逐點對比計算，得出與基線視野檢測結果的差異。如果差異顯示P5就定義為視野缺損有改變。 Nouri-Mahdavi等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 15 對156例隨訪8年以上的患者進行PLR、GCP及AGIS法的比較研究，顯示PLR、GCPA、AGIS法評估視野損害進展的百分率分別為35、3l及22，PLR法與GCP法的評估結果具有較高的一致性，GCP法發現并確定視野缺損進展最早，但特異性稍差；AGIS和CIGTS法具有較高的特異性，但視野缺損進展的

14、識別率較低；PLR法則需要對所有的視野缺損進行比較，有很高的特異性，但必須有連續68次隨訪的視野檢測結果才有意義，增加了臨床使用的難度。1.2.6視野進展指標分析(Glaucoma Progression Analysis,GPA) GPA彌補了視野檢查慣有的多變性，是一個被用于青光眼早期診斷試驗和隨訪的新方法. GPA做分析時至少需要3次視野檢查結果，其中兩次作為基線，另外一次作為隨訪結果。每一次隨訪檢查結果都和兩次基線檢查的平均閾值進行比較。相較于基線視野，同一個位點在兩次及兩次以上連續檢查中出現缺損加重，GPA可以做出“可能進展（Possible Progression)”或“極可能進展

15、（Likely Progression)”的統計學判斷。 Arnalich-Montiel等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 16 對93例患者進行回顧性研究，認為GPA具有高度的特異性和敏感性，可輔助臨床醫師判斷青光眼病情是否進展。但GPA僅能識別3個以上的視野損害位點，對于中央10度內單個位點的局限性顯著缺損會忽略。Chauhan 等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 17 研究發現，相對使用每半年隨訪1次的視野結果，臨床方法和GPA使用1年隨訪一次的視野結果判斷青光眼的進展一致性更好。 最新的GPA-II分析法在傳統事件分析的基礎上，加入了VFI(V

16、isual Field Index)的趨勢分析和線性回歸分析，將趨勢分析和事件分析結合在一起進行優勢互補，增加了其可靠性。2結構評價 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 182.1傳統彩色眼底照相2.1.1 杯盤比分析法 杯盤比( cup disc ratio, C/D)作為臨床常用的篩查指標已經歷史悠久。C/ D 比值動態增大, 一般表示青光眼視神經損害的進展。但由于其測量值可重復性差,操作者間差異較大，人群間差異大,且易受其他眼病影響，故單純用C/ D 判斷青光眼進展很容易漏診和誤診。2.1.2 Shiose 分期法 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 19

17、 與Nesterov 分期法 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 20 這兩種分期方法相似,均是將青光眼進展分為5期。前者考慮了初始視杯的大小及形態,而后者主要以盤沿缺損為分期標準。2.1.3 Jonas 分期法 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 21 Jonas 等在較大樣本的系列研究中發現, 正常盤沿由寬至窄依次為：顳下顳上鼻側顳側，將此稱作“ISNT 法則”。以此法則為基礎,Jonas等將青光眼視神經損害分為5期。0期盤沿寬度符合ISNT 法則，5期則各側盤沿完全喪失。2.1.4 Quigley 分期法 ADDIN KyMedRef2008REF:REF

18、 22 與RNFL 照片參照分級法 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 23 這兩種分期法都是根據眼底彩照上神經纖維層的色澤及形態進行分期。前者將青光眼損害分為4期，而后者分為25期。兩種分期法均主要針對彌漫性神經纖維層缺損的病情進展評價，方法簡單易學，但分期較為粗略，主觀性較大，不適用于評價局部病變的進展。2.1.5視盤旁萎縮斑 視盤旁萎縮可以被分為中央區，和周邊a區。青光眼視神經萎縮患者與正常人相比，兩個區域都顯著增大，以區更常見。 文獻報道 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 24 區萎縮弧與青光眼的進展關系較為緊密,基線時有區視盤旁萎縮弧的患者發生視野進

19、展的幾率明顯增高，并且視野進展的速度也明顯快 Budde等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 25 的一項隨訪研究發現，萎縮帶增加的現象在進展性青光眼中(6.2%)明顯多于非進展性青光眼(0.8%)P0.001.但視盤旁萎縮增大在慢性開青患者中發生率較低,不是一個監測青光眼進展的好指標.2.1.6視盤損傷可能度分期法( disc damagelikelihood scale, DDLS) ADDIN KyMedRef2008REF:REF 26 DDLS分級法是在C/D基礎上改進發展而來，是一種結合視盤直徑的大小，對視盤盤沿寬度變化進行檢測，評估視乳頭損害情況的方法。首先測出

20、輻射狀最窄處的盤沿寬度, 測量盤沿寬度與同軸向的視盤直徑的比值( rim disc ratio, R/D)。如果出現盤沿消失, R/D為0,這時需要測量消失盤沿的圓周度范圍。在分期前要測量視盤大小, 其垂直徑小于1.50mm 為小視盤, 1.50 2.00mm 為中視盤, 大于2.00mm 為大視盤。然后根據R/D數值的不同，分為10期。 Bayer 等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 27 認為,1 期表示無損害, 2 期為可能無損害, 3 期為可能有損害,4 期為很可能有損害, 5 -10 期表示肯定損害, 這時必須進行有力和有效的治療。 在POAG研究中證實臨床DDL

21、S分級與視野，C/D比率，OCT檢測視盤參數有明顯的相關關系，DDLS分級越高，視神經纖維損害越多，視功能損害越明顯，且具有可重復性、可靠性且簡單方便等特點。 Bayer 等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 27 研究282 眼青光眼后發現DDLS分期與青光眼視野缺損程度( MD、PSD 值及Hodapp-Parrish-Anderson 分級) 顯著相關。操作者間一致性和可重復性均很好, 且便于詳細記錄和評估病情進展。Hornova等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 28 也發現DDLS與視野平均缺損值之間存在明顯的負相關性。 Abdul等 ADDIN

22、 KyMedRef2008REF:REF 29 研究證實在開角型青光眼的診斷中，DDLS分級與OCT檢查對視神經損害的評估具有一致性。 Henderer ADDIN KyMedRef2008REF:REF 30 等連續6年檢查C/D比率與DDLS分級對青光眼視神經損害評估研究證實，DDLS評估視神經損害具備71.4%度敏感性與70.9%特異性，傳統C/D比率評價視盤損害沒有考慮視盤直徑差異，無法通過一條或兩條子午線上視杯的改變來描述視盤盤沿的變。DDLS分級系統彌補了傳統C/D值評價青光眼視神經損害存在的不足。Bochmann ADDIN KyMedRef2008REF:REF 31 也認為操

23、作者間一致性方面，DDLS優于杯盤比。 DDLS 法的局限性是未考慮盤沿丟失部位,對存在顳側視杯斜入的高度近視者不適用, 且此法較復雜, 實際應用有一定困難。2.2 OCT及HRT2.2.1 OCT 由于OCT 具有較高的分辨率及可重復性，已成為檢測青光眼進展的一個重要工具 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 32, 33。 第4代傅立葉域光學相干斷層成像( Fourier domain OCT，FD-OCT) 與傳統的SD-OCT相比，在技術上產生了根本性的突破，在成像速度、分辨率方面帶來了變革性的影響 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 34。Hwang 等

24、 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 35 應用cirrus HD SD-OCT 對80 例青光眼患者及80 例正常人進行RNFL 厚度測量發現，對各象限及各鐘點RNFL 厚度的測量具有很好的青光眼診斷能力。 青光眼的視野缺損是視網膜視神經纖維束損害的結果，RNFL 越薄，盤沿越窄，視野損害越明顯，且視野損害與OCT 圖像中RNFL 變薄或缺損呈直接對應關系。上方顳側弓形神經纖維束萎縮時，視野相應地出現下部鼻側階梯狀暗點，單從視網膜神經纖維層異常即可估計視野的丟失。反過來通過視野缺損的位置，也可推測RNFL 萎縮的區域 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 36。

25、 但是神經纖維層的缺損往往早于視野的缺損 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 37。 Wollstein 等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 38 對72 例正常人及40例青光眼患者進行OCT 測量RNFL 厚度及視野檢查的研究發現，RNFL 損失約17% 時將會出現視野的缺損。因此，用OCT檢測RNFL厚度，可以更好的在青光眼早期評估病情的進展。 Leung 等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 39 對37 例無視野損害的青光眼患者、119 例不同時期青光眼患者及55 例正常對照組進行RNFL 厚度檢測及視野檢查發現，隨著青光眼病程的進

26、展，RNFL 厚度逐漸變薄，表明OCT 測量RNFL 厚度在監測青光眼發展的進程中發揮著重要作用。 近年來，隨著OCT 技術的發展，軟件的升級，OCT 新開發的神經節細胞復合體( ganglion cell complex，GCC) 掃描程序已經開始應用于眼科臨床。有研究表明 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 40， 在常規視野出現異常改變前有30% 50%的RGC 已經丟失，RGC 存在于內叢狀層、節細胞層、神經纖維層三層結構之中，此三層結構被稱為GCC，它隨著RGC 的死亡而變薄。 OCT因其快速、無創、易操作、高分辨率及重復性好等特點，有望成為青光眼進展隨訪的新利器。但

27、對于確定進展的評價指標仍有待進一步商榷。2.2.2 HRT HRT2 II用于分析的視盤地形圖參數包括：視盤面積(disc area，DA)、視杯面積(cup area，CA)、視杯視盤面積(cupdisc alBa ratio， CDAR)、RA、視乳頭輪廓線高度變化(heisht variation contour，HVC)值、視杯容積(cup volume，cv)、RV、平均視杯深度(mean cup depth，MCD)、最大視杯深度(maximum cup depth，MxCD)、視杯形態測量(cup shape measure，CSM)、平均視網膜神經纖維厚度(mean retin

28、a nerve fiberlayer thickness，mRNFLT)、視網膜神經纖維層截面面積(retina nerve fiber layer cross section areaRNFLA)。 Lee等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 41 報道HRT的盤沿面積、平均視神經纖維層厚度、視杯面積和MD正相關，其中相關性最顯著的是在盤沿面積和MD之間(r=06172)。 但Ford等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 42 的研究認為, HRT的兩個分析函數LDF1和LDF2受視盤大小影響較大,大視盤時,診斷的敏感度增加,特意度降低。 HRT3的青光眼

29、可能性評分GPS (glaucoma probability score) ADDIN KyMedRef2008REF:REF 43 是采用人工智能技術，將所測得的整個視杯的三維形態和周邊視網膜神經纖維層狀況與標準數據庫中所建立的早期青光眼和正常視乳頭立體模型進行對比，提示受檢眼歸于早期青光眼人群的可能性，同樣通過柱狀圖和判別標示讓醫生直觀了解患者青光眼可能性評分情況。GPS注重杯盤的整體3D形態分析，不依賴于使用者給出的輪廓線，三維結構評估客觀，因為它不受操作者主觀因素的影響，有望取代人工閱讀彩色立體眼底照相。此外,HRT3增加了隨訪功能,即:1.TCA-地形圖變化概率分析:HRT3具有智能

30、血管對位技術，可以將患者基線檢查和隨診檢查精確主動對位，并一一對比同一位置前后變化情況，分析患者視盤及視神經纖維層受損情況. 2.立體參數變化隨訪:視乳頭的立體參數數值定量描述青光眼進展，標準化的立體參數數值能自動計算并顯示隨時間的變化趨勢。3 新技術展望 功能磁共振成像(f-MRI)包括彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging DTI）、血氧水平依賴的功能性磁共振成像（blood oxygen level dependent fMRI，BOLD-fMRI）、磁共振波譜法（Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS）、 氧抽取率（Oxygen

31、 Extraction Fraction, OEF）、 動脈自旋標記技術ASL(arterial spin labeling)等檢查序列。Garaci等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 44 16例POAG及10例正常對照者行DTI檢查，發現POAG患者視神經及視放射FA值明顯降低，MD值明顯升高，并且視神經FA值及MD值的改變與POAG患者視野缺損的臨床分期呈顯著相關性，提示DTI檢查可為POAG病情進展的觀察提供一個新方法。Engelhorn ADDIN KyMedRef2008REF:REF 45 等對50例青光眼及50例正常對照者行DTI檢查，發現44%的青光眼患者

32、視放射體積明顯減小，并且與青光眼眼部檢查的視神經萎縮程度分級相關 Chan KC ADDIN KyMedRef2008REF:REF 46 運用MRS序列研究還發現高眼壓大鼠視皮層中膽堿含量降低 ，谷氨酸鹽含量升高。 Weinreb等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 47, 48 對6例單眼POAG患者進行BOLD-fMRI研究。他們發現BOLD信號的波幅值與視野檢測雙眼PSD差值相關。同時，BOLD信號與視網膜神經纖維厚度具有相關性。王寧利等 ADDIN KyMedRef2008REF:REF 49 進行了相關研究，發現受青光眼影響視敏感受損越重者BOLD信號越弱，同時也

33、發現BOLD信號與視野檢測PSD結果呈負相關。 fMRI因其能夠檢測原發性開角型青光眼中樞神經的病變，對于青光眼病情的進展評估有一定的價值，然而對于大多數患者，fMRI檢查價格昂貴，檢查時間長，干擾因素多，目前還不適合在臨床工作中廣泛開展。 ADDIN KyMedRef2008REF:DOC 參考文獻1趙燦，袁援生，鐘華. 青光眼視野缺損分級方法J. 中華實驗眼科雜志, 2013,31:292-297.2Aulhorn E, Karmeyer H. Frequency distribution in early glaucomatous visual field defectsJ. Doc O

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