1、小組成員：組長：韓麗 曹建琴 高洋 何聰慧 王磊 王葉俊 莊健 白成鋒 蔡正貴 （以上是藥化專業(yè)的）馮森 李海妹 錢雪 王歆怡 吳霜 張勇 方升陽 左靜 王璐 （以上是制藥工程學(xué)專業(yè)的）匯報人：檀芬 （思想政治教育）DPPIV2型糖尿病抑制劑1小組成員：DPPIV2型糖尿病抑制劑1二肽氨肽酶（DPP ）及其抑制劑：用于2型糖尿病(T2D)的治療Dipeptidyl Peptidase IV and Its Inhibitors: Therapeutics for Type 2 Diabetes and What Else?2022/10/3文獻研讀之DPPIV2型糖尿病抑制劑2二肽氨肽酶（DP

2、P ）及其抑制劑：2022/10/1文獻博士學(xué)位、普里瓦講師醫(yī)院大學(xué)（ University Hospital CHUV）和瑞士洛桑大學(xué)（ University of Lausanne UNIL）終身高級講師作者簡介：Lucienne Juillerat-Jeanneret關(guān)于文獻DPPIV2型糖尿病抑制劑3博士學(xué)位、普里瓦講師作者簡介：Lucienne Juille 藥物化學(xué)雜志發(fā)表原始研究論文，專注于有關(guān)分子結(jié)構(gòu)的生物活性，傳播新藥設(shè)計和研制的信息。發(fā)表的主要內(nèi)容包括（藥品）分子結(jié)構(gòu)與生物活性的相互關(guān)系，藥物作用方式的生理化學(xué)研究，藥物構(gòu)造與新陳代謝的關(guān)系等。 目前，藥物化學(xué)在雜志被Pub

3、Med、SCI收錄，影響因子為5.614，在藥物化學(xué)同類期刊中影響因子排名第3位。雜志簡介：Journal of Medicinal Chemistry關(guān)于文獻DPPIV2型糖尿病抑制劑4 藥物化學(xué)雜志發(fā)表原始研究論文，專注于有關(guān)分主要內(nèi)容 AbstractIntroduction Main Point ConclusionDPPIV2型糖尿病抑制劑5主要內(nèi)容 AbstractIntroduction M AbstractDPPIV2型糖尿病抑制劑6 AbstractDPPIV2型糖尿病抑制劑6Introduction多肽在肽酶（可以是分泌的，細(xì)胞表面的或者細(xì)胞內(nèi)酶）的作用下進行蛋白水解、翻譯

4、后的修飾，這是具有生物活性多肽的主要調(diào)節(jié)活動。通過此方式肽酶可激活、鈍化或者調(diào)節(jié)生物肽的活性。肽酶的活性對于研究用于治療人類某些疾病的藥物（如抗癌藥、退化性疾病藥物、免疫系統(tǒng)/抗炎藥、代謝性藥物以及選擇性肽酶抑制劑）至關(guān)重要。其中包括在對代謝型疾病型糖尿病(以下簡稱T2D)的病理學(xué)研究過程中，對肽酶抑制劑(DPP IV, DPP-4, CD26)的研究的進展。從肽酶活性出發(fā)DPPIV2型糖尿病抑制劑7Introduction多肽在肽酶（可以是分泌的，細(xì)胞表面Introduction T2D是由于對胰島素的抵抗作用造成的。當(dāng)機體攝入食物導(dǎo)致血液中葡萄糖含量升高時，人體內(nèi)會分泌腸促胰島素激素(GL

5、P-1)和葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽（GIP）。這些激素和相對應(yīng)的手提結(jié)合，合成并分泌胰島素，抑制胰高血糖素的釋放，減少肝臟葡萄糖的合成，從而降低血糖濃度。 在T2D中，這些腸促胰島素激素一經(jīng)分泌釋放后，便迅速被血液中和廣泛表達于內(nèi)皮和上皮細(xì)胞表面的DPP IV酶分解。DPP IV對腸促胰島素激素的水解作用抑制了這些激素正常作用的發(fā)揮。型糖尿病(以簡稱T2D)DPPIV2型糖尿病抑制劑8Introduction T2D是由于對Introduction T2D藥物&本文重點糖尿病治療藥物：磺脲類藥物（甲糖寧，優(yōu)降糖等）格列奈類（瑞格列奈，那格列奈）雙胍類藥物（二甲雙胍）格列酮類（羅格列酮，吡格列

6、酮）-葡萄糖苷酶抑制劑（米格列醇，阿卡波糖）嚴(yán)重的副作用：體重增加，水腫，胃腸道不適，更嚴(yán)重的是可能造成低血糖發(fā)作。而DPP IV抑制劑，列汀類藥物和二甲雙胍則不存在這些副作用。該文重點談?wù)?（1）DPP IV抑制劑（最初是為T2D研制目前正處于臨床試用階段）的研究進展（2）對目前正處于試驗和臨床試用階段的一些抑制劑的評估（3）回顧除了腸促胰島素分泌系統(tǒng)的其他可能被DPP IV修飾生物機制DPPIV2型糖尿病抑制劑9Introduction T2D藥物&本文 Main Point有待深入研究的問題非目標(biāo)效應(yīng)以及DPP抑制劑的其他疾病治療DPP 抑制劑的最新進展DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的

7、初步進展1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展DPP 抑制劑的最新進展DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展非目標(biāo)效應(yīng)以及DPP抑制劑的其他疾病治療DPP 抑制劑的最新進展DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展5、有待深入研究的問題4、脫靶效應(yīng)以及DPP抑制劑的其他疾病治療3、DPP 抑制劑的最新進展2、DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展DPPIV2型糖尿病抑制劑10 Main Point有待深入研究的問題非目標(biāo)效應(yīng)以及DP 1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性 Main Point二肽基氨肽酶IV(DPP IV/DPP-4/CD26,

8、EC3.4.14.5)是一種II型跨膜糖蛋白，該糖蛋白由766個氨基酸殘基組成，能夠從肽鏈的N端切下一分子二肽。DPP IV基因由26個外顯子構(gòu)成。啟動子中沒有TATA或CAAT序列，但含有NfB，AP2和Sp1的結(jié)合位點。啟動子序列富含GC，這表明啟動子甲基化可調(diào)節(jié)該基因的表達。這個酶是一個同源二聚體，每個亞基都由環(huán)繞酶活性位點的C端/水解酶區(qū)域，以及N端8個片狀折疊區(qū)域組成。在兩個區(qū)域之間有一個很大的空腔，含有抑制劑結(jié)合口袋（谷氨酸205，谷氨酸206和精氨酸125）。底物的N端與谷氨酸205結(jié)合，精氨酸125穩(wěn)定酰胺的羰基。 DPPIV2型糖尿病抑制劑11 1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和

9、酶特性 1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性 Main PointDPP IV 屬于脯氨酰基特異性蛋白酶家族，脯氨酸特異性蛋白酶家族包括若干個密切相關(guān)的成員：DPP-1/QPP，DPP-8，DPP-9，F(xiàn)AP-和POP/PREP。 大多數(shù)脯氨酰基特異性肽酶屬于絲氨酸蛋白酶類，包括胞外、跨膜、胞內(nèi)蛋白。這些蛋白酶存在于各種細(xì)胞，并且有交叉酶活性，這一發(fā)現(xiàn)對選擇性抑制劑的發(fā)展及其生物靶標(biāo)的確定是一個挑戰(zhàn)。DPP IV和FAD-（成纖維細(xì)胞激活蛋白/Seprase蛋白）序列高度同源。所以，DPP IV抑制劑對DPP IV的生理作用可能與脯氨酸特異性蛋白酶家族的其它酶相關(guān)。 DPPIV2型糖尿病抑制劑

10、12 1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性 1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性 Main PointDPP IV有幾種不同的作用：（1）作為一種調(diào)節(jié)蛋白酶參與含脯氨酸/丙氨酸的寡肽與營養(yǎng)素的消化，并吸收它們消化后碎片；（2）獨立于他的酶活性外作為一種結(jié)合蛋白，尤其是在通過DPP IV半胱氨酸豐富的領(lǐng)域的膠原I和III；（3）作為一種連接CD45和ADA的受體；（4）作為一種淋巴細(xì)胞的共刺激分子，在免疫方面DPP IV被稱為CD26。DPP IV在上皮細(xì)胞和惡性細(xì)胞中廣泛表達，在腎和結(jié)腸高度表達，而且可以從細(xì)胞膜釋放入血。DPPIV2型糖尿病抑制劑13 1、DPP 氨基二肽酶的蛋白和酶特性 2

11、、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展 Main Point（1）結(jié)合模型（2）抑制劑分類（3）抑制劑特點（4）列汀類抑制劑DPPIV2型糖尿病抑制劑14 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展（1）結(jié)合模型:非肽類抑制劑與 DPP 結(jié)合模型不同類型的骨架類似物與酶結(jié)合的模型DPPIV2型糖尿病抑制劑15 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展（1）結(jié)合模型:非肽類抑制劑與 DPP 結(jié)合模型 （1）與酶結(jié)合的對象必須在核心骨架上有一個伯胺、芳環(huán)和可變的取代基。 （2）酶主要含疏水性的S1

12、口袋和S2口袋，其中S2口袋含與陽離子作用的氨基酸殘基和與抑制劑選擇性結(jié)合的位點。DPPIV2型糖尿病抑制劑16 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展（1）結(jié)合模型:不同類型的骨架類似物與酶結(jié)合的模型1、黃嘌呤類似物：一個氨基哌啶或哌嗪基團是抑制作用必須的。N-7位取代基占據(jù)S1口袋使其有選擇性。2、喹唑啉酮和嘧啶酮類似物：R-氨基哌啶基團形成鹽橋，2-氰芐基占據(jù)S1口袋。喹唑啉酮上的一個苯基環(huán)提高其選擇性，嘧啶酮類似物具有更好的藥動學(xué)性質(zhì)。DPPIV2型糖尿病抑制劑17 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治

13、療T2D的初步進展（1）結(jié)合模型:不同類型的骨架類似物與酶結(jié)合的模型3、-苯基丁氨酸骨架：用三氟苯基占據(jù)S1口袋。氨基的手性對于抑制作用具有重要意義，酰胺取代基的物化性質(zhì)歲其占據(jù)S2口袋非常重要。4、苯乙胺類似物：環(huán)上的三氟芐基是占據(jù)S1口袋的最佳取代基，中心環(huán)4位取代可以占據(jù)S2口袋。5、芳基甲胺類似：有剛性芳香環(huán)中心，取代苯環(huán)占據(jù)S1是必須的，S2的口袋的結(jié)合沒那么嚴(yán)格。DPPIV2型糖尿病抑制劑18 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展（2）抑制劑分類肽類抑制劑二肽素A（Ile-Pro-Ile）和抑二肽素B（Val-Pro-Leu） 非

14、肽類抑制劑是一類含有五元雜環(huán)的類似脯氨酸結(jié)構(gòu)的DPP 抑制劑 （吡咯烷類似物 ） DPPIV2型糖尿病抑制劑19 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展（2）抑制劑分類可逆抑制劑：硼酸或腈類化合物的存在使其成為有效地緩慢地可逆的共價抑制劑 。如如化合物3和化合物5不可逆抑制劑：靶向作用在絲氨酸活性位點的化合物，或者含有膦酸二苯酯或O-乙酰基異羥肟酸的化合物都被開發(fā)作為DPP 的不可逆抑制劑 5 其他類DPP 抑制劑替換含雜環(huán)的吡咯烷、噻唑烷、哌啶、高哌啶的化合物也已經(jīng)被研究出來 缺少類似肽結(jié)構(gòu)特點的化合物結(jié)構(gòu)，如黃嘌呤、異喹啉和異喹啉衍生物，也

15、是曾經(jīng)研究過的有趣的潛在的結(jié)構(gòu)框架 DPPIV2型糖尿病抑制劑20 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展（3） DPP抑制劑的特點 其他類DPP 抑制劑替換含雜環(huán)的吡咯烷、噻唑烷、哌啶、高哌啶的化合物也已經(jīng)被研究出來 缺少類似肽結(jié)構(gòu)特點的化合物結(jié)構(gòu)，如黃嘌呤、異喹啉和異喹啉衍生物，也是曾經(jīng)研究過的有趣的潛在的結(jié)構(gòu)框架 安全，耐受性好，幾乎沒有副作用，而且對DPP 的抑制活性依劑量而定，同時降低葡萄糖和糖化血紅蛋白的循環(huán)水平 DPP 抑制劑的副作用包括鼻咽炎、頭疼、惡心、超敏反應(yīng)、皮膚反應(yīng)和胰腺炎，除胰腺炎外，其他都是小問題。與型糖尿病早期的治

16、療方法相比，重要地是，它們顯示出較好的優(yōu)勢，沒有體重減輕、水腫和低血糖。DPPIV2型糖尿病抑制劑21 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展（4） “列汀”類DPP抑制劑化合物4（西他列汀/MK-0431）化合物5（維達列汀/LAF237）化合物6（沙格列汀/BMS-477118）化合物7（阿格列汀/SYR-322）化合物8（利拉利汀/BI-1356）化合物9（吉格列汀/LC150444）456456789789789789A、化合物舉例DPPIV2型糖尿病抑制劑22 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T

17、2D的初步進展（4） “列汀”類DPP抑制劑B、 列汀類藥物臨床有效性及安全性列汀類藥物的臨床療效和特性在安全性和有效性方面大致相同：糖化血紅蛋白含量降低0.8%而不引發(fā)低血糖、體重增加以及如二甲雙胍引發(fā)的胃腸道副反應(yīng)。臨床未見其與其他降糖類藥物的藥物間重要相互作用，化合物6可能會干擾其他藥物的CYP3A/5代謝。DPPIV2型糖尿病抑制劑23 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展（4） “列汀”類DPP抑制劑C、臨床相關(guān)的相同與不同點所有列汀類藥物都可口服；對DPP 抑制的活性都是低微摩爾級抑制（IC50：化合物419 nM，化合物562

18、nM，化合物650 nM，化合物724 nM，化合物,81 nM ）；作用時間長（24h用藥后有超過70%的血漿抑制率）；不干擾進食；對和DPP-9又不同程度的選擇性，化合物5和6選擇性最低。DPPIV2型糖尿病抑制劑24 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D 2、 DPP 抑制劑用于臨床治療T2D的初步進展（4） “列汀”類DPP抑制劑總體而言，擬肽類DPP 抑制劑對于DPP-8和DPP-9選擇性更低。非共價抑制劑可立即導(dǎo)致強效的抑制但其半衰期很短；共價抑制劑可以形成可逆、降解速度緩慢的復(fù)合物從而產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)固的抑制作用。但同時應(yīng)考慮藥物的代謝作用。DPPIV2型糖尿病抑制劑25 2、 DP

19、P 抑制劑用于臨床治療T2D 3、 DPP 抑制劑的最新進展 Main Point以黃嘌呤作為基本骨架，在此基礎(chǔ)上合成的去氮黃嘌呤可作為一種新型的DPP IV抑制劑。一些DPP IV 抑制劑，雖然聲稱有良好的生物利用度，也具有較快的清除率，但還是需要重復(fù)給藥試驗以驗證其各項指標(biāo)。開發(fā)長效抑制劑。其中有涉及對氰基吡咯烷的改造，該類化合物與DPP IV的結(jié)合速度以及解離速度均很慢。計算機方法。食物中篩選出具有DPP IV抑制活性的分子的構(gòu)想。DPPIV2型糖尿病抑制劑26 3、 DPP 抑制劑的最新進展 Ma 4、脫靶效應(yīng)以及DPP 抑制劑用于治療其他疾病 Main PointDPP-4的其他潛在底物包括：PACAP, NPY, or PYY or-MSH因此，DPP IV抑制劑可用于代謝紊亂方面疾病的治療，如肥胖癥。NPY還參與飲食的控制，例如鎮(zhèn)痛藥內(nèi)嗎啡肽-1，DPP 抑制劑可降低食欲。DPP IV通過降解NPY影響脂肪形成，這可以為DPP IV抑制劑所抑制。DPP IV抑制劑還被證明在免疫炎癥反應(yīng)、缺血再灌注損傷、心衰、癌癥、組織重構(gòu)和神經(jīng)變性疾病都有療效。 總的來說，已發(fā)布的信息表明DPP IV抑制劑在腎和心血管系統(tǒng)