1、臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)概念與發(fā)展概念 治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），以生物藥劑學(xué)和臨床藥理學(xué)為基礎(chǔ)，運(yùn)用現(xiàn)代分析手段測(cè)定血液或其他生物體液中的藥物濃度，再根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)原理來(lái)制定合理的給藥方案，以達(dá)到提高療效、避免或減少毒副反應(yīng)的目的。與其他學(xué)科的關(guān)系 其建立和發(fā)展得益于藥劑學(xué)、藥理學(xué)理論和分析技術(shù)的發(fā)展，而TDM的開展和逐步普及也帶動(dòng)和促進(jìn)了一些相關(guān)學(xué)科如受體藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)的發(fā)展和提高。 因此，TDM被公認(rèn)為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重大進(jìn)展之一。 我國(guó)80年代開始重視TDM，陳剛，吳萊文10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)2概念與發(fā)展概念10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)2第一節(jié)

2、治療藥物監(jiān)測(cè)的必要性10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)3第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè)的必要性10/2/2022臨床藥學(xué)治療常見(jiàn)藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 生物半衰期（t 1/2） 速率常數(shù)：ka, ke, k10,k12,k21, kM 藥時(shí)曲線下面積：AUC 0tn, AUC 0 表觀分布容積：V 總清除率：Cl 達(dá)峰時(shí)間：Tmax 峰濃度：Cmax 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 ：CSS 藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)4常見(jiàn)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)靜注重復(fù)給藥的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)5靜注重復(fù)給藥的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系10/2/2022臨床藥學(xué)

3、治口服重復(fù)給藥的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系 10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)6口服重復(fù)給藥的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系 10/口服給藥“首劑加倍” 藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)7口服給藥“首劑加倍”藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)10/2/2022臨床藥學(xué)治療傳統(tǒng)的臨床用藥: 將劑量與藥理作用強(qiáng)度直接相聯(lián)系實(shí)際上: 藥物的藥理作用與劑量在一定范圍內(nèi)成比例 藥理作用是藥物與特異性受體相互作用的結(jié)果 作用部位(受體)組織液中的藥物濃度決定藥物的藥理作用強(qiáng)度 (受體)組織液中的藥物濃度與血藥濃度呈快速平衡 藥物療效與副反應(yīng) 更多的取決于血藥濃度而非劑量一、血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥

4、物監(jiān)測(cè)8傳統(tǒng)的臨床用藥:一、血藥濃度與臨床效應(yīng)的關(guān)系10/2/202藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例 苯妥英鈉血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系 阿司匹林血藥濃度(ug/ml)與療效和毒性的關(guān)系血藥濃度10202030304040臨床效應(yīng)有效眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神異常血藥濃度5010025035040055085080011001250150016001800臨床效應(yīng)鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒死亡10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)9藥理作用與血藥濃度的關(guān)系特例血藥濃度1020203030血藥濃度的區(qū)域劃分 （1）兩線 最低有效濃度（MEC） 最高耐受濃度（MTC）（2）三區(qū) 無(wú)

5、效區(qū) 治療窗 中毒范圍（3）與治療用藥的關(guān)系10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)10血藥濃度的區(qū)域劃分 （1）兩線10/2/2022臨床藥學(xué)治療二、影響血藥濃度的因素藥物的體內(nèi)過(guò)程用藥部位入血達(dá)到體循環(huán)分布、代謝排泄 決定血藥濃度的根本因素：藥物本身的理化性質(zhì)、用藥劑量和機(jī)體的處置能力。影響血藥濃度的因素：影響藥物生物藥劑學(xué)過(guò)程和藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程的任何因素。總結(jié)起來(lái)，不外乎藥物和機(jī)體兩大方面10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)11二、影響血藥濃度的因素藥物的體內(nèi)過(guò)程10/2/2022臨床1.藥劑方面的因素 藥劑方面影響藥物的生物利用度，主要影響因素有：吸收前在胃腸內(nèi)的崩解程度吸收后在胃腸黏膜

6、和肝臟的首過(guò)代謝劑型、處方中的輔料和制劑的工藝過(guò)程影響血藥濃度的因素10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)121.藥劑方面的因素 藥劑方面影響藥物的生物利用2. 機(jī)體方面的因素（1）機(jī)體內(nèi)部因素 1）生理: 性別、年齡、生理周期 2）病理：胃腸道疾病、肝、腎疾病、中樞感染性疾病 3）遺傳：個(gè)體差異、種族差異 4）時(shí)間節(jié)律：藥物的吸收和代謝都存在一定的晝夜節(jié)律（2）環(huán)境外部因素（影響機(jī)體內(nèi)部因素而起作用） 1）物理因素：氣候 2）化學(xué)因素 ：葡萄柚汁（ CYP3A4 ）茶葉、咖啡（ CYP1A2 ）影響血藥濃度的因素10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)132. 機(jī)體方面的因素（1）機(jī)體內(nèi)部因素

7、影響血藥濃度的因素10三、治療藥物監(jiān)測(cè)的范圍 由于藥物的臨床療效和毒副反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，故對(duì)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)成為提高療效，減少不良反應(yīng)的最有效手段之一。臨床使用的藥物種類繁多，是否都需要進(jìn)行TDM呢？答案是否定的。 由于TDM的核心思想是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，只有 個(gè)體化給藥方案有可能達(dá)到 個(gè)體化給藥方案具有實(shí)際意義 才有必要實(shí)施TDM10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)14三、治療藥物監(jiān)測(cè)的范圍 由于藥物的臨床療效和1. 適用治療藥物監(jiān)測(cè)的藥物治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物。如：地高辛，CSA。具有非線性藥動(dòng)學(xué)代謝特征，Ke與劑量有依賴關(guān)系的藥物。如：茶堿，苯妥英。某些長(zhǎng)期使用

8、的藥物。如氯氮平，CSA。部分藥物合并使用時(shí)。如茶堿與兩性霉素B 或強(qiáng)的松合用均引起茶堿血藥濃度降低。特殊病理或生理?xiàng)l件下用藥。如：肝、腎、胃腸疾病，孕婦、嬰兒。藥物的毒副作用表現(xiàn)與某些疾病本身癥狀相似。如地高辛引起房顫，CSA的腎毒性與腎移植的排異反應(yīng)相似。特殊治療。如：MTX10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)151. 適用治療藥物監(jiān)測(cè)的藥物治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用治療窗不明確的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥濃度數(shù)據(jù)，也無(wú)從正確解釋和指導(dǎo)臨床用藥；有切實(shí)可行的臨床指標(biāo)用于判斷療效和不良反應(yīng)，據(jù)此就可以有效地進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整；治療范圍比較寬的藥物，在比較大的劑量范圍和血濃度范圍內(nèi)都有

9、較好的療效和安全性；應(yīng)用不可逆的藥物或作用于局部的藥物，血藥濃度不能預(yù)測(cè)藥理作用強(qiáng)度時(shí)。2. 排除治療藥物監(jiān)測(cè)的范圍10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)16治療窗不明確的藥物，即使獲得了相關(guān)的血藥濃度數(shù)據(jù)，也無(wú)從正確第二節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè)的實(shí)施10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)17第二節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè)的實(shí)施10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥實(shí)施過(guò)程五步驟：申請(qǐng)、取樣、測(cè)定、數(shù)據(jù)處理和結(jié)果解釋。實(shí)施的三類人員：積極有效地開展治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，必須要有臨床醫(yī)生、護(hù)士、臨床藥師三方面的密切配合10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)18實(shí)施過(guò)程五步驟：申請(qǐng)、取樣、測(cè)定、數(shù)據(jù)處理和結(jié)果解釋。10一、申

10、請(qǐng)1.申請(qǐng)單的作用將一項(xiàng)監(jiān)測(cè)請(qǐng)求通知給臨床藥師，同時(shí)也通知護(hù)士具體的采樣時(shí)間和方法將病人有關(guān)情況告訴給臨床藥師，以供參考2.申請(qǐng)單的重要性護(hù)士能否準(zhǔn)確采樣臨床藥師能否正確地分析和判斷監(jiān)測(cè)結(jié)果因此臨床醫(yī)師必須認(rèn)真、完整、準(zhǔn)確地填寫治療藥物濃度監(jiān)測(cè)申請(qǐng)單10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)19一、申請(qǐng)1.申請(qǐng)單的作用10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)病人的基本情況：包括一般身份項(xiàng)目、所患疾病及主要臨床癥狀、主要臟器（心、肝、腎）功能用藥情況：包括申請(qǐng)監(jiān)測(cè)的藥物名稱及其用藥方法、時(shí)程、合并用藥等情況樣品情況：包括取樣時(shí)間、樣品性質(zhì)等特殊情況：代謝酶的基因型等3.申請(qǐng)單基本項(xiàng)目10/3/2022臨

11、床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)203.申請(qǐng)單基本項(xiàng)目10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)204.申請(qǐng)目的 需要著重強(qiáng)調(diào)的是在提出治療藥物濃度監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)明確其目的。特定的目的應(yīng)該在申請(qǐng)表中說(shuō)明，以征求臨床藥師的意見(jiàn)，確定合理的采樣方案。 監(jiān)測(cè)的目的一般有兩種想解決或弄清楚藥物治療方案的合理性問(wèn)題 想通過(guò)監(jiān)測(cè)病人的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)建立個(gè)體化用藥方案，或想評(píng)價(jià)和判斷某一治療方案是否合理等，這類監(jiān)測(cè)事先應(yīng)做詳細(xì)調(diào)查，并需要制定周密的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，屬于研究性的。常規(guī)性目的 想通過(guò)監(jiān)測(cè)來(lái)了解病人的當(dāng)前血藥濃度水平是否在有效范圍內(nèi)、或是否中毒，以及對(duì)需要長(zhǎng)期用藥的精神病人了解其用藥的依從性如何等。10/3/2022臨床藥學(xué)

12、治療藥物監(jiān)測(cè)214.申請(qǐng)目的 需要著重強(qiáng)調(diào)的是在提出治10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)2210/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)22二、取樣1.樣品性質(zhì) (1)血漿(2)血清(3)全血(4) 其他：唾液、尿液或腦脊液等10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)23二、取樣1.樣品性質(zhì) 10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)2. 取樣時(shí)間 取決于具體監(jiān)測(cè)的藥物以及監(jiān)測(cè)所想獲取的信息，信息類型包括藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)兩大類（1）藥效學(xué)信息：如病人多次服藥后出現(xiàn)了一些可能與治療或毒性有關(guān)的癥狀，為判斷是否由藥物所致，可分別測(cè)定穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度和谷濃度（2）藥動(dòng)學(xué)信息：了解個(gè)體的分布容積和清除率，以此來(lái)計(jì)算

13、負(fù)荷劑量和維持劑量以達(dá)到有效的治療濃度范圍 在用藥剛開始取血測(cè)定主要是估算分布容積 而達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采樣才用于估算清除率 對(duì)于某一具體的藥物，準(zhǔn)確的采樣時(shí)間，是由藥物的劑量形式和半衰期決定 10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)242. 取樣時(shí)間10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)243. 取樣量及特殊處理 （1）所需樣品量：主要與分析測(cè)定的方法有關(guān)。隨著現(xiàn)代化分析儀器的逐漸普及和提高，所需樣品量?jī)A向于越來(lái)越少，以前需要幾毫升，現(xiàn)在幾十或上百微升可能已經(jīng)滿足（2）樣品的特殊處理：由監(jiān)測(cè)的藥物和后續(xù)的分析方法決定，主要是指血液是否需要抗凝、避光或添加保護(hù)劑等 10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)

14、253. 取樣量及特殊處理 10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物1.測(cè)定對(duì)象（1）原型藥物（2）游離藥物（3）活性代謝物（4）對(duì)映體（手性藥物）三、測(cè)定10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)261.測(cè)定對(duì)象三、測(cè)定10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)22. 測(cè)定方法 （1）測(cè)定方法的要求 精密度： RSD10%好，15%可接受，再大不可用 準(zhǔn)確度：一般在80%120%認(rèn)為可行 靈敏度：以能檢出血液中的最低藥物濃度為原則。 選擇性：目標(biāo)藥物的測(cè)定不容易受標(biāo)本和試劑中的其他物質(zhì)的干擾（2）分析手段的選擇 經(jīng)典的化學(xué)分析方法 儀器分析方法：包括色譜法、光譜法、質(zhì)譜法、免疫法、以及各譜法間的聯(lián)用。 一

15、種藥物可以采用幾種不同的分析手段，而同一種分析手段又可以有不同的實(shí)驗(yàn)條件（3）分析方法的質(zhì)量控制10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)272. 測(cè)定方法 10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)27四、數(shù)據(jù)處理1. 數(shù)據(jù)處理的重要性 單純的血藥濃度值所提供的信息有限，故需對(duì)所測(cè)定的血藥濃度數(shù)值進(jìn)行進(jìn)一步的分析處理2. 數(shù)據(jù)處理的辦法濃度是否達(dá)到治療范圍、中毒水平，病人的依從性測(cè)定結(jié)果和參考范圍建立個(gè)體化給藥方案判斷用藥方案合理嗎根據(jù)血濃度，應(yīng)用藥動(dòng)力學(xué)原理和群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，估算個(gè)體藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)，再結(jié)合病人的生理、病情特點(diǎn)，對(duì)給藥方案進(jìn)行評(píng)價(jià)或合理設(shè)計(jì) 10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)28四

16、、數(shù)據(jù)處理1. 數(shù)據(jù)處理的重要性濃度是否達(dá)到治療范圍、中五、結(jié)果解釋 結(jié)果的解釋是治療藥物濃度監(jiān)測(cè)整個(gè)流程的最后一步，是對(duì)整個(gè)監(jiān)測(cè)過(guò)程和監(jiān)測(cè)結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)臨床藥師：臨床藥師必須具備比較高的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)素質(zhì)、敏銳的洞察力和比較強(qiáng)的邏輯思維能力。相關(guān)的數(shù)據(jù)和資料：包括病人的生理、病理狀況，詳細(xì)的用藥情況和與監(jiān)測(cè)藥物有關(guān)的各種信息（藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)）。加強(qiáng)與臨床醫(yī)生的合作，因?yàn)榕R床對(duì)病人的病情、用藥和藥效觀察比較清楚。必要時(shí)也應(yīng)該訪問(wèn)病人或其家屬，從臨床獲得有意義的第一手資料。 10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)29五、結(jié)果解釋 結(jié)果的解釋是治療藥物濃1. 臨床資料的掌握 分類內(nèi)容一般情況年齡、性

17、別、體重、身高診斷所患疾病及主要的臨床癥狀并發(fā)癥指影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的疾病腎功能血清肌酐、尿素氮肝功能轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清蛋白等蛋白結(jié)合血清蛋白濃度、白/球蛋白比值、脂肪酸等電解質(zhì)血清Na+、K+、Ca+、Mg+等濃度，酸堿指標(biāo)營(yíng)養(yǎng)狀況特別的飲食、靜脈營(yíng)養(yǎng)合并用藥影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、生化指標(biāo)或測(cè)定準(zhǔn)確度的藥物療效情況治療效果或不良反應(yīng)用藥情況測(cè)定藥物的給藥方案采樣情況采樣的準(zhǔn)確時(shí)間、采樣條件10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)301. 臨床資料的掌握 分類內(nèi)容一般情況年齡、性別、體重、身2. 藥動(dòng)學(xué)資料的掌握 分類內(nèi)容健康人的參數(shù)各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)病態(tài)時(shí)的參數(shù)各臟器疾患時(shí)、燒傷或休克時(shí)、肥胖或浮腫時(shí)

18、、發(fā)熱時(shí)、血透時(shí)的參數(shù)生理變化時(shí)的參數(shù)年齡、性別、遺傳、妊娠、特殊飲食下的參數(shù)特殊環(huán)境下的參數(shù)物理或化學(xué)因素（環(huán)境污物、煙、酒、茶等）影響下的參數(shù)10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)312. 藥動(dòng)學(xué)資料的掌握 分類內(nèi)容健康人的參數(shù)各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)病3.對(duì)血藥濃度實(shí)際測(cè)量值與預(yù)期值進(jìn)行比較比較結(jié)果可能的原因?qū)崪y(cè)值預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥制劑的生物利用度偏高K比預(yù)期的小Vd比預(yù)期的小實(shí)測(cè)值預(yù)期值是否按照醫(yī)囑用藥制劑的生物利用度偏低K比預(yù)期的大 Vd比預(yù)期的大10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)323.對(duì)血藥濃度實(shí)際測(cè)量值與預(yù)期值進(jìn)行比較比較結(jié)果可能的原因?qū)?. 綜合上述數(shù)據(jù)及資料，解釋以下問(wèn)題確定

19、血藥濃度測(cè)定值是否為穩(wěn)態(tài)濃度根據(jù)患者資料及群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)預(yù)估個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。運(yùn)用適當(dāng)?shù)乃巹?dòng)學(xué)模型及預(yù)估的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)血藥濃度。比較實(shí)測(cè)濃度與預(yù)估濃度，如果相符，則認(rèn)為病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估計(jì)是適當(dāng)?shù)模欠裥枰{(diào)整劑量則取決于實(shí)際血藥濃度和其他因素，特別是療效反應(yīng)。如果實(shí)測(cè)濃度與預(yù)估濃度不相符，首先檢查患者是否按醫(yī)囑服藥。若是則需要修改藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的預(yù)估值，并分析原因。同時(shí)給醫(yī)師解釋出現(xiàn)這種差異的可能原因，提出調(diào)整劑量的意見(jiàn)。10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)334. 綜合上述數(shù)據(jù)及資料，解釋以下問(wèn)題10/2/2022臨床5. 書面報(bào)告及主要內(nèi)容 （1）資料病人姓名、年齡、性別、體重、藥品名；正

20、在執(zhí)行的給藥時(shí)間表；本次監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確的采血時(shí)刻；本次血藥濃度實(shí)測(cè)值；監(jiān)測(cè)藥物的參考濃度范圍。 （2）分析 分析病人藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并與文獻(xiàn)資料的比較；分析血藥濃度實(shí)測(cè)值與預(yù)期值的誤差情況和引起誤差的可能原因（用藥時(shí)程尚未達(dá)到穩(wěn)態(tài)、采樣時(shí)間安排不當(dāng)?shù)龋?（3）結(jié)論 治療方案是否合適；采樣方案是否正確；如用藥方案或采樣方案需要改正，應(yīng)如何改變。10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)345. 書面報(bào)告及主要內(nèi)容10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)個(gè)體化給藥方案的制定明確診斷選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案給藥觀察臨床效果 測(cè)定血藥濃度處理數(shù)據(jù)，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。必要時(shí)根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整給藥方案10/3/20

21、22臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)35個(gè)體化給藥方案的制定明確診斷10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥第三節(jié) TDM分析方法的建立和質(zhì)量控制10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)36第三節(jié) TDM分析方法的建立和質(zhì)量控制10/2/2022一、TDM分析方法的建立1. 建立分析方法前需要了解的事項(xiàng)- 藥物的主要理化性質(zhì)- 藥物在體內(nèi)的狀態(tài)、代謝及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)- 分析方法應(yīng)用的目的10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)37一、TDM分析方法的建立1. 建立分析方法前需要了解的事項(xiàng)12. 樣品的種類、采集和貯存- 血樣- 尿樣- 唾液- 其他，如膽汁、組織樣品- 樣品貯存的條件和貯存穩(wěn)定性考察10/3/2022臨床

22、藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)382. 樣品的種類、采集和貯存10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥3. 測(cè)定前樣品的處理（1） 生物樣品的特點(diǎn)- 樣品基質(zhì)復(fù)雜- 濃度低- 濃度變化范圍大 - 可供分析的樣品有限 - 樣品易變化 - 往往要求快速報(bào)告分析結(jié)果10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)393. 測(cè)定前樣品的處理10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)（3 ）前處理需要考慮的問(wèn)題- 藥物的理化性質(zhì)- 待測(cè)物的濃度范圍- 活性代謝物- 藥物測(cè)定的目的- 樣品性質(zhì)- 分析檢測(cè)方法10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)40（3 ）前處理需要考慮的問(wèn)題10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥（4 ）前處理方法去除蛋白- 沉

23、淀劑和變性劑- 酶消化法- 超濾法10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)41（4 ）前處理方法10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)41液液萃取-萃取原理：被萃取藥物在生物樣品基質(zhì)（水相）和萃取溶劑（有機(jī)相）之間分配系數(shù)差異。- 常用萃取溶劑：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚- 各自特點(diǎn)，注意有機(jī)溶劑的毒性- 溶液pH 的調(diào)節(jié)：對(duì)于弱酸性或弱堿性藥物，pH值低于或高于其pKa 2以上,藥物易于萃取至有機(jī)溶劑；- 提取溶劑的選擇- 提取技術(shù)- 提取溶劑的蒸發(fā)濃縮10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)42液液萃取10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)42固相萃取- 原理：被萃

24、取藥物和生物樣品基質(zhì)在萃取柱填料（固相）和洗脫溶劑（液相）之間分配系數(shù)差異- 固相萃取柱及固相萃取裝置- 流程：Waters HLB 柱的基本操作步驟：中性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)洗脫；堿性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)堿沖洗酸洗脫；酸性藥物：柱活化平衡上樣沖洗雜質(zhì)酸沖洗堿洗脫。-特點(diǎn)：萃取率高、本底干凈、重復(fù)性好。10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)43固相萃取10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)43固相萃取柱示意圖10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)44固相萃取柱示意圖10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)44固相萃取一般流程10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)45固相萃取一般流

25、程10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)45固相萃取一般流程（續(xù)）0.5%0.5%10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)46固相萃取一般流程（續(xù)）0.5%0.5%10/2/2022臨床固相微萃取（SPME）技術(shù) 克服了以前傳統(tǒng)的樣品預(yù)處理技術(shù)的缺陷，它無(wú)需溶劑和復(fù)雜裝置，能直接從液體或氣體樣品中采集揮發(fā)和非揮發(fā)性的化合物，可以直接在GC，GC/MS和HPLC上分析。10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)47固相微萃取（SPME）技術(shù)10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物光譜法UVFLUHPLCHPCEGCTLCRIAEIAFPIA色譜法免疫法微生物法4. 分析方法的建立10/3/2022臨床藥學(xué)治

26、療藥物監(jiān)測(cè)48光譜法UVHPLCRIA色譜法免疫法微生物法4. 分析方法的常用分析方法的檢測(cè)限0.1ng/mL 1ng/mL 10ng/mL 100ng/mL 1ug/mL 10ug/mLGC-MS 、HPLC-MS HPLC-UVD or FLD GC-ECD GC-NPD GC-FID TLC HPCE IR or UV IA（RIA EIA PIA FPIA） 10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)49常用分析方法的檢測(cè)限10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)4發(fā)展趨勢(shì)多種分析手段儀器聯(lián)用系統(tǒng)分析方法自動(dòng)化微量分析在線分析10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)50發(fā)展趨勢(shì)10/2/202

27、2臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)50（1）色譜條件的選擇：固定相：LC- C18 C8 NH2 CN2 Si GC- 弱極性、中極性、強(qiáng)極性流動(dòng)相：LC-甲醇、乙腈、水、緩沖鹽 GC- He, N2 H2檢測(cè)器：LC-UVD FLD ECD MSD GC-FID NPD ECD MSD建立分析方法10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)51（1）色譜條件的選擇：建立分析方法10/2/2022臨床藥學(xué)（2）萃取回收率 （70%）藥物自蒸餾水中萃取 - 初步確定合適的萃取條件 - 考察萃取過(guò)程中的試劑 - 初步了解被測(cè)組分的萃取回收率藥物自血漿中萃取 - 確定合適的萃取條件和匹配的色譜條件 - 考察被測(cè)組分自

28、血漿的萃取回收率 - 初步了解可測(cè)定的最低血漿藥物濃度10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)52（2）萃取回收率 （70%）10/2/2022臨床藥學(xué)治療（3）標(biāo)準(zhǔn)曲線：線性程度：線性擬合方程 外標(biāo)法:AreaConc. 內(nèi)標(biāo)法:SArea/IAreaConc 是否需要權(quán)重 相關(guān)關(guān)系0.99線性范圍：濃度涵蓋所有待測(cè)定樣品濃度范圍 6-8個(gè)濃度梯度10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)53（3）標(biāo)準(zhǔn)曲線：10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)53（4）準(zhǔn)確度（回收率）回收試驗(yàn)：R=M/A100%加樣回收試驗(yàn)： R=(M-P)/A100%要求： 代表性原則：包括低、中、高三個(gè)水平的濃度 重 復(fù)

29、原 則：每濃度實(shí)驗(yàn)多次3-5次 準(zhǔn) 確 原 則：一般濃度 85%-115% 檢測(cè)限附近 80%-120%10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)54（4）準(zhǔn)確度（回收率）10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)（5）精密度：日內(nèi)RSD日間RSD要求： 代表性原則：包括低、中、高三個(gè)水平的濃度 重 復(fù) 原 則：每濃度實(shí)驗(yàn)多次3-5次 精 密 原 則：一般濃度 RSD 15% 檢測(cè)限附近RSD 20%10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)55（5）精密度：10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)55（6） 檢測(cè)限（靈敏度）：LLOD：限度檢驗(yàn)效能指標(biāo)。反應(yīng)方法的靈敏度從背景中獲得信號(hào)，樣品中藥物應(yīng)具有的

30、最低濃度為S/N=3 時(shí)的樣品藥物濃度LLOQ：定量分析效能指標(biāo)，一般指標(biāo)準(zhǔn)曲線的最低點(diǎn)在具有一定可靠性的前提下，樣品中藥物應(yīng)具有的最低濃度 為RSD 20%，Recovery=80%-120%時(shí)的樣品藥物濃度10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)56（6） 檢測(cè)限（靈敏度）：10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物（7）專屬性：生物基質(zhì)的影響藥物代謝產(chǎn)物的影響合并用藥的影響（8）測(cè)定實(shí)際樣品10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)57（7）專屬性：（8）測(cè)定實(shí)際樣品10/2/2022臨床藥學(xué)治建立體內(nèi)藥物分析方法流程準(zhǔn)備建立色譜條件選擇內(nèi)標(biāo)建立預(yù)處理方法靈敏度、線性考察回收率，精密度考察穩(wěn)定性、專屬

31、性考察應(yīng)用10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)58建立體內(nèi)藥物分析方法流程準(zhǔn)備建立色譜條件選擇內(nèi)標(biāo)建立預(yù)處理方 1. 游離藥物-平衡透析法：半透膜-超濾法：離心+過(guò)濾-凝膠過(guò)濾法：凝膠層析-超速離心法：超高速離心分層二、幾類特殊藥物分析10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)59 1. 游離藥物二、幾類特殊藥物分析10/2/2022臨床藥2. 活性代謝物 -指導(dǎo)合理用藥 -解釋血藥濃度與藥物效應(yīng)間的矛盾 -解釋和預(yù)防某些不良反應(yīng) -分析方法在分析母藥的基礎(chǔ)上改進(jìn) 3. 手性藥物 -一些藥物的立體異構(gòu)性與其吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、生物轉(zhuǎn)化、排泄有密切關(guān)系 -與其藥效學(xué)有密切關(guān)系 10/3/2022臨床

32、藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)602. 活性代謝物10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)604. 生物技術(shù)藥物 -種類多 -化學(xué)性質(zhì)各異 -存在生物活性問(wèn)題 -濃度低、生物體液本底干擾嚴(yán)重 -分子量一般大，分離分析難度大 -對(duì)分析儀器要求高 -生物質(zhì)譜的應(yīng)用10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)614. 生物技術(shù)藥物10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)611. 概念質(zhì)量：是反映產(chǎn)品和服務(wù)滿足明確和隱含需要的能力的特征和特性的總和質(zhì)量保證：為滿足質(zhì)量要求所進(jìn)行的所有活動(dòng)TDM質(zhì)量：準(zhǔn)確及時(shí)的分析結(jié)果、對(duì)結(jié)果有效充分的解釋。優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室管理（GLP）是保證測(cè)定質(zhì)量的關(guān)鍵。 三、治療藥物監(jiān)測(cè)質(zhì)量保證10/3/20

33、22臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)621. 概念三、治療藥物監(jiān)測(cè)質(zhì)量保證10/2/2022臨床藥學(xué)臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)培訓(xùn)課件室內(nèi)質(zhì)控準(zhǔn)備工作- 培訓(xùn)工作人員：良好素質(zhì)，專業(yè)培訓(xùn)，連續(xù)性 - 建立SOP：操作規(guī)程化- 儀器的檢定與校正：天平、量具、分析儀器，定期校驗(yàn)，專人負(fù)責(zé)- 質(zhì)控品的選擇：更換試劑校對(duì)- 質(zhì)控品的正確使用和保存10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)64室內(nèi)質(zhì)控準(zhǔn)備工作10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)64實(shí)際操作（室內(nèi)質(zhì)控X-R管理圖） - 設(shè)定靶值：確定總平均值X X- 設(shè)定控制限：確定誤差范圍R ，2SD； 3SD；- 繪制質(zhì)控圖和記錄質(zhì)控結(jié)果：中心線、2SD 警告線、3SD

34、失控線- 質(zhì)控規(guī)則的應(yīng)用10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)65實(shí)際操作（室內(nèi)質(zhì)控X-R管理圖）10/2/2022臨床藥學(xué)治室內(nèi)質(zhì)控X-R管理圖的使用-多數(shù)點(diǎn)應(yīng)在中心線附近-點(diǎn)的分布大致為正態(tài)分布點(diǎn)的排列未發(fā)現(xiàn)有規(guī)律和異常-連續(xù)25個(gè)點(diǎn)應(yīng)全部在管理線內(nèi)，連續(xù)35個(gè)點(diǎn)只允許有1個(gè)點(diǎn)在 管理線外-連續(xù)7個(gè)點(diǎn)以上，或連續(xù)11個(gè)點(diǎn)中有10個(gè)，或連續(xù)20個(gè)點(diǎn)中有16個(gè)在中心線的同側(cè)要查原因10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)66室內(nèi)質(zhì)控X-R管理圖的使用10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物失控情況的處理和原因分析- 失控情況的處理 填寫失控報(bào)告 分析原因, 重作質(zhì)控樣品 確定能否發(fā)分析報(bào)告- 失控原因分析 試劑過(guò)期或污染 校準(zhǔn)品或質(zhì)量控過(guò)期 儀器不良 人員操作失誤10/3/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)67失控情況的處理和原因分析10/2/2022臨床藥學(xué)治療藥物監(jiān)（2）室間質(zhì)評(píng)(EQA)-目的 由中立機(jī)構(gòu)采