1、生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療AS的自然病程生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療2AS的自然病程生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療2強直性脊柱炎（AS）的疾病背景1,2AS是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關節、脊柱骨突、脊柱旁軟組織以及外周關節，可伴發關節外表現，嚴重者可發生脊柱畸形和強直1。流行病學1我國發病率為0.3%左右男女比例約為23:1，女性病情較緩且較輕起病高峰2030歲病因尚不明確！1,2遺傳學因素發揮重要作用：HLA-B27與發病密切相關TNF是介導炎癥的重要細胞因子AS會對患者和社會均造成沉重負擔！2HLA=人類白細胞抗原；TNF=腫瘤壞

2、死因子1強直性脊柱炎診斷及治療指南中華風濕病學雜志2010年8月第14卷第8期第557-9頁；2 Kelleys Textbook of Rheumatology, 9th ed.生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療3強直性脊柱炎（AS）的疾病背景1,2AS是一種慢性炎癥性AS是一種放射學持續進展的慢性關節疾病生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療4AS是一種放射學持續進展的慢性關節疾病生物制劑和強直性脊柱炎AS顯著降低患者的功能水平* P0.001，# P0.05相比一般人群生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療5AS顯著降低患者的功能水平* P0.001，# P0.0AS患者發生工作能力障礙的風險顯

3、著高于一般人群* 與一般人群相比P0.0001生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療6AS患者發生工作能力障礙的風險顯著高于一般人群* 與一般人群AS患者的家庭生活較一般人群差* P0.0001，# P=0.02相比一般人群生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療7AS患者的家庭生活較一般人群差* P0.0001，# P=AS嚴重影響患者生活質量* 與一般人群相比P0.01生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療8AS嚴重影響患者生活質量* 與一般人群相比P0.01生物制AS患者QoL與功能水平、疾病活動度、脊柱活動度、疼痛緊密相關其它包括：年齡、病程、腫脹關節、ESR、CRP等生物制劑和強直性脊柱炎的標準化

4、治療9AS患者QoL與功能水平、疾病活動度、脊柱活動度、疼痛緊密相AS標準化診療質量主要關注5個方面Gossec L. Presented at EULAR 2015.生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療10AS標準化診療質量主要關注5個方面Gossec L. Pre曾經，強直性脊柱炎面臨無藥可用無效曾用于治療AS的療法AS利：部分改善疼痛及強直弊：白血病及再生障礙性貧血風險生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療11曾經，強直性脊柱炎面臨無藥可用無效曾用于治療AS的療法AS利近數十年來，AS治療藥物不斷涌現生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療12近數十年來，AS治療藥物不斷涌現生物制劑和強直性脊柱炎的

5、標準ASAS-EULAR關于強直性脊柱炎啟用生物制劑治療的建議患者選擇診斷正常情況下患者應符合修訂的紐約標準確診的AS或ASAS標準診斷的中軸SpA(包括AS)病情活動度病情活動4周BASDAI4（尺度0-10）和專家的意見治療失敗所有患者至少應該經過兩種NSAID的充分試驗治療。充分試驗治療的定義為：除非有禁忌癥，至少接受4周的最大推薦劑量或能夠耐受的抗炎劑量治療單純中軸表現患者開始抗TNF治療之前可不需要經過DMARDs治療有癥狀性外周關節炎患者，如果合適，至少有1次局部糖皮質激素注射反應不佳有持續性外周關節炎患者必須已經過柳氮磺吡啶試驗性治療有附著點炎癥狀的患者必須經過合適的局部治療失敗

6、Ann Rheum Dis 2011;70:905-908.生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療13ASAS-EULAR關于強直性脊柱炎啟用生物制劑治療的建議患強直性脊柱炎的治療NSAIDs中軸病變外周病變鎮痛藥物外科DMARD首選SSZ局部糖皮質激素注射TNF抑制劑患者教育鍛煉物理治療康復患者組織及自助群體2010 ASAS/EULAR對于AS治療的推薦疾病病情進展生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療14強直性脊柱炎的治療NSAIDs中軸病變外周病變鎮痛藥物外科DNSAID顯著改善AS患者疼痛癥狀但是：短期治療通常不能顯著改善脊柱活動度及急性期反應物；長期應用又受不良反應限制。生物制劑和強直性脊

7、柱炎的標準化治療15NSAID顯著改善AS患者疼痛癥狀但是：短期治療通常不能很多AS患者在多種NSAIDs治療后仍控制不佳對847例門診未開始抗TNF治療的確診AS患者進行臨床評估應對持續疾病活動度高的患者進行抗TNF治療，不論患者是否接受ASAS推薦的常規治療ASAS-EULAR 2010版AS指南生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療16很多AS患者在多種NSAIDs治療后仍控制不佳對847例門診小結1：AS會對患者和社會均造成沉重負擔AS治療曾長期無藥可用，始于20世紀50年代，NSAIDs有效改善AS患者疼痛癥狀，逐漸成為AS治療支柱；AS降低患者功能水平，嚴重影響患者工作能力及功能水平，

8、因此全面控制成為AS治療目標；NSAIDs治療后，很多患者未得到控制；生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療17小結1：AS會對患者和社會均造成沉重負擔生物制劑和強直性脊柱阿達木單抗中國AS臨床研究1NSAID治療效果不佳的活動性AS成年患者1 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94篩選期(最長4周)雙盲期(12周)開放期(12周)安全性隨訪期(70天)第0周第12周第24周n = 344阿達木單抗40 mg 每兩周一次n = 229安慰劑每兩周一次n = 1152:1隨機化阿達木單抗40 mg 每兩周一次停藥后隨訪中國AS臨床研究入組標準

9、：年齡18至65歲，符合AS的修訂紐約標準，為活動性疾病（定義為符合以下2項條件：BASDAI4cm；總體背痛VAS4cm；晨僵時間1小時），且對1種NSAID應答不佳。經PPD測試陽性及胸部放射影像學證實為潛伏性結核感染者，需完成或正在接受抗癆治療方可入組。中國AS臨床研究排除標準：完全脊柱強直（竹節樣脊柱）；關節外表現不穩定；既往2月內曾接受脊柱或關節手術；既往28天內曾接受關節內或脊柱/脊柱周圍激素注射；HIV抗體、乙肝表面抗體或丙肝病毒抗體呈血清學陽性；近期發生需要接受抗病毒治療的感染、李斯特菌病、組織胞漿菌病、免疫缺陷綜合征、或慢性復發性感染；中重度充血性心力衰竭；近期曾發生腦血管事

10、件；中樞神經系統脫髓鞘疾病；惡性腫瘤病史。主要終點：ASAS20第34周生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療18阿達木單抗中國AS臨床研究1NSAID治療效果不佳的活阿達木單抗ATLAS國際多中心研究1NSAID治療效果不佳的活動性AS成年患者1 van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46篩選期(2周)雙盲期(24周)開放期(最長至5年)第0周第12周第24周n = 315阿達木單抗40 mg 每兩周一次n = 208安慰劑每兩周一次n = 1072:1隨機化阿達木單抗40 mg 每兩周一次或每周一次ATLAS研究入組

11、標準：年齡18歲以上，符合AS的修訂紐約標準，為活動性疾病（定義為符合以下2項條件：BASDAI4；總體背痛VAS4cm；晨僵時間1小時），且對1種NSAID應答不佳。經PPD測試陽性及胸部放射影像學證實為潛伏性結核感染者，需完成或正在接受抗癆治療方可入組。ATLAS研究排除標準：曾接TNF拮抗劑或環孢素、硫唑嘌呤等DMARD治療；4周內曾接受關節內激素注射治療；活動性結核感染；近期存在任意需要接受抗生素治療的感染、肝炎或HIV病史；心臟、腎臟、神經、精神、內分泌、代謝或肝臟嚴重病史；脫髓鞘或多發性硬化癥病史；除成功治愈的非轉移性鱗狀細胞癌或基底細胞癌和/或局限性子宮頸原位癌之外的腫瘤病史主要

12、終點：ASAS20生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療19阿達木單抗ATLAS國際多中心研究1NSAID治療效果阿達木單抗的中國和國際多中心研究1,2NSAID治療效果不佳的活動性AS成年患者1 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94；2 van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46第0周第12周第24周n = 315阿達木單抗 40 mg 每兩周一次（n = 208）安慰劑 每兩周一次（n = 107）2:1隨機化阿達木單抗40 mg 每兩周一次或每周一次第34

13、周n = 344阿達木單抗 40 mg 每兩周一次（n = 229）安慰劑 每兩周一次（n = 115）2:1隨機化阿達木單抗40 mg 每兩周一次主要終點：ASAS20中國臨床ATLAS中國臨床ATLAS篩選期篩選期雙盲期開放期停藥觀察期雙盲期開放期生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療20阿達木單抗的中國和國際多中心研究1,2NSAID治療效阿達木單抗迅速起效1,2超過40%的阿達木單抗治療組患者在第2周時即達到ASAS20改善* P 4067.230.46.1*58.220.6*阿達木單抗 （n = 208）安慰劑 （n = 107） 生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療21阿達木單抗迅速起效

14、1,2超過40%的阿達木單抗治療組患阿達木單抗減輕炎癥1,2阿達木單抗治療第12周時可顯著降低C反應蛋白水平* P 0.001, * P 0.0001CRP = C反應蛋白；hs-CRP = 高敏感性C反應蛋白1 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94; 2 van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46中國AS臨床研究雙盲期第12周1ATLAS研究雙盲期第12周2* 阿達木單抗 （n = 229）安慰劑（n = 115） 阿達木單抗 （n = 208）安慰劑（n

15、 = 107） *生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療22阿達木單抗減輕炎癥1,2阿達木單抗治療第12周時可顯著阿達木單抗顯著改善疼痛、僵硬和疲勞1,2阿達木單抗治療12周時，患者的疼痛、僵硬和疲勞的主觀改善更顯著* P 0.001, * P 0.00011 Huang F, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94; 2 Revicki DA, et al. J Rheumatol. 2008;35(7):1346-53中國AS臨床研究雙盲期第12周1ATLAS研究雙盲期第12周2阿達木單抗 （n = 229）安慰劑 （n = 115） *阿達木單抗 （n

16、 = 208）安慰劑 （n = 107） *生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療23阿達木單抗顯著改善疼痛、僵硬和疲勞1,2阿達木單抗治療生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療培訓課件阿達木單抗強效降低疾病活動度1,2阿達木單抗顯著降低疾病活動度，第12周時超過20%患者實現ASAS部分緩解* P 0.001ASDAS疾病非活動性狀態：ASDAS 1.3ASAS部分緩解：患者總體疾病活動度評分、總體腰背痛評分、Bath強直性脊柱炎功能指數以及炎癥評分均小于20（0100分標尺）。ASAS部分緩解是目前AS疾病中最高水準的應答指標，也代表著最接近于臨床緩解（目前尚無定義）的疾病狀態。1 Huang F

17、, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(3):587-94; 2 van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2136-46中國AS臨床研究雙盲期第12周1ATLAS研究雙盲期第12周2*阿達木單抗 （n = 229）安慰劑 （n = 115） *阿達木單抗 （n = 208）安慰劑 （n = 107） *生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療25阿達木單抗強效降低疾病活動度1,2阿達木單抗顯著降低疾阿達木單抗持續改善疼痛、僵硬和疲勞1阿達木單抗治療至24周時，患者的疼痛、僵硬和疲勞改善依然顯著* P 0.001

18、1 Revicki DA, et al. J Rheumatol. 2008;35(7):1346-53ATLAS研究雙盲期第24周1 阿達木單抗 （n = 208）安慰劑（n = 107） * 阿達木單抗 （n = 208）安慰劑（n = 107） * 阿達木單抗 （n = 208）安慰劑（n = 107） 生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療26阿達木單抗持續改善疼痛、僵硬和疲勞1阿達木單抗治療至2阿達木單抗持續加強緩解1-3持續使用阿達木單抗治療至第5年的患者，ASAS部分緩解率超過50%ASAS部分緩解：患者總體疾病活動度評分、總體腰背痛評分、Bath強直性脊柱炎功能指數以及炎癥評分均小

19、于20（0100分標尺）。ASAS部分緩解是目前AS疾病中最高水準的應答指標，也代表著最接近于臨床緩解（目前尚無定義）的疾病狀態。1 van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):922-9；2 van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl3):624 abstract SAT0254.；3 Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(5):700-6.ATLAS研究開放期5年結果89，ASAS20反應率77，BASDAI50反應率51，ASAS部

20、分緩解率生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療27阿達木單抗持續加強緩解1-3持續使用阿達木單抗治療至第阿達木單抗迅速起效，2周時超過40%患者達到ASAS20* P0.001 vs. 安慰劑* P0.001 vs. 安慰劑22生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療28阿達木單抗迅速起效，2周時超過40%患者達到ASAS20*阿達木單抗治療顯著改善AS患者的疾病活動度自2周起阿達木單抗較對照組顯著改善ASAS20反應率ATLAS研究5年：阿達木單抗持續改善疾病活動度生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療29阿達木單抗治療顯著改善AS患者的疾病活動度自2周起阿達木單抗阿達木單抗治療顯著改善AS患者的疼痛癥狀

21、* P0.001 vs. 安慰劑生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療30阿達木單抗治療顯著改善AS患者的疼痛癥狀* P0.001 阿達木單抗治療顯著改善AS患者的炎癥水平* P0.001 vs. 安慰劑ATLAS研究12周：阿達木單抗顯著改善炎癥水平生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療31阿達木單抗治療顯著改善AS患者的炎癥水平* P0.001 阿達木單抗治療顯著改善AS患者的功能水平vs. 基線值P均0.001生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療32阿達木單抗治療顯著改善AS患者的功能水平vs. 基線值P均阿達木單抗治療顯著改善AS患者的工作能力生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療33阿達木單抗治療顯著改善AS患者的工作能力生物制劑和強直性脊柱阿達木單抗治療顯著改善AS患者的生活質量vs. 基線值P均0.001vs. 基線值P均0.001ATLAS研究3年：阿達木單抗持續改善SF-36及ASQOL量表評分生物制劑和強直性脊柱炎的標準化治療34阿達木單抗治療顯著改善AS患者的生活質量vs. 基線值P均阿達木單抗顯著降低AS患者前葡萄膜炎復發率58%*68%*50%* P0.001； P=0.001