1、晚期NSCLC的內科治療進展晚期NSCLC的內科治療進展晚期NSCLC的內科治療進展主 要 內 容2020/11/32晚期NSCLC的內科治療進展晚期NSCLC的內科治療進展晚期主 要 內 容2020/11/32主 要 內 容2020/11/32一、肺癌流行病學情況1WHO2008年全世界:癌癥死亡人數達760萬,其中肺癌137萬被診斷為肺癌的人數為1.61億，占癌癥總發病人數的13%，居第一位，其中55%在發展中國家。男性肺癌發病率為女性的2.5倍。亞洲地區肺癌的發病率男性為32.4人/10萬，在所有男性腫瘤的發病率中占第一位，女性為22.3人/10萬。肺癌的年齡標準化死亡率以每年15%的速

2、度逐年增長，而且女性肺癌的死亡率也在快速增加。2020/11/33一、肺癌流行病學情況1WHO2008年全世界:2020/1一、肺癌流行病學情況2 中國：肺癌為我國首位惡性腫瘤死亡原因，占全部惡性腫瘤死亡的22.7%。 目前我國肺癌發病率每年增長26.9%，如不及時采取有效控制措施，預計到2025年，我國肺癌病人及每年死亡人數將達到100萬，成為世界第一肺癌大國。 發病率和死亡率仍在繼續迅速上升 發現時已經是中晚期，是導致中國肺癌死亡率高的主要因素。2020/11/34一、肺癌流行病學情況2 中國：肺癌為我國首位惡性腫瘤死亡原發病因素 現在研究公認導致肺癌的主要原因為吸煙、環境污染和氡暴露等，

3、87%的肺癌患者與吸煙有關。有吸煙習慣者肺癌發病率比不吸煙者高10倍。2020/11/35發病因素 現在研究公認導致肺癌的主要原因為吸煙、環境污染和控制煙草是本世紀中國控制肺癌一個巨大挑戰2020/11/36控制煙草是本世紀中國控制肺癌一個巨大挑戰2020/11/36肺癌的病理類型非小細胞肺癌(NSCLC,80%以上)小細胞肺癌 (SCLC20%,以下) 鱗狀細胞癌 腺癌 (支氣管肺泡癌) 大細胞癌病理類型2020/11/37肺癌的病理類型非小細胞肺癌 鱗狀細胞癌病理類型2020二、肺癌的診治情況早期診斷困難，不足280以上為非小細胞肺癌80以上肺癌患者就診時屬晚期,一般生存期僅8到10個月五

4、年生存率10%-15，以鉑類為基礎的聯合化療失敗后再次治療的一般生存期僅5-7個月。90的肺癌患者是由綜合醫院呼吸科醫師首診2020/11/38二、肺癌的診治情況早期診斷困難，不足22020/11/38三、肺癌首發癥狀1 發生發展 表現 肺癌形成 無癥狀累及小支氣管 咳 嗽累及粘膜微血管 血 痰侵及胸膜胸壁 胸悶胸痛阻塞支氣管 氣促發熱胸膜播散 胸 水非特異性癥狀: 食欲不振 體重下降2020/11/39三、肺癌首發癥狀1 發生發展 肺外癥狀就診轉移癥狀:骨、腦、肝臟上腔靜脈阻塞綜合征：縱膈淋巴結轉移壓迫上腔靜脈外周淋巴結腫大 Horners Syndrome 肺癌伴隨癥狀（副癌綜合征）:肺性

5、骨關節病類癌綜合征內分泌異常：抗利尿激素分泌 不當綜合征等 男性乳房發育三、肺癌首發癥狀22020/11/310肺外癥狀就診三、肺癌首發癥狀22020/11/310四、肺癌診斷手段2020/11/311四、肺癌診斷手段2020/11/3112020/11/3122020/11/3122020/11/3132020/11/313肺癌CT常見征象2020/11/314肺癌CT常見征象2020/11/314五、局部晚期非小細胞肺癌治療定義 局部晚期非小細胞肺癌（LANSCLC ）是指已伴有縱隔淋巴結（N2）和鎖骨上淋巴結（N3）轉移、侵犯肺尖部和縱隔重要結構（T4-心包、心臟、大血管、食管和隆突），

6、且用現有的檢查方法未發現有遠處轉移的非小細胞肺癌。 按照國際抗癌聯盟2009年國際肺癌分期標準，LANSCLC為A期和B期肺癌，約占NSCLC的60%70，占全部肺癌的50%左右。2020/11/315五、局部晚期非小細胞肺癌治療定義2020/11/315局部晚期非小細胞肺癌治療1.可切除的： 首選手術切除。也可新輔助化療/或+放療后再手術切除 完全切除者:術后輔助化療 切緣陽性（不完全切除）:術后放療+化療新輔助化療：一般術前23周期為宜，化療后20天左右 做手術輔助化療（4個周期），可減少復發，延長中位生存期均含鉑類藥物方案（長春瑞濱，依托泊苷，長春花堿等）2020/11/316局部晚期非

7、小細胞肺癌治療1.可切除的：2020/11/3162. 不可切除的： 標準方案：含鉑方案的化療和放療聯合同步化放療（EP、NP/多西他賽或TC/紫杉醇）優于序貫化放療(NP或TC)模式:中位生存期17月VS 13月，5年生存率16% VS 9%含順鉑的方案優于卡鉑方案，順鉑應給予全量治療2-3周期后再分期，技術上可切除的建議手術治療PS=2分的，建議化放療聯合；耐受力低的老年患者，單獨化療或放療。局部晚期非小細胞肺癌治療2020/11/3172. 不可切除的：局部晚期非小細胞肺癌治療2020/11/3六、晚期非小細胞肺癌的治療晚期肺癌： 癌癥已經擴散到一個或者多個遠處部位。惡性胸腔積液、惡性心

8、包積液、胸膜轉移結節者歸為M1a；對側肺出現轉移結節者為M1a其他部位的遠處轉移為M1b2020/11/318六、晚期非小細胞肺癌的治療晚期肺癌：2020/11/3181.晚期NSCLC的姑息治療晚期、不可治愈的NSCLC的治療以化療、放療、靶向治療和最佳支持治療為主，從而延長生存期，改善癥狀。循證醫學已確認：化療是晚期或轉移性NSCLC首選的治療方法化療適應癥：PS評分2，重要臟器功能可耐受化療，鼓勵患者參加臨床試驗。 2020/11/3191.晚期NSCLC的姑息治療晚期、不可治愈的NSCLC的治療2. 不適宜肺癌化療的情況 一般狀況：KPS60或PS2的肺癌患者不宜進行化療，SCLC的化

9、療PS評分可放寬到3。 血常規：白細胞少于3.0109/L，中性粒細胞少于1.5109/L、血小板少于60 109/L，紅細胞少于21012/L、血紅蛋白低于80g/L的肺癌患者原則上不宜化療。 肺癌患者肝、腎功能異常，實驗室指標超過正常值的2倍，或有嚴重并發癥和感染、發熱，出血傾向者不宜化療。 2020/11/3202. 不適宜肺癌化療的情況 一般狀況：KPS60或PS2.肺癌化療的原則 治療2周期后病變進展，或在化療周期的休息期中再度惡化者，應當停止原方案，酌情選用其他方案；每化療2個周期應行腫瘤反應性評定，如能獲得緩解或穩定可繼續化療至4-6周期。化療不良反應達3-4級，對患者生命有明顯

10、威脅時，應當停藥，下次治療時改用其他方案；出現嚴重的并發癥，應當停藥，下次治療時改用其他方案。2020/11/3212.肺癌化療的原則 治療2周期后病變進展，或在化療周期的休息2.肺癌化療的原則 化療時應根據患者的年齡、耐受性、病理組織類型、分子生物學檢測、機體狀況和器官功能 制定方案:規范化和個體化 除常規應用止吐藥物外，鉑類藥物除卡鉑外需要水化和利尿。化療后每周兩次檢測血常規。 化療的療效評價參照WHO實體瘤療效評價標準或RECIST療效評價標準。 2020/11/3222.肺癌化療的原則 化療時應根據患者的年齡、耐受性、病Karnofsky評分(KPS，百分法)60分：生活能大部分自理，

11、但偶爾需要別人幫助，不能從事正常工作。50分：生活大部分不能自理，經常治療和護理。Zubrod-ECOG-WHO評分(ZPS，5分法) 2分：能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，但白天臥床時間不超過50%。 3分：腫瘤癥狀嚴重，白天臥床時間超過50%，但還能起床站立，部分生活自理。2020/11/323Karnofsky評分(KPS，百分法)60分：生活能大部分WHO實體瘤療效評價標準1.完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超過1個月2.部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50%，其他病變無增大，持續超過1個月。3.病變穩定(SD)：病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續超

12、過1個月。4.病變進展(PD)：病變兩徑乘積增大超過25%。 2020/11/324WHO實體瘤療效評價標準1.完全緩解(CR)：腫瘤完全消失超RECIST療效評價標準目標病灶的評價：完全緩解（CR）：所有目標病灶消失。部分緩解（PR）：目標病灶最長徑之和與基線狀態比較，至少減少30%。病變進展（PD）：目標病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的目標病灶最長徑之和比較，增加20%，或者出現一個或多個新病灶。病變穩定（SD）：介于部分緩解和疾病進展之間 2020/11/325RECIST療效評價標準目標病灶的評價：2020/11/32RECIST療效評價標準非目標病灶的評價：完全緩解(CR

13、)：所有非目標病灶消失和腫瘤標志物恢復正常。未完全緩解/穩定(IR/SD)：存在一個或多個非目標病灶和/或腫瘤標志物持續高于正常值。病變進展(PD)：出現一個或多個新病灶和/或已有的非目標病灶明確進展。2020/11/326RECIST療效評價標準非目標病灶的評價：2020/11/33.晚期NSCLC的化療化療是晚期或轉移性NSCLC首選的治療方法 以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案 第三代細胞毒藥物與鉑類聯合化療。（第三代非鉑類兩藥聯合療效低于標準含鉑類方案，但毒性反應較低，可被不能耐受含鉑方案的NSCLC者選擇使用）2020/11/3273.晚期NSCLC的化療化療是晚期或轉移性NSCLC首選

14、的治3.晚期NSCLC的化學治療（I）一線藥物治療 含鉑兩藥方案為標準的一線治療；有效率20%-40%。 有條件者，在化療基礎上可聯合抗腫瘤血管藥物。 對一線治療達到疾病控制（CR+PR+SD）的患者，有條件者可選擇維持治療。2020/11/3283.晚期NSCLC的化學治療（I）一線藥物治療2020/11常用的NSCLC化療藥鉑類： 順鉑（緩解率高于卡鉑：30%對24%） 卡鉑（神經系統、耳、腎及消化道毒性較小，不需水化，但血液學毒性較大，尤其是血小板抑制）對于老年人耐受性較好第二代非鉑類藥物： 依托泊苷， 長春花堿， 異環磷酰胺， 絲裂霉素， 長春花堿酰胺等2020/11/329常用的NS

15、CLC化療藥鉑類：2020/11/329三代新藥： 1. 吉西他濱：抗代謝的核苷衍生物 2. 長春瑞濱：阻止微管形成 3. 紫杉醇：抗微管分裂 4. 多西他賽：抗微管分裂 5. 伊立替康：拓撲異構酶抑制劑 有效率相似，但含多西他賽或吉西他濱方案 在疾病進展率分別減少7%和12%2020/11/330三代新藥：2020/11/330常用的第三代細胞毒藥藥 物 總有效率 中位生存期不良反應 長春瑞濱 29.4% 33周白細胞減少 靜脈炎紫杉醇 23-63%25.5到53周骨髓抑制，過敏，手足麻木吉西他濱22-32%34周血小板減少、貧血，皮膚損害多西他賽2041%21到47周 骨髓抑制，過敏反應，

16、水鈉潴留伊立替康32%42周骨髓抑制，腹瀉少數肺毒性：氣急2020/11/331常用的第三代細胞毒藥藥 物 總有效率 中位生存期不良常用的NSCLC一線化療方案化療方案 劑量（mg/m2） 用藥時間時間及周期 長春瑞濱 25 d1，d8 NP 順鉑 75 d1 q21d4 紫杉醇 135-175 d1 TP/TC順鉑 75 d1 或卡鉑 AUC=5-6 d1 q21d4 吉西他濱 1000d1，d8GP/GC順鉑 75 d1 或卡鉑 AUC=5-6 d1 q21d4 多西他賽75 d1 DP/DC順鉑 75 d1 或卡鉑 AUC=5-6 d1 q21d4 2020/11/332常用的NSCLC

17、一線化療方案化療方案 劑量（mg/m2） 用晚期NSCLC的化學治療（II） 二線治療可選擇的藥物包括多西他賽（75mg/m2，D1，每3周重復1次）、培美曲塞（500mg/m2， D1，每3周重復1次）以及靶向藥物EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼等）。 二線藥物也包括異環磷酰胺、吉西他濱、長春瑞濱等，但RR均較低。 三線藥物治療可選擇EGFR-TKI或進入臨床試驗。 2020/11/333晚期NSCLC的化學治療（II） 二線治療可選擇的藥物包括培美曲塞：多靶點葉酸拮抗劑 期臨床實驗表明與多西他賽療效相似：（有效率8.8%和9.1%，中位生存期7.9月和8.3月） 、度血液毒性5%及40

18、%，白細胞減少所致的發熱分別為2%和13%， 有19%患者可能出現轉氨酶迅速增高，但數天能降至正常。 血液毒副反應較多西他賽輕，使患者住院時間短，使用G-CSF支持的比例減少。2020/11/334培美曲塞：多靶點葉酸拮抗劑2020/11/334目前化療中的熱點靶向藥物與一線治療的聯合可進一步提高療效，延長生存期。貝伐單抗聯合化療培美曲塞+卡鉑與吉西他濱+卡鉑 效果相似，但前者毒性更低，耐受性良好，后者有更多需要輸血或輸血小板，腺癌應用培美曲塞效果更好一線對二線的影響 一線GP/GC方案較其他方案能更顯著延長二線治療的中位生存期2020/11/335目前化療中的熱點靶向藥物與一線治療的聯合可進

19、一步提高療效，延目前化療中的熱點對維持治療 一直有爭議 維持治療：一線化療4-6周期后，達到疾病控制的患者，再繼續應用毒性低、安全性好、使用方便、療效佳的藥物以鞏固療效，延長無疾病進展時間。1）紫杉醇+卡鉑/紫杉醇：不適合2）吉西他濱+順鉑/吉西他濱：有效3）培美曲塞？臨床試驗正在進行4）靶向藥物可能更理想 需要進一步研究2020/11/336目前化療中的熱點對維持治療 一直有爭議2020/11/336非小細胞肺癌化療療效已進入平臺期2020/11/337非小細胞肺癌化療療效已進入平臺期2020/11/3372020/11/3382020/11/3384.NSCLC的個體化靶向治療 肺癌的治療

20、提倡規范化與個體化治療模式。 個體化是基于肺癌患者的驅動基因表達狀態，即根據肺癌患者是否存在驅動基因的個體化治療。2020/11/3394.NSCLC的個體化靶向治療 肺癌的治療提倡規范化4.NSCLC的靶向治療靶點：1.表面生長因子受體(EGFR)抑制藥 EGFR Her-2 EGFR+Her-2（即將上市）2.血管生成抑制藥：VEGF3.MMP4.誘導凋亡5.其他2020/11/3404.NSCLC的靶向治療靶點：2020/11/340靶向治療 EGFR突變是重要的癌癥驅動因子，我國肺癌患者EGFR突變率達30%以上。不吸煙、女性、腺癌患者中比較多見，約有50%左右的突變率。2020/11

21、/341靶向治療 EGFR突變是重要的癌癥驅動因子，我國肺癌患化學名：吉非替尼gefitinib商品名：Iressa研究名：ZD1839化學名：厄羅替尼erlotinib商品名：Tarceva研究名：OSI774 鹽酸埃克替尼 浙江貝達藥業 自主研發美國FDA批準其作為標準方案治療無效的晚期的NSCLC二線或三線治療方案。 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 （EGFR-TKI）2020/11/342化學名：吉非替尼gefitinib美國FDA批準其作為標準 獲益人群：亞裔、腺癌、女性、非吸煙者 全球20萬例應用經驗 總體有效率 1019 癥狀改善率 3543 肺癌癥狀緩解率 85 在10天內

22、毒副反應較輕 （主要為皮疹、腹瀉，對鉑類耐藥者也有效果）2020/11/343 獲益人群：亞裔、腺癌、女性、非吸煙者2020/1EGFR抑制藥1.西妥昔單抗（Cetuximab, IMC-225, Erbitux，愛必妥）：EGFR的單克隆抗體。適用于：EGFR陽性 一線治療，與一線含鉑化療方案聯用 二線治療，與多西他賽聯用毒性反應：痤瘡、感染、疲勞，少數有過敏性反應，總的耐受性良好。2.曲妥珠單抗：若FISH檢測Her-2呈陽性， （TrastuzumabHerceptin，赫賽汀)3.泰欣生（尼妥珠單抗注射液）：鼻咽癌2020/11/344EGFR抑制藥1.西妥昔單抗（Cetuximab,

23、 IMC-間變性 淋巴瘤 激酶（ALK）EML4-ALK融合出現在大約3-5%的非小細胞肺癌中，基本上不與EGFR突變重疊。來自CAP、國際肺癌研究協會、分子病理學協會的當前草案版本指南建議，在所有表現有腺癌成份的非小細胞肺癌患者中進行ALK檢測，不論年齡、種族、性別和吸煙史如何。靶向治療藥：克唑替尼（輝瑞公司）2011年8月美國FDA批準克唑替尼用于局部晚期或轉移性ALK陽性NSCLC的一線治療。2012版NCCN指南推薦對于ALK陽性的NSCLC患者一線治療可選擇克唑替尼。 2020/11/345間變性 淋巴瘤 激酶（ALK）EML4-ALK融合出現在大約血管生成抑制藥（VEGF）1.貝伐

24、單抗(Avastin阿瓦斯汀, Bevacizumab,rhuMab-VEGF）：可以引起咯血、出血、高血壓、蛋白尿和栓塞等血管不良事件。要求為：初治非鱗癌，無咯血、近期大手術或外傷、消化道潰瘍，無需要治療的血栓、心功能下降等。2.血管內皮抑制素(Endostatin，恩度）2020/11/346血管生成抑制藥（VEGF）1.貝伐單抗(Avastin阿瓦斯血管生成抑制藥（VEGF）3.凡德他尼(ZD6474, Zactina)：同時作用于VEGFR和EGFR的酪氨酸激酶抑制藥,故被稱為雙通道抑制藥。它可以口服,吸收好,分布容積大,清除率高,半衰期長,體內分布廣泛,可通過血腦屏障。4. Cedi

25、ranib（Recentin,AZD2171）5. 索拉菲尼（Sorafenib）6. 舒尼替尼（Sunitinib）2020/11/347血管生成抑制藥（VEGF）3.凡德他尼(ZD6474, Za靶向治療在NSCLC治療中的地位 目前化療已經到了一個平臺期， 與傳統化療相比它具有無可比擬的優越性， 靶向治療的進一步研究和應用將大大地改善肺癌患者的整體生存期和生活質量2020/11/348靶向治療在NSCLC治療中的地位 目前化療已經到了一個平臺期5、老年患者的化療在新診的NSCLC中，超過65歲的占50%，超過70歲的占30-40%在美國，65歲以上的老年肺癌患者約2/3最終死于化療的合并

26、癥及臟器衰竭。因老年人重要臟器儲備較差，對肺癌的治療的耐受性也差。ASCO指南推薦老年人及PS=2的患者的標準治療方案以單藥化療為主。2020/11/3495、老年患者的化療在新診的NSCLC中，超過65歲的占50%多西他賽單藥治療4周期2020/11/350多西他賽單藥治療4周期2020/11/3506.并發癥和轉移的綜合治療氣管和主支氣管的阻塞：支氣管鏡局部治療，再通，放置內支架后 外放療和/或后裝內放療惡性胸腔積液：胸膜腔內穿刺抽液或置管，注入化療藥物、免疫功能調節劑或胸腔封閉治療。胸腔熱灌注治療。心包轉移；當引起明顯的心包壓塞時，心包穿刺后注入化療藥（劑量為胸腔積液用量的1/3）202

27、0/11/3516.并發癥和轉移的綜合治療氣管和主支氣管的阻塞：支氣管鏡局部6.并發癥和轉移的綜合治療顱內轉移： a.原發灶控制的顱內單個病灶，手術后全顱放療或全顱放療后結合刀治療。 b.多發或彌漫轉移：全顱放療。 c.腦轉移合并其他部位轉移或肺原發灶未控制者：全顱放療結合化療。腔靜脈阻塞綜合征：脫水、糖皮質激素、放療和化療；放置上腔靜脈內支架2020/11/3526.并發癥和轉移的綜合治療顱內轉移：2020/11/3526.并發癥和轉移的綜合治療骨轉移：外放療 雙膦酸鹽或降鈣素等阻止骨溶解肝轉移：介入、放療和其他局部治療（如氬氦刀、微波、酒精或射頻消融等）。2020/11/3536.并發癥和

28、轉移的綜合治療骨轉移：外放療2020/11/35小 結肺癌的發生率與死亡率均在增加非小細胞肺癌占肺癌的80%以上，診斷時約80%為晚期治療方案應規范化和個體化局部晚期NSCLC以手術、化療和放療相結合治療晚期NSCLC患者一般狀況較好者化療為首選，以第三代細胞毒藥物聯合鉑類的兩藥方案為一線治療，有效治療4-6周期，有條件者，在化療基礎上可聯合抗腫瘤血管藥物，不能耐受化療的予最佳支持治療。對于EGFR突變陽性或ALK基因陽性的NSCLC,在化療基礎上聯合靶向治療 而發揮其優勢。2020/11/354小 結肺癌的發生率與死亡率均在增加2020/11/354 是全球領先的,最具權威和影響廣泛的臨床腫瘤專業學術組織，宗旨是預防癌癥及改善癌癥服務。