1、現場檢查與審評中存在問題與案例分析討論胡飛鳳2009-11-10一、基本情況二、檢查報告撰寫的幾點說明三、現場檢查與審評中存在的問題四、有關問題專家討論意見五、案例討論一、基本情況截止09年1月-10月底，共GMP現場檢查企業 109 家次，飛行18家次，注冊生產現場核查36個品種 新增制劑生產線31條，到期制劑生產線149條，新增原料藥品種24個，到期原料藥83個 二、基本情況企業總體檢查情況：整改企業8家,合格率92.7檢查組派出情況：檢查組61個，總計256個檢查日 二、檢查報告撰寫的幾點說明 自從認證中心下發了藥品GMP認證現場檢查報告撰寫指導原則后，現場檢查報告質量有了明顯的提高，內

2、容詳細、條理清晰、表達清楚，充分反映被檢查企業實施GMP的情況。如： H:GMP檢查報告（例一） H:GMP檢查報告（例二） H:GMP檢查報告（例三） H:GMP檢查報告（例四） 存在問題的說明二、五年期復認證和首次認證在檢查內容上沒有明顯的區別 復認證主要檢查的是實施GMP的效果和文件制度的執行情況，不象首次認證主要看三批工藝驗證記錄。 注重前次認證存在問題的整改情況；注重變更管理和偏差處理；注重再驗證開展的實際效果；注重對產品質量問題的追溯。 存在問題的說明復認證應重點關注的一些問題 1、機構和人員是否相對穩定，主要負責人變動是否備案 2、每年的培訓內容不要雷同，不能流于形式 3、廠房與

3、設施的維護和保養 （尤其水系統和空氣凈化系統是否按規定進行監測和運行） 、關鍵設備等變更情況 4、再驗證工作要有效開展 工藝改進、主要原輔料變更、重要設備變更要重新進行工藝驗證，水系統、空氣凈化系統、滅菌設備、模擬分裝試驗一般是一年進行一次 存在問題的說明三、其它問題1、工藝變更的形式審查 企業質量承諾書2、動態檢查應包含所有認證的劑型（或品種），五年未生產的在報告中說明3、整改報告包括：缺陷內容、產生缺陷的分析、風險評估、整改措施、責任人、完成時間4、注冊核查的報告三、現場檢查與審評中存在的問題1、檢查員報告：重點核實委托檢驗情況：“.到目前為止共委托市藥檢所檢驗四批：紅外光譜法測定苯甲酸鈉

4、鑒別項（批號：20081201）、氣相色譜測定甘草（批號：080802）有機氯農藥殘留量、氣相色譜測定薄荷素油（批號：090119）的含量、原子吸收測定白芍（批號：080401）的重金屬及有害元素。”不能充分說明五年來委托檢驗的情況，后經核實委托檢驗的情況如下：黃芪061202批的含量測定與農藥殘留、重金屬及有害元素，白芍061202批的農藥殘留、重金屬及有害元素企業未進行質量檢驗，也未進行委托檢驗，已投料生產十全大補酒和調經養血丸”。涉及條款3905*“企業未按批進行取樣檢驗”。三、現場檢查與審評中存在的問題2、有一家企業“安監處委托檢驗備案件中不包括維生素B6的檢測”，審核時叫企業提供了維

5、生素B6的檢驗原始記錄，發現計算存在概念性錯誤 維生素B6檢驗原始記錄存在問題：（1）、樣品稱樣量偏小，誤差增大；（2）、對照品未恒重，只配制1份，未做系統適應性試驗；（ 3）、樣品量采用平均數（1.08+1.05）/2存在概念性的錯誤，按照上述結果，計算含量：1101.36；1102.96，有1份樣品不合格，涉及條款*7507企業在審核放行中未予發現。三、現場檢查與審評中存在的問題4、檢查員報告：7024 經清洗、切片后的梅根片有發霉、含泥沙等情況。檢查組沒有進行追蹤，認證中心核實了企業原來的“切梅根崗位操作法”、“膽益寧片崗位操作法”及企業對存放在中間站的四筐梅根片的狀態說明，認為這四筐梅

6、根片已經有霉點，未經過檢驗準備投料，下道提取工序也未確認是否合格。涉及條款*7015“生產過程中，不合格的中間產品，應明確標示并不得流入下道工序”。三、現場檢查與審評中存在的問題5、檢查員報告：4902 純化水儲罐及管道清潔規程內容不完整； 企業建立的純化水儲罐及管道清潔、滅菌標準操作規程中無規定清潔滅菌周期”；備注：本記錄隱含了*3403條“儲罐和管道是否規定清洗、滅菌周期”。三、現場檢查與審評中存在的問題條款4902 藥品生產車間、工序、崗位應按生產和空氣潔凈度等級的要求制定設備清潔規程，內容應包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。條款*490

7、4 原料藥生產更換品種時，應對設備進行徹底的清潔。在同一設備連續生產同一品種，如有影響產品質量的殘留物，更換批次時，也應對設備進行徹底的清潔。（1）、制訂的萬能粉碎機清潔規程方法是否欠妥，方法是否經過驗證；（4902）（2）該設備是否為專用設備，該殘留粉末是否會影響下批產品質量；（*4904）（3）是否存在質量管理體系問題；（*7507）三、現場檢查與審評中存在的問題7、檢查員報告：3901*“藥材提取用的回收酒精未按原生產品種專用，僅檢測比重一個項目”。據檢查員反映酒精通過蒸餾塔回收，標準只規定比重一個項目，但未區分毒性藥材與非毒性藥材的酒精提取液中心認為應合并到7501，回收酒精按要求修訂

8、中間品的標準，同時企業應嚴格區分毒性藥材與非毒性藥材生產設備或進行清洗驗證； 三、現場檢查與審評中存在的問題8、檢查員報告：3202 結晶罐用于消毒的純蒸汽管道表面欠保溫層，應改為3101條款內容： 3202 潔凈室(區)內設備保溫層表面是否平整、光潔、有顆粒性物質脫落。 3101 設備的設計、選型、安裝是否符合生產要求、易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產操作和維修、保養，是否能防止差錯和減少污染。 本缺陷描述的是“純蒸汽管道表面沒有保溫層”，不符合要求。這是設備選型方面的問題，不是“保溫層”存在的缺陷。三、現場檢查與審評中存在的問題9、檢查員報告：2401潔凈區內的稱量室和備料室捕塵設施效果

9、欠佳。捕塵器沒有捕塵罩，不能有效捕塵。7002 生產中應有防止塵埃產生和擴散的措施。2401 廠房必要時應有防塵及捕塵設施。備注：2401側重于設備的有無，而效果好壞應套用7002（適當的緩沖間、壓差、設直排風或減少循環風量等）。三、現場檢查與審評中存在的問題10、檢查員報告：1901潔凈區物料入口緩沖間兩側無防止同時打開的聯鎖裝置。條款：1901不同空氣潔凈度等級的潔凈室（區）之間的人員和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。備注：只要有其他措施也可，如有透明玻璃可觀察到人員進出或使用報警器等措施均可，不一定硬性要求廠家安裝聯鎖裝置。四、有關問題專家討論意見1、銀杏葉片的銀杏內酯含量測定用示差

10、折光檢測器代替蒸發光散射器，是否可行？專家會審意見：對已檢驗的批次，企業必須進行方法學驗證，檢驗結果進行比對（至少三批），并根據驗證結果進行風險評估來確定；同時企業應具備法定標準的檢驗能力。 四、有關問題專家討論意見3、企業在未取得批準文號前生產他克莫司原料藥及其膠囊，采用未取得文號的原料生產膠囊？專家會審意見： “只要上述產品不用于上市銷售，不違反相關法規” 。檢查組在報告中明確其生產工藝與注冊工藝一致，企業承諾僅作為驗證用，不計劃上市銷售。四、有關問題專家討論意見4、原料藥精制用乙醇回收后委托試劑廠加工問題。專家會審意見：（1）、企業用他廠回收的工業乙醇進行原料藥的精制涉及條款*3901項；（2）、經本企業回收純化的，并經質量檢驗合格后回收的溶媒，可用于同一品種生產，但用于精制工序應進行雜質分析，制定安全可控的質量標準，并控制回收次數。四、有關問題專