1、關于保護胰島功能及促進胰島再生臨床治療第1頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四內(nèi)容細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌2型糖尿病的胰島素分泌缺陷細胞功能進行性丟失的影響因素臨床干預對細胞的保護及再生作用第2頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌胰腺來源于胚胎時期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺發(fā)育早期即有內(nèi)分泌細胞的出現(xiàn)。胰島細胞數(shù)量通過細胞增殖、增生以及凋亡、壞死或萎縮來維持動態(tài)平衡。第3頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌細胞分泌胰島素的過程:葡萄糖轉運子(GLUT)2將葡萄糖轉運到細胞

2、內(nèi)ADP轉化為ATP,關閉細胞膜上的鉀離子通道膜電位發(fā)生變化,細胞膜鈣離子通道開放,鈣離子內(nèi)流細胞內(nèi)貯存胰島素顆粒移到細胞膜上,并釋放胰島素第4頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌體內(nèi)胰島素呈雙相分泌:第一時相分泌快速,血糖升高后13min即開始,大約10min內(nèi)恢復正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飄移和遲發(fā)的高胰島素血癥。第二時相胰島素分泌緩慢,持續(xù)數(shù)小時,持續(xù)的時間和血糖水平升高程度相一致。 第5頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四2型糖尿病的胰島素分泌缺陷胰島細胞功能受損表現(xiàn)主要：胰島素分泌量的缺陷：細

3、胞數(shù)量減少功能障礙。胰島素分泌質的缺陷：胰島素原向胰島素轉化缺陷。胰島素分泌時相缺陷：胰島細胞功能異常是從胰島素脈沖分泌受損發(fā)展至胰島素分泌的第1時相消失，第2時相代償性增高；失代償期時，1相和2相分泌均下降，此時胰島細胞功能只及原來的50；其后細胞功能逐漸衰竭至喪失。 第6頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四2型DM患者對高碳水化合物餐的胰島素及胰高糖素反應I胰島素(U/ml)胰高糖素(g/ml)葡萄糖(mg/100 ml)2型糖尿病 (n=12)*非糖尿病對照 (n=11)1500140903608024060時間（分鐘）3060901201102703003301

4、00110120130進餐不受抑制的胰高糖素060120180240胰島素反應被抑制/延遲第7頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四診斷之后的年限2型DM患者細胞功能下降Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290296. HOMA % beta HOMA % 敏感性診斷之后的年限004060802024604060200246Beta細胞功能胰島素敏感性第8頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞功能進行性丟失及原因UKPDS結果顯示,無論采取何種治療手段,糖尿病患者胰島細胞功能均進行性喪失早期

5、存在的IR和胰島細胞功能異常受遺傳因素影響細胞功能進行性下降葡萄糖毒性脂毒性炎癥因子胰淀素第9頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞功能進行性丟失的原因葡萄糖毒性的產(chǎn)生機制：GLUT-2基因表達及活性下調。GK基因表達及活性下調。PKC活性降低。PDX-1基因表達減少。胰島素原/胰島素比例增高。ROS增加。胰島細胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等過度表達。第10頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞功能進行性丟失的原因脂毒性作用 線粒體相關途徑：ATP含量及ATP/ADP比例減低，丙酮酸脫氫酶（PDH）活性降低和解偶聯(lián)蛋白-2（UC

6、P-2）過表達，GSIS及線粒體葡萄糖氧化受損。內(nèi)質網(wǎng)應激：FFA啟動內(nèi)質網(wǎng)應激，生長抑制和DNA損害的基因153、天門冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase) 占主導地位，誘導細胞凋亡。PPAR途徑：UCP-2蛋白過表達，ATP/ADP水平降低。蛋白激酶途徑：PKB的磷酸化活性降低，細胞凋亡增加。PKC-信號轉導途徑也參與了FFA誘導的細胞凋亡。第11頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞功能進行性丟失的原因脂毒性作用 轉錄因子途徑：cAMP反應元件調控因子阻遏物（CREM-17X及ICER-1）mRNA水平明顯升高，抑制第1時相的分泌。神經(jīng)酰胺途徑：

7、胞質內(nèi)脂酰輔酶A增多，軟脂酰輔酶A與絲氨酸在絲氨酸神經(jīng)酰胺轉移酶（SPT）的催化下合成神經(jīng)酰胺，激活核因子NF-B而上調iNO，NO源性自由基生成增加，使DNA受損而引發(fā)凋亡。氧化應激途徑：FFA介導激活NF-B，增加ROS形成及減少谷胱甘肽有關。激素敏感性脂肪酶（HSL）過表達：HSL通過PPAR及其他轉錄因子提供脂質體配基，進而改變UCP-2等基因表達介導細胞的脂毒性作用。第12頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞功能進行性丟失的原因炎癥因子作用2型糖尿病是一種炎癥性疾病。胰島素抵抗患者血漿炎癥因子如TNF-和IL-6濃度升高,抑制胰島素信號轉導干擾胰島素抗炎作

8、用。血清炎癥標志物C反應蛋白(CRP)的升高可能與糖尿病大血管病變動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關。第13頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞功能進行性丟失的原因胰淀素、胰島淀粉樣蛋白沉積胰腺淀粉樣蛋白沉積是2型糖尿病胰腺特征性的病理改變，也是造成2型糖尿病胰島細胞數(shù)量減少的主要原因之一。胰島淀粉樣蛋白沉積物的主要成分是胰島淀粉樣多肽，即胰淀素（Amylin）。當胰淀素前體呈不當比例分泌時，該區(qū)域與細胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖結合，誘導胰淀素前體構象發(fā)生改變，形成片層結構并逐漸增多，從而發(fā)生淀粉樣蛋白沉積。第14頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星

9、期四細胞功能進行性丟失的原因胰淀素、胰島淀粉樣蛋白沉積激活凋亡信號蛋白 導致細胞膜受損 干擾鈣離子調節(jié) 誘導氧化應激和內(nèi)質網(wǎng)應激 影響凋亡相關基因的表達 第15頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四第16頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四內(nèi)容細胞的發(fā)育和正常胰島素分泌2型糖尿病的胰島素分泌缺陷 細胞功能進行性丟失的影響因素臨床干預對細胞的保護及再生作用第17頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四臨床干預對beta細胞的保護及再生作用短期胰島素強化治療細胞K通道開放劑抗凋亡藥物AminoguanidineIncretin mi

10、metics and enhancers Thiazolidinediones 其他藥物ACEI/ARB那格列奈/瑞格列奈第18頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四對T2DM的短期胰島素強化治療2型糖尿病患者應快早使血糖達到理想控制水平,緩解高糖毒性和脂毒性,抑制炎癥反應,使細胞功能得到最大程度的恢復。胰島素是作用最強的降糖藥物,可使任何程度高血糖得到有效控制,最大程度解除糖毒性影響。第19頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四對T2DM的短期胰島素強化治療胰島素治療期間使胰島細胞保持于休整狀態(tài),減輕殘存細胞的壓力并促進其修復。胰島素能抑制脂肪分解

11、,減輕脂毒性,抑制細胞因子和飽和脂肪酸引起的細胞凋亡,直接提高胰島素的敏感性。胰島素有直接的抗炎作用和抗動脈粥樣硬化能力,包括抑制細ICAM-1和MCP-1、減少氧自由基形成、抑制轉錄因子NF-B、降低炎癥標記物CRP水平等。第20頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四新診斷T2DM患者細胞功能李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學雜志 2006, 86(36)：2537-2541A：FPG6.1mmol/l(n48) B：7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125)C：9.0 mmol/lFPG11.1 mmol/l(n=130) D：FPG11.1 mmol/l(

12、n=97)ABCDABCD第21頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四-cell dysfunctionHyperglycemia(“glucose toxicity”) Elevated Lipids (“l(fā)ipotoxicity”) Amyloid fibrillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxidative stressIncreasedb-cell apoptosisReducedb-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin

13、processingProgressive loss of -cell function is multifactorial第22頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四短期胰島素泵強化治療對新診斷T2DM 長期效果誘導血糖長期緩解第23頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四138例新診斷的2型糖尿病患者12例原發(fā)失效，126例 完成試驗男性78例，女性48例，年齡 48.611.7 歲，BMI 25.13.7 Kg/m2 FBG13.3 4.4mmol/L， PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2%胰島素泵治療2周，控制標準

14、FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運動治療IVGTT測定胰島細胞功能Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 第24頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四Induction of Long-term Glycem

15、ic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function（%）李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 第25頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四Figure1. The comparison of -cell function before and after CSII between the remission (n=32) and nonremission (n=36)

16、groups. *P0.05.Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function李延兵 許雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 第26頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四不同治療方法對細胞體積的影響細胞體積(%)Diabetes 2003; 52: 102-110胰島素注射比口服降糖藥及飲食控制對細胞體積和分泌胰島素功能

17、的保存更加有效!第27頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四胰島素強化治療對新診斷2型糖尿病患者細胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機、平行組研究 翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等 Lancet 2008第28頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四三種干預方式治療后Homa值顯著改善HOMA-BHOMA-IR治療前后比較各組 P 均小于 0.05翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008第29頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四三種干預

18、方式同樣有效改善AIR翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008第30頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四血糖達標率和達標時間差異達標定義: FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L達標率（%）達標時間（天）1098765432197.1%5.69.3翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008第31頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四051015202530CSIIMDIOHA治療前治療后p0.05 %CSII改善胰島素分泌質量優(yōu)于

19、OHA024681012CSIIMDIOHA%p=0.038p=0.011 PI/IRIPI/IRI翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008第32頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四胰島素治療組1年緩解率更高?26.7%44.9%51.1%緩解率復發(fā)風險44%31%翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008第33頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四1年時胰島素組AIR保持更好翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇

20、 等Lancet 2008第34頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四25周強化治療（CSII、MDI、口服降糖藥）改善血糖控制改善細胞分泌功能改善胰島素抵抗改善血脂譜誘導長期血糖緩解 解除高糖毒性翁建平李延兵許雯 時立新 朱大龍 周智廣田浩明羅佐杰嚴勵曾龍驛楊立勇 等Lancet 2008第35頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四胰島素從多方面保護b細胞功能b-cell dysfunction Hyperglycemia(“glucose toxicity”) Elevated Lipids (“l(fā)ipotoxicity”) Amyloid fi

21、brillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxidative stressIncreasedb-cell apoptosisReducedb-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin processing第36頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞ATP敏感的K通道調節(jié)葡萄糖刺激細胞胰島素分泌的作用機理:葡萄糖進入胰島細胞內(nèi),在線粒體內(nèi)氧化代謝,使ATP和ADP的比例發(fā)生變化,促使ATP依賴的鉀通道關閉鉀外流減少,導致細胞膜去極化電壓

22、依從性鈣通道開放,導致胞外鈣的內(nèi)流,最終使胞內(nèi)胰島素顆粒排出胞外SUR與ATP依賴的鉀通道相偶聯(lián)，磺脲類與SUR結合后通過阻斷鉀通道,以相同的機理促進胰島素的分泌。第37頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四細胞ATP敏感的K通道調節(jié)鉀通道開放劑Tifenazoxide(NN414)對細胞上Kir6.2/SUR1鉀通道亞型具有選擇性。避免非選擇性鉀通道開放劑如二氮嗪的心血管副作用。使鉀通道的關閉作用減弱,關閉的鉀通道短暫開放。緩解高胰島素血癥,使細胞得以休息。第38頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四抗凋亡藥物1. Aminoguanidine2.

23、 Incretin mimetics and enhancers3. Thiazolidinediones (TZDs)第39頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四2型糖尿病治療的新靶點腸促胰素及類似物第40頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四Incretin mimetics and enhancersEffect of incretin (GLP-1) and incretin mimetics in -cellsGLP-1 receptor agonists: - Exenatide/LiraglutideDipeptidyl peptida

24、se-IV(DPP-IV) inhibitors (enhancers): - Sitagliptin (MK-0431)/Vildagliptin (LAF-237)第41頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四*2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時間 (min)進餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量糖耐量受損2型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 第42頁

25、，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四兩種主要的腸促胰素的比較GLP-1GIP主要合成部位L 細胞(回腸和結腸)K 細胞 (十二指腸和空腸)2型糖尿病患者中分泌減少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否減少食物攝入是 否延緩胃排空是 否促進 細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.第43頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四GLP-1在人體中的效用: 腸促胰素調節(jié)血糖的作用機制促進飽脹感降低食欲 細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細胞:抑制餐后胰

26、高糖素分泌胃: 幫助調節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 細胞反應 細胞工作量進食促進GLP-1分泌第44頁，共134頁，2022年，5

27、月20日，13點34分，星期四2型糖尿病患者中停止輸注GLP-1后血糖快速上升血糖 (mmol/L)時間 (小時)02468101214162424681012142216早餐午餐點心輸注GLP-1 停止GLP-1 輸注GLP-1生理鹽水N=14; Only data of patients with T2DM shown.Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211. 第45頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲類藥物繼發(fā)性失效后

28、的2型糖尿病患者血糖Mean SEM; N=10; *安慰劑與GLP-1組相比p.0001; 注意胰島素數(shù)據(jù)所用的單位刻度不同。Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931. -10123456*血糖 ( mmol/L)胰島素 (pmol/L)IV GLP-1 或安慰劑IV GLP-1或安慰劑GLP-1安慰劑時間 (小時)時間 (小時)第46頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四*磺脲類和GLP-1對大鼠胰島素分泌的作用比較(體外)1501005010007505002500*磺脲類GLP-1Mean SEM; 數(shù)據(jù)用

29、與5 mmol/L葡萄糖的對照組平均值相比刺激作用的%表示； *藥物與對照相比p.05; GLP-1與磺脲類藥物相比p.05 。Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409.安慰劑刺激%刺激%胰島的胰島素分泌反應5 mmol/L 葡萄糖胰島的胰島素分泌反應15 mmol/L葡萄糖0第47頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四6周持續(xù)輸注GLP-1可改善 細胞功能GLP-1組生理鹽水組C-肽 (pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77% (p=.002)p=.0062型糖

30、尿病患者第0周第6周Mean SE; N=19; 變化值的組間差別 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.第48頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 細胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠 GLP-1組7天齡大鼠的胰島素免疫組化Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.對照組第49頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四對照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1 有助于維護人胰島的正常形態(tài)胰島在無GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5

31、天后組織結構消失到第5天, 45% 的在對照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去三維結構而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15% 的胰島失去三維結構 (與對照相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. 第50頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四DPP-4快速降解 GLP-1限制其持續(xù)作用皮下注射后時間 (hour)Log Mean (SE)血漿GLP-1 (pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5

32、nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.6第51頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四快速滅活限制了GLP-1 的臨床治療價值快速滅活 (DPP-4),清除半衰期短 (1-2 min)GLP-1 必須持續(xù)給

33、藥 (靜脈注射)用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.第52頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四以GLP-1為標靶的改善血糖控制的方法模擬 GLP-1作用的藥物 (腸促胰素類似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物，與白蛋白結合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調節(jié)作用的新的肽類GLP-1受體激動劑延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940

34、第53頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四GLP-1和GIP是兩種主要的腸促胰島素Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et a

35、l J Endocrinol 2002;174:233246.GLP-1GIP由遠端消化道L細胞分泌 (回腸和結腸)由近端消化道K細胞分泌（十二指腸）刺激葡萄糖依賴的胰島素釋放刺激葡萄糖依賴的胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出在動物模型及離體人類胰島中增強細胞增殖和存活在胰島細胞系中增強細胞增殖和存活第54頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四2型DM患者口服葡萄糖后的腸促胰島素效應減弱*p0.05 腸促胰島素效應減弱正常腸促胰島素效應口服葡萄糖 (50 g/400 ml) 同樣血糖的靜脈葡萄糖 010101520靜脈血漿血糖 (mmol/L)

36、560120180時間 (分鐘)0406080IR insulin (mU/L)20健康對照 (n=8)2型糖尿病 (n=14)01015205時間 (分鐘)0406080IR insulin (mU/L)205106012018051060120180510601201805*靜脈血漿血糖 (mmol/L)第55頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四*p0.05, 2型糖尿病 vs. NGT 0分開始進餐，10-15分時結束.Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173

37、723. 2型DM患者GLP-1 水平降低 NGT (n=33)2型糖尿病 (n=54)05101520060120180240時間 (分鐘)GLP-1 (pmol/L)*Meal Test 研究第56頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四2型DM患者的GLP-1和GIP水平及活性*經(jīng)過性別及BMI校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307. 腸促胰島素水平腸促胰島素活性

38、 GLP-1 (p0.05 vs. NGT)未受損 GIP未受損* (p=0.047 vs. NGT)第57頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四胰升糖素樣肽(GLP)-1及其衍生物以葡萄糖依賴方式刺激胰島素分泌延緩胃排空、降低食欲和減輕體重增加胰島細胞體積促進胰島細胞增殖，減少凋亡影響胰島拓撲結構把多個胰腺外分泌細胞系轉化為內(nèi)分泌細胞Stoffers DA, et al. Diabetes,2000,49(5):741Hui H, et al. Diabetes,2001,50(4):785Wang Q, et al. Diabetologia,2002,45(9):1

39、263第58頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四GLP-1是一種高度不穩(wěn)定的活性物質,分泌后迅速被周圍存在的二肽基肽酶(DPP)降解而失活。長效GLP-1衍生物可以有效阻止DPP對其的降解。GLP-1類似物Exendin-4可以延緩糖尿病的發(fā)生。胰升糖素樣肽(GLP)-1及其衍生物第59頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四GLP-1對細胞增殖及凋亡的影響Zuker糖尿病大鼠接受兩天GLP-1或生理鹽水輸注，之后進行糖耐量試驗。測定胰島細胞大小、beta細胞增殖和凋亡反應胰腺分泌情況.Adapted from Farilla L et al End

40、ocrinology 2002;143:43974408.Beta-細胞凋亡0510對照GLP-1治療凋亡的 beta細胞 (%)3025201500.51.0對照lGLP-1 治療增殖的 beta細胞 (%)2.52.01.5Beta-細胞增殖1.4-倍增加(p0.05)3.6-倍下降 (p0.001)第60頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四第61頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四GLP-1受體激動劑艾塞那肽（百泌達）5ug/支，10ug/支 百時美施貴寶與阿斯利康利拉魯肽（諾和力）18mg/支諾和公司第62頁，共134頁，2022年，5月

41、20日，13點34分，星期四二肽基肽酶 4 (DPP-4)是prolyl oligopeptidase enzyme家族的絲氨酸蛋白酶通過特異性剪切脯氨酸或丙氨酸后的N末端調節(jié)數(shù)種肽類激素、化學因子及神經(jīng)肽的生物學活性兩種形式膜結合形式-在很多組織的細胞表面表達溶解循環(huán)形式- 在血液、唾液、尿液中均可發(fā)現(xiàn)二肽基肽酶 4 (DPP-4)第63頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:358

42、53596; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE J Med Chem 2004;47:41354141.腸道GIP 和 GLP-1 釋放GIP和GLP-1 發(fā)揮作用GIP (142)GLP-1 (736)GIP (342)GLP-1 (936)迅速降解(分鐘)進餐DPP-4酶DPP-4 抑制劑DPP-4抑制劑在活性水平體內(nèi)和體外增加腸促胰島素GLP-1和GIP的生物學第64頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星

43、期四DPP-4 抑制劑西格列汀Sitagliptin (默沙東) 100mg/片 捷諾維維格列汀 Valdagliptin (諾華) 50mg/片 佳維樂沙格列汀 Saxagliptin（百時美施貴寶、阿斯利康）5mg/片 安立澤 阿格列汀 Alogliptin (武田) 25mg/片 尼欣那利格列汀 Linagliptin（勃林格殷格翰） 5mg/片 歐唐寧第65頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四西格列汀單藥治療顯著降低HbA1C水平Placebo Subtracted Difference in LS Means.Nonaka K et al; PN201; Ra

44、z I et al; PN023; Aschner P et al. PN021. Abstracts presented at: American Diabetes Association; June 10, 2006; Washington, DC. 時間（周)24周研究Placebo (n=244)Sitagliptin 100 mg (n=229)05101520257.27.68.08.4 = -0.79P0.001Hemoglobin A1c (%)Placebo (n=74)Sitagliptin 100 mg qd (n=168)時間 (周)18周研究061218 = -0.6

45、P0.001Hemoglobin A1c (%)7.27.68.08.4Sitagliptin 100 mg qdPlacebo12周研究HbA1c (%)6.46.87.27.68.08.4時間(周)024812 = -1.05%P0.001第66頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四DPP-4抑制劑的潛在優(yōu)勢降低肝糖原的產(chǎn)生增強外周葡萄糖的利用潛在的對細胞的保護/促生/恢復的作用顯著降低血糖,真正血糖依賴性調節(jié)作用低血糖發(fā)生的危險性低不增加體重口服，服用方便 Modified from: Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2

46、940.第67頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四小結2型糖尿病的病理生理包括胰島素分泌不足和胰島素抵抗Beta細胞功能異常是2型糖尿病病情進展的重要原因腸促胰島素激素促進胰島素分泌抑制胰高糖素釋放保護細胞并促進其增殖DPP4抑制劑抑制腸促胰島素激素的降解調節(jié)血糖的作用顯著不良反應發(fā)生率低第68頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四總結 腸促胰素GLP-1和GIP都是正常的血糖控制所必需的成分 主要的腸促胰素GLP-1對糖代謝有多種調節(jié)作用，這些作用可能有利于改善血糖控制 GLP-1對胰島素分泌的刺激作用取決于葡萄糖濃度，在血糖正常或血糖濃度升高的

47、情況下才能發(fā)揮作用 如果沒有葡萄糖，GLP-1的信號傳導對胰島素分泌幾乎沒有什么作用 DPP-4對GLP-1的快速滅活，限制了 GLP-1的治療應用 模擬GLP-1作用并且不被 DPP-4降解的藥物（腸促胰素類似物），或者延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物(DPP-4抑制劑）都有很好的臨床應用前景 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.第69頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四TZD的積極作用第70頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四噻唑烷二酮(TZDs)的特性與PPAR 受體結合 增

48、加胰島素敏感性 減少脂解作用 增加脂肪細胞前體脂肪細胞 (SC fat)可能的細胞保護作用降低血糖第71頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四曲格列酮和新發(fā)糖尿病DPP. Diabetes 2005; 1150 Median=0.9 yrs; N (Trog)=585HR = 0.25 (95%CI 0.14-0.43)安慰劑曲格列酮安慰劑曲格列酮二甲雙胍生活方式干預Median=30 mo; N (Trog)=133 HR = 0.45 (95%CI 0.25-0.83)Buchanan et al. Diabetes 2002: 2796第72頁，共134頁，2022

49、年，5月20日，13點34分，星期四時間(年)胰島素敏感性 (%)治療差異 (95% CI) 羅格列酮 vs 二甲雙胍 12.6%, P 0.001羅格列酮 vs 格列本脲 41.2%, P 0.00101234503070504060格列本脲二甲雙胍羅格列酮預設的4年分析時間點Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.ADOPT研究羅格列酮明顯改善胰島素敏感性第73頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四ADOPT研究羅格列酮有效延緩B-細胞功能衰退格列本脲二甲雙胍羅格列酮6.1*3.12.0

50、0108642Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.誤差柱 = 95% 可信限 *與羅格列酮相比，P 0.001與羅格列酮相比， P = 0.02從6個月到第5年的降低率B-cell功能 年喪失率 (%)第74頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四羅格列酮對血糖的影響HR 1.71; P 0.0001HR 1.83; P 0.0001HR 0.38; P 0.0001第75頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四羅格列酮和血糖中位值中位值羅格列酮 安慰劑P空腹血糖 (m

51、mol/L)5.5 6.0 0.00012 H血糖 (mmol/L)6.98.5 180 mg/dl次要終點定義為 FPG140 mg/dl單藥治療保持HbA1c7%血糖測定指標、 人口學參數(shù)、 胰島素敏感性、 b-細胞功能完成研究：羅格列酮 n = 917 (63%)二甲雙胍 n = 903 (62%) 格列本脲 n = 807 (56%)ADOPT：研究設計第78頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四 新診斷的2型糖尿病患者(3年) 未使用過任何治療糖尿病的藥物 男女不限 年齡30-75歲 經(jīng)過4周導入期后,隨機化前 空腹血糖水平為126-180mg/dL (7-10

52、mmol/L)研究對象的入選標準第79頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四 基線特征羅格列酮二甲雙胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)病程 2-3年3%4%4%伴隨高血壓治療51%51%52%第80頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四 藥物劑量初始劑量最大劑量羅格列酮4mg qd4mg bid二甲雙胍500mg qd1g bid格列本脲2.5mg qd7.5mg bid第81頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四羅格列酮二甲雙胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)伴隨降脂治療26%2

53、6%26%心血管病史16%19%17%BMI(kg/m2)32.26.732.16.132.26.3FPG(mg/dl)152261512615227HbA1c(%)7.40.97.40.97.40.9基線特征肥胖有余，血糖輕高，病程短 保障入選病例都尚有相當?shù)囊葝u素分泌功能第82頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四單藥治療失敗累積發(fā)生率(FPG180mg/dl)時間 (年)012345Percent010203040格列本脲二甲雙胍羅格列酮羅格列酮 vs 二甲雙胍降低32%單藥治療失敗風險 , P0.001羅格列酮 vs 格列本脲降低63%單藥治療失敗風險 , P0.

54、00110781076958120712051114139313971337957950781844818617324311218病例數(shù)羅格列酮二甲雙胍格列本脲第83頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四空腹血糖控制水平（看變化趨勢）羅格列酮 vs 二甲雙胍, P0.001羅格列酮 vs 格列本脲, P0.001mg/dl0120160140130150格列本脲二甲雙胍羅格列酮012345時間 (年)第84頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四 HbA1c 控制水平（突顯單用SU控制血糖艱難！)012345%06.08.07.06.57.5羅格列酮格

55、列本脲二甲雙胍羅格列酮 vs 二甲雙胍, P=0.002羅格列酮 vs 格列本脲, P0.001年第85頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四 單藥治療失敗亞組分析（肥胖和老年獲益更多）第86頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四 胰島素敏感性第87頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四 細胞功能（不能長期保護？）第88頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四第89頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四羅格列酮 Vs. 二甲雙胍羅格列酮 Vs. 格列本脲 單藥失敗的風險： 32% ，與二

56、甲雙胍相比 63%，與格列本脲相比 FPG/HbA1C-細胞功能的喪失率 血糖控制的持久性 胰島素敏感性Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.ADOPT：療效總結第90頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四RAS阻斷與新發(fā)糖尿病 第91頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四RAS 阻斷與新發(fā)糖尿病 研究名稱人數(shù) (非DM)治療組對照組RRRACE 抑制劑HOPE5720Ramipril 10 ODPlacebo34%PEACE6174TrandolaprilPlacebo17%EUROPA 1

57、0716Perindopril 8 mgPlacebo3% D-SOLVD291EnalaprilPlacebo74%Angiotensin Receptor BlockersSCOPE4368Candesartan 16/dPlacebo20% CHARM5436Candesartan 4-32/dPlacebo24%第92頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四目的: 雷米普利15 mg/d能否預防糖尿病?羅格列酮 8 mg/d能否預防糖尿病?設計: 2 X 2 階乘, 雙盲RCT樣本: 年齡30+;葡萄糖耐量降低(IGT ) (空腹血糖 FPG 7 或2 hr 11.

58、1作為診斷; 或醫(yī)生診斷) 或死亡* 因為死亡人群中未診斷的糖尿病的幾率可能比未死亡的人群要高。DREAM試驗第93頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四雷米普利對血糖的影響HR = 1.16; P = 0.001HR = 1.17; P = 0.002HR = 0.91; P = 0.15(ADA Cutoff)第94頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四雷米普利與血糖中位值中位值 Final雷米普利 安慰劑空腹血糖 (mmol/L)5.705.74餐后2h血糖 (mmol/L)7.507.80Fasting PG (mM)2 Hour PG (m

59、M)雷米普利安慰劑雷米普利安慰劑P = 0.07P = 0.01第95頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四概要和結論: 雷米普利 可改善IFG/IGT的高血糖狀態(tài)DM發(fā)生率減少9% ，但無顯著意義血糖恢復正常增加16% ，可至少維持2年，有顯著意義研究結束時 2 h血糖降低 0.3 mM第96頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四概要和結論: 雷米普利 DREAM 的結果為ACEI預防IFG / IGT 和無心血管疾病患者發(fā)生糖尿病的幾率提供了最佳的估計值雷米普利目前不能被推薦為預防DM 的藥物 然而, 在有ACEI適應癥（高血壓，充血性心力衰竭，

60、血管病變，糖尿病高危因素）的患者中能夠獲得更多的有關血糖的益處第97頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四246810121416 氨氯地平ARB類藥物可以降低新發(fā)糖尿病的發(fā)病率 1820%纈沙坦 阿替洛爾氯沙坦 安慰劑坎地沙坦 安慰劑坎地沙坦VALUELIFECHARMSCOPE16%13%8%7.4%6%6%5%4%絕對治療效果較弱第98頁，共134頁，2022年，5月20日，13點34分，星期四抑制RAS系統(tǒng)可能會對糖代謝有較弱的有益影響， 但其抑制糖尿病發(fā)生的作用非常有限 RAS抑制劑對2型糖尿病發(fā)病危險的影響2) 除抑制RAS外，還需更大的代謝危險防護作用 僅僅