1、臨床對前列腺特異臨床對前列腺特異臨床對前列腺特異美國癌癥協(xié)會曾發(fā)布的早期檢出前列腺癌指南建議尚有10年以上預期壽命的男性，從50歲開場用DRE和血清PSA每年篩查應當盡可能包括DRE高風險男性可允許降低到更小的年齡(45歲，甚至40歲)開場篩查高風險個體假設PSA 1 但 2.5 g/L 那么應每年進展，假設 2.5 g/L應進一步評估并考慮活檢 2021/11/142臨床對前列腺特異臨床對前列腺特異臨床對前列腺特異美國癌癥協(xié)會美國癌癥協(xié)會曾發(fā)布的早期檢出前列腺癌指南建議尚有10年以上預期壽命的男性，從50歲開場用DRE和血清PSA每年篩查應當盡可能包括DRE高風險男性可允許降低到更小的年齡(

2、45歲，甚至40歲)開場篩查高風險個體假設PSA 1 但 2.5 g/L 那么應每年進展，假設 2.5 g/L應進一步評估并考慮活檢 2021/11/142美國癌癥協(xié)會曾發(fā)布的早期檢出前列腺癌指南建議尚有10年以上很久前人們就認識到在作出決定前應被告知進展前列腺癌篩查的好處和局限性強調(diào)由個人在充分掌握信息的情況下作出決定尚有許多問題要考慮，包括與前列腺癌有關的發(fā)病率和死亡率的差異，因為被診斷為前列腺癌的人要比最終死于該病的人多得多然而早期檢出提供了在能夠有效治療的時候檢出器官局限病變的時機轉移性病變現(xiàn)在美國僅約占5%的初診病例關于早期病變的治療包括臨床局部的前列腺癌的首選治療還有許多不確定性2

3、021/11/143很久前人們就認識到在作出決定前應被告知進展前列腺癌篩查的好處NACB和EGTM當時建議2006年 ：在一般人群中推廣前列腺癌篩查應當?shù)却谶M展的前瞻性隨機研究，尤其歐洲前列腺癌隨機篩查(ERSPC)試驗的最終結果出來之后因為這種研究有足以推動確定早期檢出和治療是否減少前列腺癌的死亡率ERSPC已經(jīng)進展了10年，且預定還要進展幾年確定前列腺癌篩查對于生存影響的長期多中心試驗在國立癌癥研究所和美國公共衛(wèi)生署U.S. Public Health Service的支持下也在美國進展中2021/11/144NACB和EGTM當時建議2006年 ：在一般人群中推廣現(xiàn)在，前列腺特異性抗

4、原PSA)：作為前列腺癌的篩查試驗的缺點很久以來就為科學家和臨床醫(yī)師所了解也為許多因增高而面對困難抉擇的患者所知曉圍繞著如何把握這個試驗的進展了持續(xù)研究和劇烈爭論 2021/11/145現(xiàn)在，前列腺特異性抗原PSA)：作為前列腺癌的篩查試驗的缺目前，人們正在采用基因組技術尋找更好的前列腺癌生物標志 在開發(fā)前列腺癌生物標志檢測工程中，需要解決的主要臨床問題是如何鑒別侵襲性( aggressive )或緩慢生長(indolent)的病變 2021/11/146目前，人們正在采用基因組技術尋找更好的前列腺癌生物標志 20PSA的歷史 美國FDA于1986年批準PSA用于已診斷為前列腺癌的患者中監(jiān)測治

5、療并在1994年進一步批準用于在有病癥的男性檢出前列腺癌然而在那個時候開場，PSA就像脫韁之馬，這個工程被廣泛用于尤其在美國無癥男性的篩查2021/11/147PSA的歷史 美國FDA于1986年批準PSA用于已診斷為前PSA篩查成為爭論的原因PSA作為前列腺上皮細胞產(chǎn)生的糖蛋白，在前列腺炎、前列腺損害或良性的前列腺增生也能增高對于檢出前列腺癌并不非常特異一般性增高時其特異性小于20%但當其10 g/L時特異性可達50%2021/11/148PSA篩查成為爭論的原因PSA作為前列腺上皮細胞產(chǎn)生的糖蛋白被過度診斷和過度治療所拖累美國男性一生中有16%發(fā)生此病的風險，但僅3%死于此病PSA增高而作

6、活檢后有高達五分之四的人癌癥為陰性，即使在真陽性者中有高達半數(shù)在其余生也不大可能出現(xiàn)問題前列腺活檢和治療也有風險：活檢有0.6%4.1%的感染并發(fā)癥，而根治性前列腺手術導致的性功能問題估計有20%70%而排尿問題有15%50%。 2021/11/149被過度診斷和過度治療所拖累美國男性一生中有16%發(fā)生此病的風聽到“癌癥就選擇治療，對嗎？在美國選擇治療的傾向比在其他國家更明顯在歐洲估計有20%30%的患者選擇主動監(jiān)測的，而美國大約只有5%10%美國癌癥協(xié)會,ACS,首席官員Brawley 認為，這種對于前列腺癌篩查和治療的的瘋狂在過去25年里實際上阻礙了我們科學探索前列腺癌新標志，來解決確定是

7、致死的還是非致死癌癥這個迫在眉睫的問題 2021/11/1410聽到“癌癥就選擇治療，對嗎？在美國選擇治療的傾向比在其他國哪一種癌癥才需要治療？ 緩慢生長的病變僅需主動監(jiān)測，而患有侵襲性癌癥而必須治療針對這個議題，大量使用PSA的不同策略臨床路徑及其各種形式被提了出來，包括：PSA密度density、PSA速率velocity、PSA倍增時間doubling time、游離PSAfPSA、PSA原proPSA、和復合complexedPSA所有這些都見于用在特定情況下作對PSA的補充FDA批準fPSA用于總PSA在410g/L這個診斷灰區(qū)時 2021/11/1411哪一種癌癥才需要治療？ 緩慢

8、生長的病變僅需主動監(jiān)測，而患有侵不同的PSA臨界值4 g/L 這個臨界值：檢出所有前列腺癌的靈敏度為21%，檢出高程度前列腺癌的靈敏度為51%將閾值降到3 g/L 那么使這兩個靈敏度分別增加到32%和68%，但這是以將特異性從91%降低到85%為代價的降低閾值并未被專業(yè)組織所批準，美國臨床生化學會實驗室醫(yī)學行醫(yī)指南中關于腫瘤標志的建議并未采納年齡特定的參考間隙并指出從低于4 g/L 的臨床決定限報告的益處并不確定 2021/11/1412不同的PSA臨界值4 g/L 這個臨界值：檢出所有前列腺癌PLCO未解決問題為弄清楚PSA在篩查作用的大型臨床試驗前列腺、肺、大腸和卵巢癌篩查臨床試驗PLCO

9、)令人失望的在PLCO中，有10個美國中心研究了7700名男性，并沒有發(fā)現(xiàn)前列腺癌的死亡率有明顯降低。這項研究受到批評，因為被指定為對照組的男性中有一半也隨后承受通常的醫(yī)治PLCO并未提供對篩查評估的答案，而是比較了篩查與現(xiàn)行美國篩查慣例 2021/11/1413PLCO未解決問題為弄清楚PSA在篩查作用的大型臨床試驗ERSPC的報告也不理想來自前列腺癌篩查的歐洲隨機研究ERSPC) 的最初報道包括7個國家的182000調(diào)查對象，發(fā)現(xiàn)篩查組比對照組的死亡率要低20%有1410被篩查出來，檢出48例前列腺癌，使1人免死與該病第二份報告在2021公布，以反映兩年多的隨訪結果，肯定了作者兩年前的發(fā)現(xiàn)

10、：PSA明顯降低前街腺癌相關的死亡率風險降低29%，但未影響全死因死亡率all-cause mortality，后者是人群篩查的決定性標準 2021/11/1414ERSPC的報告也不理想來自前列腺癌篩查的歐洲隨機研究ERERSPC的研究結論最近，ERSPC的研究者對圍繞前列腺癌篩查生活質量進展了調(diào)查他們得出結論：診斷和治療后的長期效果減小了篩查的益處，但需要更多數(shù)據(jù)來對普遍篩查作出建議“篩查帶來明顯損害significant harms 是全世界的共識但也有專家認為：篩查的損害沒有超過篩查的益處，應當用合理方式調(diào)整利弊 2021/11/1415ERSPC的研究結論最近，ERSPC的研究者對圍

11、繞前列腺癌篩專家的觀點基于對PSA作用的爭論和仍然混亂的現(xiàn)象專家認為個人知情決策仍是現(xiàn)在前列腺癌篩查最正確策略目前的證據(jù)不能證明采用PSA人群篩查程序是正當?shù)牡畔⒋_鑿的男性不要拒絕PSA啟動的前列腺癌檢查2021/11/1416專家的觀點基于對PSA作用的爭論和仍然混亂的現(xiàn)象2021/1分子生物標志能成為救星嗎？ 鑒于PSA的缺陷，人們開場研究更好的生物標志，尤其在基因組領域尋找分子生物標志需要答復關鍵的臨床問題，諸如誰應作篩查，誰有前列腺癌，以及誰需要治療見下表目前PSA在解決這些關注中起到或多少不滿意的作用。 2021/11/1417分子生物標志能成為救星嗎？ 鑒于PSA的缺陷，人們開場

12、研究更分子診斷試驗躍躍欲試至少已經(jīng)有80個單核苷酸多態(tài)性SNP)與前列腺癌相聯(lián)系，市售的多基因組合試驗能檢出和預測該種病變有十多家公司已打算推出這些工程，有些輔助PSA,另一些獨立用于診斷有些工程能查出活檢標本中癌有多大的侵襲性有些指導治療選擇或提供手術后提供預后信息有些用于第一次活檢陰性以后PSA水平仍然增高的人防止第二次不必要的活檢其中一例是2021年FDA批準的“PCA3 test試劑，它在90%以上的前列腺癌組織可以檢出長非編碼RNA,而正常組織沒有2021/11/1418分子診斷試驗躍躍欲試至少已經(jīng)有80個單核苷酸多態(tài)性SNP)分子診斷試劑還不成熟！正在開發(fā)這些測試工程的時候，美國衛(wèi)

13、生保健研究與質量機構AHH,the Agency for Healthcare Research )評審了15鐘多基因組合測試工程并得出結論：所有這些對于預測前列腺癌風險都只有很差的識別能力2021/11/1419分子診斷試劑還不成熟！正在開發(fā)這些測試工程的時候，美國衛(wèi)生保分子診斷試劑還不成熟！我們對靈敏度和特異性非常感興趣但想到要將這些測試工程用于醫(yī)療決策確實定時，就必須更多地考慮預測值高達15%20%的男性假設作活檢就會在其前列腺發(fā)現(xiàn)有癌因此一個具有80%陰性預測值的測試工程并不能帶來任何信息 多基因組合檢測的問題是，大多數(shù)全基因組關聯(lián)研究已識別的是比較常見的SNPs。患有或沒有前列腺癌的

14、人都帶有這些組合中的一些風險標志，這就面臨高風險和低風險間建立臨界值的挑戰(zhàn)并影響其陽性預測力2021/11/1420分子診斷試劑還不成熟！我們對靈敏度和特異性非常感興趣20212021/11/14212021/11/1421寄希望于遺傳特征 一些被大量研究的遺傳特征顯示在前列腺癌診斷中最有前景：包括PTEN, TMPRSS2和SPOPPTEN缺失會抑制雄激素受體發(fā)信號并引起對雄激素受體為根底治療的抵抗，且與不良結局有關，可能具有預后和預測的重要性TMPRSS2和ERG間的基因融合存在于大約一半的前列腺癌中，假設與PTEN缺失同時發(fā)生，可能是侵襲性病變2021/11/1422寄希望于遺傳特征 一

15、些被大量研究的遺傳特征顯示在前列腺癌診斷染色體碎裂chromothripsis在狹小的局部染色體區(qū)域發(fā)生DNA的戲劇性重排，重排區(qū)域間通常只跨越一兩個拷貝數(shù)細胞不僅在這個災難中生存下來，而且通過其新的基因構建似乎獲得了克隆的選擇優(yōu)勢，進入癌癥的階段繼首先于2021年在慢性淋巴細胞性白血病、骨癌和小細胞性肺癌的基因組中的報道后，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)存在于其他癌癥基因組中，包括前列腺癌 2021/11/1423染色體碎裂chromothripsis在狹小的局部染色體專家的觀點基因穩(wěn)定性缺如可能成為潛在的生物標志研究人員發(fā)現(xiàn)一些重排通常包含的癌基因假定這種重排模式類型是一種生物標志類型，它們可被選擇為癌基因過度

16、表達或抑癌基因被敲去knocking out染色體碎裂現(xiàn)象令人興奮和充滿希望，也意味著引領改變前列腺癌診斷現(xiàn)狀的艱巨工作，它代表了一種許多年前從來沒有想到過的生物標志 2021/11/1424專家的觀點基因穩(wěn)定性缺如可能成為潛在的生物標志2021/112021/11/14252021/11/1425突變2021報道的兩個研究包括對相當大的前列腺癌群體進展全基因測序的重要性受到專家的關注其中之一是112名治療前診斷的癌腫，還有一組是抵抗治療最后死亡的50人 突變率在這兩類病變中相當相似但是治療抵抗組顯著增加了拷貝數(shù)改變兩類腫瘤中突變的重疊也提示雄激素受體路徑調(diào)節(jié)障礙可能是前列腺癌開展的早期現(xiàn)象2

17、021/11/1426突變2021報道的兩個研究包括對相當大的前列腺癌群體進展全DNA甲基化一些研究團隊探索DNA甲基化改變據(jù)報道前列腺癌中至少被發(fā)現(xiàn)有5000個這種表觀遺傳改變，且這種改變在個體內(nèi)傾向于穩(wěn)定而在個體間不定“令人好奇的正是有多少看起來像是腫瘤表型的驅動者drivers of the neoplastic phenotype，正努力弄清楚其工作機制、哪些驅動者、哪些過客passengers 2021/11/1427DNA甲基化一些研究團隊探索DNA甲基化改變2021/11/現(xiàn)狀和專家的建議這些工作離幫助患者及其醫(yī)生對前列腺癌篩查和治療做出知情決策還很遙遠但專家建議：可期望通過觀察

18、晚期病變，獲得在早期檢查中判斷哪一種腫瘤將開展為侵襲性癌癥的洞察力許多獻身于這項事業(yè)的夢想團隊正在進展大量活動2021/11/1428現(xiàn)狀和專家的建議這些工作離幫助患者及其醫(yī)生對前列腺癌篩查和治開展協(xié)作的例子對形態(tài)學難以診斷的前列腺癌活檢標本使用抗-甲酰- CoA消旋酶AMACR的單克隆抗體P5O4S的免疫組織化學分析幾個研究團隊發(fā)現(xiàn)AMACR在前列腺癌中過度表達及其常見，但在正常前列腺組織卻沒有 Nelson介紹他們在兩年時間里通過技術授權組織微陣列以及前列腺病理學家間的協(xié)作精神集中觀察大量前列腺標本，并能將文獻報道的這一好方法介紹到廣泛的社區(qū)應用促進了腫瘤保健一個好的推廣平臺也會使人們對此持樂觀態(tài)度2021/11/1429開展協(xié)