1、 治療藥物監測 治療藥物監測 治療藥物監測是以藥代動力學原理為指導，分析測定藥物在血液或其它體液中的濃度，用以評價療效或確立給藥方案，使給藥方案個體化。概述 TDM: 在藥代動力學原理的指導下，用現代 的分析技術，測定血液中或其它體液中藥物濃 度，用于藥物治療的指導與評價（therapeutic drug monitoring , TDM）。 CPM：對藥物治療的指導主要是指設計或 調整給藥方案。因此，近年來國外又將其統 稱為臨床藥代動力學監測（clinical pharmacokinetic monitoring, CPM）。傳統的治療方法 : 平均劑量給藥不能使全體用藥者獲得滿意的療效。原

2、因：機體因素（如生理功能，疾病狀況不同） 藥物因素（如藥物劑型、給藥途徑及生物利用度的差異）。有些藥物醫生可以根據： 臨床表現-癥狀、體征的改善（如降壓藥、解熱鎮痛藥） 生化指標血糖、血脂的變化（如降糖藥、降脂藥）很多藥物缺乏衡量治療效應的客觀指標 對獲滿意療效的最適劑量不易用上述方法加以確定 例如抗癲癇藥苯妥英鈉、抗心律失常藥普魯卡因胺。 TDM的開展改變了按常規固定劑量用藥的傳統做法。血藥濃度監測有助于實現劑量個體化，并可解釋藥物常量時無效或中毒的原因。 第一節 TDM的理論基礎 一、血藥濃度與藥理效應 二、有效濃度范圍與目標濃度策略 三、影響血藥濃度的因素藥效與血濃之間的相關性 （1）相

3、同血藥濃度對不同種屬的動物有極為相似的藥理效應 如：保泰松抗炎，其有效劑量在人和兔分別為10mg/kg和300mg/kg,但有效血濃都在1020ug/mL之間。（2）劑量與血藥濃度之間相關性較差 如：42例癲癇病人服用相同劑量（每天300mg）的苯妥英鈉時，在有效血濃范圍（1020ug/ml）的僅11例，低于10ug/mL的有23例。（3) 由于存在諸多可能影響血藥濃度的因素，導致劑量與血藥濃度之間相關性較差。二、有效濃度范圍與目標濃度策略血濃與藥效密切相關：(1)苯妥英鈉：10 ug/ml（無效） 1020 ug/ml（抗癲癇、抗心率失常） 2030 ug/ml（眼球震顫） 3040 ug/

4、ml（運動失調） 40 ug/ml（精神異常）(2)有效血濃范圍:指最低有效濃度（MEC）與最低毒副反應濃度（MTC）之間的血藥濃度范圍，即個體化給藥的目標值。(3)有效血濃范圍:是建立在大量臨床觀察基礎上的一個統計學結論，不是所有人和所有具體情況都適合。目標濃度概念與有效濃度不同，它無絕對的上下限，也不是大量數據的統計結果，而是視具體情況而定。第二節 TDM的臨床應用 一、TDM在臨床治療中的作用 二、哪些情況下需要進行TDM 三、常用個體化給藥方法一、TDM在臨床治療中的作用1判斷藥物治療的依從性： 病人是否按醫囑上的劑量方案用藥？ 2生物利用度的差異：不同廠家或不同批號的藥品，因生物利用

5、度差異而影響臨床療效。 3藥代動力學的差異： 以生物轉化的差異最為重要。 4藥物相互作用的影響： 藥酶的誘導或抑制，藥物與血漿蛋白的結合被另一藥置換，藥物從腎小管的主動分泌被另一藥抑制等等 。 二、哪些情況下需要進行TDM 1治療血藥濃度范圍狹窄的藥物 如：強心苷類、鋰鹽等。2藥代動力學個體差異較大的藥物 如： 普萘洛爾（20倍） 、普魯卡因胺（ 快慢乙酰化）等。3藥物的中毒反應與自身疾病狀態難以區別的藥物 如：苯妥英鈉、普魯卡因胺等。 4具有非線性藥代動力學特征的藥物，如：苯妥英鈉、水楊酸、茶堿等。5肝腎功能不全的患者使用主要經肝代謝消除（利多卡因、茶堿等）或腎排泄（氨基苷類抗生素等）的藥物

6、時，胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時。 下列情況不必測定血濃： 1毒性低，不需要劑量個體化。 2有客觀、簡便的觀察藥物作用的指標一個良好 的臨床指標總是優于血藥濃度。 下列情況測定血濃不能說明問題： 1血藥濃度不能預測藥理作用強度時。 2作用于局部的藥物，但測定局麻藥血濃可了解 藥物自局部消失和全身中毒情況。表3-1中列出了目前臨床上較多進行監測的藥物，表中藥物在確定是否監測時，仍應考慮是否有臨床意義。 作 用 類 別強心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥三環類抗抑郁癥藥抗狂躁藥抗哮喘藥氨基糖苷類抗生素其他抗生素抗腫瘤藥抗風濕藥免疫抑制劑 藥 物洋地黃毒苷，地高辛普魯卡因胺，利多卡因苯妥英鈉，苯巴比妥

7、阿米替林，丙米嗪鋰鹽茶堿慶大霉素氯霉素甲氨蝶呤水楊酸環孢素TDM的實施一、劑量個體化步驟二、個體化給藥的調整方法 1、重復一點法 2、穩態一點法劑量個體化步驟 明確診斷 選擇藥物及給藥途徑 D(藥物試驗劑量) 確定給藥方案 （給藥間隔時間） 給藥 觀察臨床療效 測定血藥濃度（TDM) 調整給藥方案（D, ,DL） 完善給藥方案 三、常用個體化給藥方法1.穩態一點法：病人先按醫生預先估計的劑量服藥，并連續用藥使血藥濃度達穩態時，測定一次血樣以調整劑量 。2.重復一點法：通過血藥濃度測定，求出個體病人的K及Vd值，實施劑量個體化。因時程采血法不易為臨床所接受，故多采用Ritschel氏重復一點法。

8、 穩態一點法病人先按醫生預先估計的劑量服藥，并連續用藥使血藥濃度達穩態時，測定一次血樣以調整劑量。該血樣可在峰時或谷時（即下次用藥前）取，以谷時血藥濃度較為穩定。如藥物血濃度與劑量呈線性關系，則可代入下式，即可求得所需的劑量。 D1 Css(min)1 Css(max)1 Css1 = = = D2 Css(minx)2 Css(max)2 Css2D1為所求劑量，D2為預試劑量，血藥濃度下標1者為預期血藥濃度，2為實測血藥濃度.穩態一點法例：患者口服地高辛125g，每12h一次，預期谷濃度為0.9 g/L, 實測濃度值為0.5g/L， 問：應如何調整劑量（給藥間隔不變）？解： Css(min

9、)1 0.9 D1 = D2 = 125 = 225g Css(min)2 0.5 欲使地高辛谷濃度值在0.9g/ml, 該患者應調整劑量為每次口服 225g（實際給250g），每天二次。2. 重復一點法具體方法是：給予第一個試驗劑量后, 在消除相的某一時間t1測得血藥濃度C1,并在第二個相同的試驗劑量后,經相同的時間,在t2時測得C2，t2與t1之差為。 建立以下方程： lnC1/C2-C1 K = D ek Vd = D為試驗劑量 C1第三節 如何開展TDM工作 一、藥物濃度測定 二、關于正確數據的獲得 三、對測定結果的解釋 一、藥物濃度測定 1常用藥物濃度測定方法 :高效液相色譜法、氣相

10、色 譜法、熒光偏振免疫法、放射免疫法等。 2藥物濃度測定的質量控制 :室內質控和室間質控。 室內質量控制包括合格的儀器、優良的試劑、可靠的測定方法、熟練的技術操作等。 室間質控即室間評價，考核各實驗室分析方法的可靠性及實驗結果的可信程度，其目的是使各實驗室測定結果具有可比性。 臨床方面:應注意正確的采樣時間。 連續多次給藥需達穩態后取樣-即患者應按固定的 間隔時間連續服藥超過7個t1/2以上。 口服藥物一般要求在用藥后的消除相取樣，因可反 映作用部位藥物濃度。 測定目的是為了評價療效，一般測谷濃度值。 懷疑藥物中毒，則還需測藥物峰濃度。 最重要的是要結合臨床表現全面分析。因藥物血濃是藥效的間接指標，最終要了解藥物的療效和毒性，應將實驗室血濃監測報告與臨床表現做出綜合性的全面分析，才能獲得正確結果。 三、對測定結果的解釋1. 依從性：血藥濃度保持恒定（波動在15以內，表明病人在有規律的服藥。2. 給藥途徑：如某些原因影響胃腸吸收時，可改用其它給藥途徑。 3. 劑型：主要影響生物利用度，緩釋劑型；速釋劑型。4. 取樣時間：取樣時間是否達穩態。 5. 患者生理和病理因素對藥物處置可能帶來的影響：定性估計 ，定量估算 。 6. 食物及合并用藥的影響 影響吸收 。