1、心力衰竭心臟再同步治療(CRT/CRTD)適應證及進展心力衰竭心臟再同步治療(CRT/CRTD)適應證及進展心力衰竭流行病學患病總數(shù) 全球心力衰竭患病人數(shù)高達2250萬, 且每年新增病例數(shù)200萬。在美國，大約有400-500萬心衰患者。每年新增加40-70萬患者1. Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure, American Journal of Cardiology, 1999; 83 (2A): 2A.心力衰竭流行病學患病總數(shù)中國成人患病率為 : 0.9% 在西方國家，心衰患病率在1.52

2、%估計中國心衰總人數(shù)約為 400萬 男性 0.7 % ；女性 1.0%北中國：1.4%；南中國：0.5%城市人口:1.1%；農村人口:0.8%心衰流行病學中華心血管病雜志 2003 31（1)：3-6中國成人患病率為 : 0.9%心衰流行病學中華心血管病雜志 心室內傳導阻滯心室內傳導阻滯充血性心力衰竭患者心臟非同步表現(xiàn)Atrio-ventricularInter-ventricularIntra-ventricularCazeau, et al. PACE 2003; 26Pt. II: 137143 充血性心力衰竭患者心臟非同步表現(xiàn)Atrio-Inter-In充血性心力衰竭患者心室不同步（寬

3、QRS）發(fā)生率Shamin et al. Eur Heart J 1998;19:abstract 926.Lamp, et al. PACE 1998;2:II-975.Aaronson et al. Circulation 1997; 95:2660-2667. (1) derivation sample; (2) validation sample.Schoeller et al. Am J Cardiol 1993;71:720-726.31%46%27%53%41%Number of Patients030050100150200250ShaminLampAaronson(1)Aar

4、onson(2)Schoeller120ms6Ventricular Dysynchrony充血性心力衰竭患者心室不同步（寬QRS）發(fā)生率Shamin 心臟起搏治療充血性心力衰竭應用最佳的藥物治療，仍不能改變相當數(shù)量患者心動能衰竭進行性加重心臟起搏治療充血性心衰的實驗和臨床研究取得了進展，為治療心衰開創(chuàng)了新的途徑，展示了希望心臟起搏治療充血性心力衰竭應用最佳的藥物治療，仍不能改變相當1998年起搏治療心衰適應證依據(jù)長PR間期的患者多數(shù)受益長期療效有限Hochleitenr 首次報告起搏治療心衰NishimuraAuricchioLinde等人的研究DDD起搏短AV間期LV1998年起搏治療心衰

5、適應證依據(jù)長PR間期的患者多數(shù)受益Ho1998年ACC/AHA適應證I類適應證 合并竇房結功能不全或房室阻滯(C)II類適應證類適應證（略） IIa ：無 IIb：藥物治療無效的癥狀性擴張型心肌病，伴隨 PR間期延長，起搏證實即刻血流動力學改善(C)12002年NASPE報告否定其療效1998年ACC/AHA適應證I類適應證 IIa ：無12CRT治療隨機臨床試驗 實際 計劃CRT治療隨機臨床試驗 實際 計劃22002年適應證依據(jù)（1）臨床 試驗主要入選標準主要研究結果NHYA分級LVEFQRS寬度LVEDDPath-CHF-級120ms心功能射血分數(shù)6分鐘步行距離生活質量InSync-級15

6、0ms60mmMUSITC-級150ms60mmMIRACLE-級0.35130ms55mmCRT住院率22002年適應證依據(jù)（1）臨床 試驗主要入選標準主要NHY2002年ACC/AHA/NASPE關于心臟再同步治療適應證(IIa)充血性心力衰竭患者NYHA分級III IV級伴有心室內傳導阻滯，QRS130msLVEDD55mmLVEF35%2002年ACC/AHA/NASPE關于心臟再同步治療適應證CARE HF 研究國際多中心、隨機試驗82個歐洲中心，入選813例, 所有患者書面知情同意2001年1月入選患者，2003年3月入選完成 2004年9月試驗結束，2005年2月總結遞交2005

7、年3月7日ACC大會公布研究結果并同步發(fā)表比較標準藥物治療與加用CRT（無ICD)對心衰患者并發(fā)癥和死亡率的療效CARE HF 研究國際多中心、隨機試驗心臟再同步治療與對照組比較，所有原因死亡率下降36%二級研究終點（所有原因死亡率）心臟再同步治療與對照組比較，所有原因死亡率下降36%二級研究CRT 療效InsyncPath-CHFMIRACLEMUSTICMIRALCE ICDCONTAK-CDInsync ICD改善心功能降低死亡率薈萃分析 + COMPANION + CARE-HFCRT 療效InsyncMIRALCE ICD改善心功能降低心臟再同步治療適應證心臟再同步治療適應證歐洲心臟

8、病學會關于CRT適應證(2005年)2005年5月，歐洲心臟病學會公布了新的慢性心力衰竭診斷與治療指南將心室臟再同步化治療（CRT）列入慢性心力衰竭伴心室收縮不同步患者的 類適應證；射血分數(shù)降低合并心室不同步（QRS寬度120ms）的患者在最佳藥物治療后仍有癥狀（NHYA-級）時可接受心臟再同步化雙心室起搏治療.歐洲心臟病學會關于CRT適應證(2005年)2005年5月，美國ACC/AHA關于CRT治療適應癥（2005）I類 凡是符合以下條件的此類患者應該得到心臟再同步治療，除非有禁忌癥：LVEF55 mm, etc.)竇性節(jié)律寬QRS波 ( 120 ms)CRT-P可以降低發(fā)病率和死亡率（證

9、據(jù)分級：A）CRT-D對于有良好功能狀態(tài)，預計生存超過一年的患者是可接受的選擇（證據(jù)分級：B）心衰患者中CRT-P或CRT-D應用推薦2007 ESC 心臟起搏和心臟再同步治療指南I 類心衰患者2008 ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南CRT/CRTD適應癥： I類最佳藥物治療基礎上NYHA心功能III級或IV級的心力衰竭患者，符合LVEF35%、QRS時限120ms、竇性心律者應植入有/無ICD功能的CRT（證據(jù)水平：A）2008 ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南CRT治療在心力衰竭中應用課件竇性節(jié)律竇性節(jié)律持續(xù)性AF的CRT治療持續(xù)性AF的CRT治療起搏器升

10、級或起搏依賴起搏器升級或起搏依賴CRT伴及不伴ICD下表下表CRT伴及不伴ICD下表下表心臟再同步治療適應證拓展(一)CRT CRT-D心臟再同步治療適應證拓展(一)CRT 心衰臨床試驗中的猝死危險 研究HF 程度對照組(n)治療組 (n)總死亡率降低對照組中猝死占總死亡率比例治療組中猝死占總死亡率比例MERIT-HF1(Metoprolol)II, III, IV2001199034%60%54%BEST2(Bucindolol)III, IV1354135410%45%44%CIBIS-II3(Bisoprolol)III, IV1320132734%36%31%CARVEDILOL(US

11、)4II, III, IV39869665%48%54%RALES5III, IV84188230%28%29%1 MERIT-HF Investigators. Lancet. 1999;353:2001-2007. 4 Packer M. N Engl J Med. 1996;334:1349-1355.2 BEST Investigators. N Engl J Med. 2001;344:1659-1667. 5 Pitt B. N Engl J Med. 1999;341:709-717. 3 CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9-13

12、. 心衰臨床試驗中的猝死危險 研究HF 程度對照組治療組 總死亡心臟猝死 42%HF 惡化36%其他心血管死亡SCD 是心血管死亡的首要原因 (選擇的 HF臨床研究對照組的死亡原因 *) Publications reporting all-cause mortality, CV death, SCD, death by progression of HF (N= 20728 pts, control groups, 16 studies)Consensus, Solvd T, Solvd P, Save, Aire, Trace, Rales, Ephesus, Cibis, US Carv

13、edilol, Merit HF, Cibis II, Best, Capricorn, Copernicus, Comet心臟猝死 42%HF 惡化36%其他心血管死亡SCD 是心心衰的嚴重程度死亡模式1 MERIT-HF Study Group. LANCET. 1999;353:2001-2007. 12%24%64%CHF其他猝死(N = 103)NYHA II26%15%59%CHF其他猝死(N = 103)NYHA III56%11%33%CHF其他猝死(N = 27)NYHA IVMERIT-HF研究死亡模式分析發(fā)現(xiàn),NYHA II/III的患者猝死比例高于心衰惡化心衰的嚴重程度

14、死亡模式1 MERIT-HF Study GMADIT-II MI 4 周, LVEF 4 周, LVEF 30%M0.10Mortality06121824303642485460Months of follow-upAmiodaroneICD TherapyPlaceboHR97.5% ClP-ValueAmiodarone vs. Placebo1.060.86, 1.300.529ICD Therapy vs. Placebo0.770.62, 0.960.007SCD-HeFT NYHA II 或 III (缺血或非缺血)，LVEF 35%0.10

15、Mortality06121824三腔ICD (CRT-D)三腔ICD (CRT-D)二級終點：全原因死亡率CRT-D可降低36，P=0.003CRT可以降低24%，P=0.059二級終點：全原因死亡率CRT-D可降低36，P=0.003 減少CRT治療的HF患者死亡率的策略Adapted from McMurray JJV; Heart 1999在選擇的HF患者中希望通過CRT/ICD進一步減少HFMortalitySuddenCardiac DeathCRTICDCare-HFMadit, Companion, SCD-HeFTWith respect to clinicalcontra

16、indication to ICD 減少CRT治療的HF患者死亡率的策略Adapted fro2005年ACC/AHA/ESC心力衰竭指南 ICD/CRT 治療建議ICDCRT缺血性心肌病非缺血性心肌病LV Dysfunction(30-35%)(120ms2005年ACC/AHA/ESC心力衰竭指南 ICD/CRCRT-D (ESC guideline 2005)植入ICD合并雙心室起搏(CRT-D)可以考慮用于下述有持久癥狀的重度心心衰患者以降低死亡率和發(fā)病率：紐約心功能分級III-IV級，伴LVEF120毫秒（IIa類，證據(jù)水平B）ICD治療被推薦用于改善下述患者生存率：心臟猝死后，或有

17、持續(xù)性的室速，伴有左室收縮功能下降（I類，證據(jù)水平A）對于以下經(jīng)過選擇的有癥狀的患者植入ICD以減少心臟猝死是合理的：LVEF30-35%，非心肌梗塞后40天內，經(jīng)最優(yōu)化的藥物治療（包括適當?shù)腁CEI，ARB，阻滯劑，和必要時醛固酮受體拮抗劑） （I類，證據(jù)水平A）CRT-D (ESC guideline 2005)植入IC2008 ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南CRT/CRTD的指南描述如下： I類最佳藥物治療基礎上NYHA心功能III級或IV級的心力衰竭患者，符合LVEF35%、QRS時限120ms、竇性心律者應植入有/無ICD功能的CRT（證據(jù)水平：A）2008 ACC

18、/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南心臟再同步治療適應證共識(二)心力衰竭患者具有較高的猝死發(fā)生率，應用帶有除顫功能的CRT-D能進一步減低死亡率。已列如一類推薦心臟再同步治療適應證共識(二)心力衰竭患者具有較高的猝死發(fā)US Implant in 2005Total ICD and CRT-D implants = 187,000CRT-D 33% US Implant in 2005Total ICD anCRT適應證的拓展(二)（二）心力衰竭合并房顫患者CRT治療 中重度心力衰竭患者的房顫發(fā)生率為25%50%，但CRT的隨機試驗多局限于竇性心律的患者。CRT適應證的拓展(二)（二）心

19、力衰竭合并房顫患者CRT治PAVE臨床試驗 LV based Cardiac Stimulation Post AV node Ablation EvaluationPAVE臨床試驗 LV based Cardiac總共入選252例患者，房室結消融后隨機分為雙心室起搏組（146例）和右心室起搏組（106例）。由于21例植入雙心室起搏器失敗，最終116例入選雙心室起搏組。116例Biv組、89例Rv組患者的數(shù)據(jù)可供分析。結 果總共入選252例患者，房室結消融后隨機分為雙心室起搏組（14結 論 慢性房顫患者房室結消融后，雙心室起搏對心功能的改善明顯優(yōu)于右室起搏。 接受雙心室起搏治療的左室功能不良患

20、者（EF 45%或NHYA/級）收益最大，表現(xiàn)為6分鐘步行距離的增加和生活質量的改善。 隨訪至6個月時，雙心室起搏組的心功能良好；右室 起搏組心功能呈現(xiàn)惡化趨勢。結 論 慢性房顫患者房室結消融后，OPSITE 研究 The Optimal Pacing Site study AVJ ablation +CRTOPSITE 研究 The Optimal PacOPSITE 研究前瞻性、隨機、單盲、交叉臨床試驗目的：驗證假設對合并慢性房顫的心功能不全患者，房室結消融（AVJ ablation)聯(lián)合雙室（或左室）起搏較右室起搏可顯著改善其活動耐量和心功能。 第一階段：LV vs RV（3個月） 第二

21、階段：BiV vs RV（3個月）共有56例患者入選OPSITE 研究前瞻性、隨機、單盲、交叉臨床試驗OPSITE 研究結果急 性 期：與RV起搏相比，BiV 和LV 起搏 改善患者生活質量和活動耐量遠期療效：BiV或LV起搏無或僅輕微改善患者生活質量和運動耐量局限性（影響了研究結果）入組人群中途退出率較高（達32%）各研究人群基線狀況不同質OPSITE 研究結果MILOS 研究Multicentre Longitudinal Observational Study Gasparini M et al. JACC. 2006;48:734-43. AVJ ablation +CRTMILOS

22、研究Multicentre Longitud MILOS STUDY房顫心律（243例）竇性心律（1042例）藥物控制心室率+CRT（125例）房室結消融組+CRT（118例）1285例HF患者隨訪34（10- 40）月 MILOS STUDY房顫心律竇性心律藥物MILOS 研究結果This figure presents sequential changes of left ventricular ejection fraction (A), exercise capacity (functional capacity score) (B), and changes in left vent

23、ricular end-systolic volume (C) in patients with sinus rhythm (SR) and atrial fibrillation (AF) with and without atrioventricular junction (AVJ) ablation. Significance values within the single groups are given in Tables 2 and 4. Also included (D) below the legend are the total number of patients rea

24、ching the different follow-up visits and the number of deaths that occurred in the time interval since last follow-up.MILOS 研究結果This figure presentMILOS 研究結果竇律組與房顫組患者遠期生存率相近 (HR 0.90, P =0.64)房顫組結果與藥物控制心室率組+CRT相比， 房室結消融+CRT組，遠期生存率明顯改善生存率改善的主要原因是 減少心力衰竭性死亡 MILOS 研究結果竇律組與房顫組患者遠期生存率相近高比例的雙室起搏比并非CRT有效的必

25、需條件，“假性融合波”被CRT誤認為“雙室起搏奪獲” 而且，快頻率AF，特別是在運動時可引起雙室起搏失奪獲 為克服上述缺陷，達到真正的100%雙室奪獲，只有進行AVJ消融MILOS 研究提示高比例的雙室起搏比并非CRT有效的必需條件，MILOS 研2008 ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南IIa類最佳藥物治療基礎上NYHA心功能III級或IV級的心力衰竭患者，符合LVEF35%、QRS時限120ms但系心房顫動節(jié)律者可考慮植入有/無ICD功能的CRT（證據(jù)水平：B）2008 ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南CRT適應證的拓展(三)（三）已植入起搏器患者CRT治療

26、CRT適應證的拓展(三)近50年來的心臟起搏循證醫(yī)學結論對生理性起搏有了再定義： 傳統(tǒng)右室心尖部起搏是引起心力衰竭、心房顫動原因之一 鼓勵自身傳導、防止不同步、恢復同步性是心室起搏的三大策略 減少不必要的心室起搏, 選擇性部位起搏, CRT治療是實現(xiàn)生理性起搏的三大治療原則近50年來的心臟起搏循證醫(yī)學結論 QRS波群的寬度在一定條件下可成為心功能的指數(shù)， 患者壽命QRS波群寬度呈反相關系右室起搏后QRS寬度大于250ms時，將明顯影響心臟功能QRS寬度與死亡率的關系QRS波群的寬度與死亡率 QRS波群的寬度在一定條件下可成為心功能的指數(shù)， 患者壽命右室起搏的危害右室心尖部起搏心律相當于室性自搏

27、性節(jié)律，這種過去被稱為非生理性起搏方式的實質是病理性起搏VVI與DDD右室起搏的危害相同右室起搏使左右心室不同步，左室間隔與游離壁不同步，不同部位的左室游離壁不同步繼發(fā)性心臟失同步-右室心尖部起搏右室起搏的危害繼發(fā)性心臟失同步-右室心尖部起搏Decreased LVEF/LVFSIncreased LVEDDIncreased ESVLV remodelingIncreased LA diameterAcute MR右室心尖部起搏房室結竇房結繼發(fā)性心臟失同步-右室心尖部起搏右室起搏的危害引起心電活動的不同步-LBBBDecreased LVEF/LVFS右室心尖部起搏房室結竇MOST 試驗:D

28、DDR模式下當右室心尖起搏時，心衰住院風險性是右室心尖起搏時的2.6倍Risk of HFHCumulative % Ventricular PacingRisk of HFH Relative to DDDR Patient with Cum%VP=0Within 95% confidence生理性起搏的臨床需求: 降低心衰住院率Sweeney MO, et al. Circulation 2003;23:2932-2937MOST 試驗:Risk of HFHCumulative MOST 試驗:當VP40%時, 右心室心尖起搏比例每增加10%,心衰風險增加54% (up to 40%VP

29、)Risk of HFH5Cumulative % Ventricular PacingRisk of HFH Relative to DDDR Patient with Cum%VP=0Within 95% confidence生理性起搏的臨床需求: 降低心衰住院率Sweeney MO, et al. Circulation 2003;23:2932-2937MOST 試驗:Risk of HFH5Cumulative心臟再同步治療CRT治療HF已經(jīng)顯示出臨床優(yōu)勢RVAP依賴的并發(fā)HF的患者具有CRT植入的基本旨征：LBBB、QRS間期延長、心功能不全因此對于RVAP依賴合并HF的患者升級起

30、搏方式為CRT應該具有良好效果心臟再同步治療CRT治療HF已經(jīng)顯示出臨床優(yōu)勢Witte等人對比了32名RVAP致HF后升級為CRT的患者和39名因HF直接植入CRT的患者結果顯示：隨訪期間內兩組患者心功能的改善一致，且起搏致HF患者組的QRS間期縮短更為明顯(J Cardiac Failure;2006,12(3):199)RV起搏升級為CRT研究 RVAP致HF與“非起搏”的LBBB+HF患者應用CRT至少能夠達到同樣的治療效果Witte等人對比了32名RVAP致HF后升級為CRT的患者2008 ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南IIa類最佳藥物治療基礎上LVEF35%、NYH

31、A心功能III級或IV級的心力衰竭患者若長期依賴心室起搏，接受CRT治療是合理的（證據(jù)水平：C）。2008 ACC/AHA/HRS年心臟節(jié)律異常裝置治療指南CRT適應證的拓展（二）已植入起搏器患者CRT治療對于起搏依賴且心功能已明顯受損者亦推薦直接植入CRT，而不建議雙腔起搏，以免進一步惡化心功能。CRT適應證的拓展（二）已植入起搏器患者CRT治療CRT適應證的問題對于QRS時限120ms又合并心功能不全患者CRT適應證的問題對于QRS時限120ms又合并心功能不全糾正機械不同步是CRT治療的目標!QRS時限正常的心衰患者糾正機械不同步是CRT治療的目標!QRS時限正常的心衰患前瞻性、多中心、

32、隨機對照、雙盲臨床試驗目的：評價CRT在QRS時限130ms，而超聲或多普勒證實存在機械收縮不同步的心衰患者中的療效方法：入選后隨機分為CRT ON和OFF組，36個月隨訪RethinQ研究N Engl J Med. 2007 ;357(24):2461-71 前瞻性、多中心、隨機對照、雙盲臨床試驗RethinQ研究N 入選標準最佳藥物治療基礎上NYHA心功能分級III級LVEF35QRS時限130ms 且有超聲證實的機械收縮不同步滿足下述任一項不同步指標： SPWMD130ms或IVD 65ms Ts（間隔側壁）或Ts（前間隔后壁） 65ms 研究終點 一級終點：運動耐量（峰值耗氧量）的改善

33、 二級終點：生活質量和NYHA心功能分級RethinQ研究N Engl J Med. 2007 ;357(24):2461-71 入選標準 研究終點RethinQ研究N Engl J Med研究結果峰值耗氧量在CRT組與對照組患者間無顯著性差異（46% Vs 41%，p=0.63）亞組分析 QRS時間120 ms的患者亞組，CRT治療后其最大耗氧量顯著增加（p=0.02）QRS時間120 ms的患者亞組最大耗氧量無顯著增加 RethinQ研究N Engl J Med. 2007 ;357(24):2461-71 研究結果RethinQ研究N Engl J Med. 200結論CRT治療未能改善

34、中重度心衰患者的最大耗氧量，提示CRT治療未能使窄QRS的心衰患者獲益RethinQ研究N Engl J Med. 2007 ;357(24):2461-71 結論RethinQ研究N Engl J Med. 2007 研究缺陷隨訪時間太短（僅6個月），未納入評價一項治療是否有效的金標準“死亡率”這一終點峰值氧耗量等是主觀指標，能否確切評價CRT療效尚存爭議。 超聲技術評價不同步尚不成熟，不是準確評價同步性的“金標準”，不能準確界定CRT治療適應人群的研究，其研究結果存在疑問 RethinQ研究N Engl J Med. 2007 ;357(24):2461-71 研究缺陷RethinQ研究N

35、 Engl J Med. 200 CRT適應證的問題-右束之傳導阻滯(RBBB)心衰患者CRT治療 CRT適應證的問題RBBB患者接受CRT治療中重度心衰患者中約有10%存在RBBBCRT臨床試驗入選患者大部分為LBBB，僅有一小部分RBBB患者RBBB與LBBB患者有著相似的死亡率RBBB心衰患者接受CRT治療 臨床試驗結果尚不統(tǒng)一Hesse B, et al. Am J Med 2001;110:253-9Bristow MR ,et al. N Engl J Med 2004;350(21):2140-50. RBBB患者接受CRT治療中重度心衰患者中約有10%存在RBRBBB心衰患者可

36、能存在左室內不同步伴有RBBB的重度心衰患者常伴有左前分支阻滯，同時可能合并左后分支傳導延遲，這可能是RBBB心衰患者存在左室室內不同步的機制RBBBLAFB傳導延遲RBBB心衰患者可能存在左室內不同步伴有RBBB的重度心衰患伴有RBBB的心衰患者右室和左室電解剖激動圖右室激動時間晚于左室，RBBB患者左室總的激動時間長于右室，左室側壁激動時間延遲這是CRT治療有效的先決條件伴有RBBB的心衰患者右室和左室電解剖激動圖右室激動時間晚CRT臨床試驗中RBBB入選較少 6-9%MIRACLE研究總共入選453例心衰患者，其中只有43（9%）例伴有RBBBCONTAK研究有35（6%）例RBBB患者

37、在心衰患者藥物、起搏和除顫器對比研究（COMPANION）中也僅有133（9%）例RBBB患者Abraham WT, et al. N Engl J Med 2002;346(24):1845-3. Auricchio A ,et al. J Am Coll Cardiol 2002;39(12):2026-3 Bristow MR ,et al. N Engl J Med 2004;350(21):2140-50 CRT臨床試驗中RBBB入選較少 MIRACLE和CONTAK-CD研究匯總分析61例RBBB患者入選，其中34例接受CRT治療，27例給予最佳藥物治療隨訪6月與藥物治療組相比，CRT植入患者僅有NYHA分級改善，其他指標無明顯改善結論：他們認為RBBB患者可能從CRT治療中 不能獲益Egoavil CA, e