1、CRPC專家共識CRPC的定義和治療手段CRPC的定義隨著人們對前列腺癌中雄激素和雄激素受體理解的不斷加深，新的內分泌治療藥物不斷出現，去勢抵抗性前列腺癌(Castration-resistantprostatecancer,CRPC)也逐漸取代雄激素不敏感前列腺癌(androgen-insensitiveprostatecancer,AIPC)和激素抵抗性前列腺癌(hormone-resistprostatecancer,HRPC)，成為目前最為廣泛認可的概念。CRPC的定義是：經過初次持續雄激素剝奪治療(ADT)后疾病依然進展的前列腺癌。應同時具備以下2個條件：(1)血清睪酮的去勢水平(V

2、50ng/dI或V1.7nmol/L)(2)生化進展：間隔周，連續三次PSA上升，較最低值升高50%以上，且2ng/ml;或影像學進展：骨掃描發現2個或2個以上的新病灶或符合實體瘤反應評價標準(RECIST)的軟組織病灶增大。目前認為，僅有癥狀上的進展并不足以診斷為CRPC。根據國內多中心研究顯示，僅有1/3的初診前列腺癌患者為局限性病變，明顯高于歐美國家1，而大部分前列腺癌患者診斷時已處于中晚期，雖然內分泌治療可以使大多數病情得到控制和改善，但在經過中位時間18-24個月的緩解期后，絕大多數患者會發展為CRPC。進展為CRPC的前列腺癌患者中位生存期約為15-30個月，隨著近年來新的治療理念

3、與治療方法的介入，這一時間有所延長3。除了PSA以外，CRPC患者的預后還與許多因素有關，包括患者體力狀態、是否存在內臟轉移、是否存在骨痛、骨掃描呈現出的疾病程度、血清乳酸脫氫酶(LDH)和堿性磷酸酶(ALP)水平等。骨轉移存在于90%的CRPC患者，可以導致多種臨床癥狀，包括疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、骨髓衰竭。副瘤綜合癥亦相當常見，包括貧血、體重下降、易疲勞、血液高凝狀態、易感染等。目前CRPC的治療手段：雄激素受體靶向治療藥物醋酸阿比特龍(Abirateroneacetate)醋酸阿比特龍是阿比特龍在體內的藥物前體。阿比特龍是一種高效、選擇性、不可逆的CYP17酶抑制劑。阿比特龍能夠在睪

4、丸及腎上腺組織中阻止孕烯醇酮向脫氫表雄(甾)酮(DHEA)及孕激素向雄烯二酮的轉換。在人前列腺癌異種移植模型中，缺乏睪丸和腎上腺來源雄激素的情況下，阿比特龍仍舊可以抑制CRPC的進展，這一點證明了阿比特龍在前列腺腫瘤中也表現出對雄激素從頭合成的抑制作用。不同于其他非特異性CYP17抑制劑(如酮康唑)，阿比特龍被認為不會損害鹽皮質激素的合成，臨床上患者更能耐受6。使用醋酸阿比特龍/強的松最常見的不良反應(5%)是疲勞(39%)；背部或關節不適(28%-32%)外周性水腫(28%)；腹瀉、惡心或便秘(22%)；低血鉀(17%)；低血磷(24%)；房顫(4%)；肌肉不適(14%)；潮熱(22%)；尿

5、路感染；咳嗽；高血壓(22%,4%出現嚴重高血壓)；尿頻和夜尿；消化不良；或上呼吸道感染。導致停藥的最常見藥物不良反應包括谷草轉氨酶和/或谷丙轉氨酶水平升高(11%-12%)或心臟疾病(19%，6%為非常嚴重)。恩雜魯胺(Enzalutamide)恩雜魯胺(即MDV3100)是一種雄激素受體信號傳導抑制劑，它的研發主要是基于對高表達雄激素受體的前列腺癌模型的研究。恩雜魯胺與目前市場上常用的抗雄激素藥物不同，主要在于它能夠抑制雄激素受體核易位、DNA結合及輔助活化因子的募集。它對受體有較大的親和力，導致前列腺癌異種移植模型的腫瘤縮小，并且不存在已知的激動作用7。對于未經化療的患者，這種藥物最常見

6、的臨床相關不良事件是疲勞和高血壓。對于既往接受過多西他賽化療的患者，副作用與對照組相比并無顯著差別，并且在恩雜魯胺組3-4級副作用的發生率更低。恩雜魯胺組癲癇發作的發生率為0.6，主要發生于既往有癲癇病史的患者。細胞毒性藥物多西他賽(Docetaxel)多西他賽，即多西紫杉醇，是一種用于治療各種實體腫瘤的紫杉烷，被認為具有抗腫瘤活性的雙重機制：(1)抑制微管解聚；(2)減弱bcI-2和bcI-xL的基因表達。紫杉烷誘導的微管穩定化使細胞停留在細胞周期的G(2)M期，同時誘導bcI-2的磷酸化，從而導致細胞的級聯反應，最終導致細胞凋亡。多西他賽8的副作用主要包括：骨髓抑制，疲勞，脫發，腹瀉，神經

7、病變和血管神經性水腫。卡巴他賽(Cabazitaxel)卡巴他賽(XRP6258;TXD258;RPR116258A)，是一種同多西他賽一樣有效的與微管蛋白結合的紫杉烷類藥物。此外，該藥在紫杉醇及多西紫杉醇抵抗的模型中亦表現出抗腫瘤活性。對P-糖蛋白(P-gp)的高底物親和性限制了紫杉醇和多西紫杉醇的藥物有效性，而P-gP是一種三磷酸腺苷(ATP)依賴性的藥物外排泵，它能降低細胞內的藥物濃度從而保護細胞?？ò退愔阅軌虮贿x定用于臨床開發，是由于其對P-gp的低親和性，以及在臨床前模型中表現出優于紫杉醇和多西紫杉醇的血腦屏障滲透能力9。卡巴他賽不良反應包括發熱性中性粒細胞減少(7.5%)，嚴

8、重腹瀉(6%)、疲勞(5%)、惡心/嘔吐(2%)、貧血(11%)以及血小板減少(4%)。米托蒽醌(Mitoxantrone)米托蔥醞是一種拓撲異構酶II抑制劑，通過抑制拓撲異構酶干擾癌細胞DNA的復制、轉錄與修復。米托蔥醞同時通過氫鍵作用嵌入DNA的堿基之間，從而導致DNA交聯及斷裂。米托蔥醌與其他蔥環類藥物一樣，常見的不良反應包括不同程度的惡心、嘔吐、脫發、心臟毒性、骨髓抑制等，其中骨髓抑制和心臟毒性為延遲性作用。最嚴重的副作用是不可逆的心肌病，并可能引起心衰10。雌莫司汀(Estramustine)雌莫司汀，即雌二醇氮芥磷酸鹽，是雌二醇17-P-磷酸氮芥衍生物。這種藥物在前列腺癌中一方面發

9、揮雌激素的激素作用，同時通過抑制微管解聚并結合到核基質發揮其細胞毒作用。雖然雌莫司汀單藥在CRPC患者中活性有限，但其與其他抗微管類藥物聯用能夠表現出協同效應，如長春堿、紫杉醇和多西他賽。雌莫司汀臨床上可能會有胃腸道毒性(包括惡心和嘔吐，腹瀉，消化不良等)，乳房脹痛或男子女性型乳房，下肢水腫，血栓形成，和心血管死亡，發生率更高，程度也更為嚴重。但其中性粒細胞減少副反應的發生率和嚴重程度則有所下降11。免疫治療Sipuleucel-T自體癌癥一疫苗的制作過程是：采集每一位患者的含有抗原呈遞細胞的一小部分白細胞，將這些細胞暴露于前列腺酸性磷酸酶粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(PAP-GM-CSF重組融

10、合蛋白)，然后將這些細胞重新回輸。常見并發癥包括輕度到中度畏寒(54.1%)、發熱(29.3%)和頭疼(16.0%)，這些并發癥通常都是暫時性的12。骨骼病變相關藥物鐳-223(Radium-223)這種放射性試劑通過靜脈注射，于骨轉移部位選擇性地結合新生骨基質，誘導腫瘤細胞的雙鏈DNA斷裂。不同于發射B射線的姑息放射性藥物，鐳-223能夠發射高能a粒子。a粒子的作用距離短，因此其對相鄰組織的毒性作用可達到最小化。鐳-223的耐受性良好，3/4級血液學毒性發生率低(3中性粒細胞減少，6血小板減少癥，和13貧血)13。地諾單抗(Denosumab)在骨的微環境中，由腫瘤細胞分泌的生長因子誘導基質

11、細胞和成骨細胞表達RANKL，RANKL則是破骨細胞形成，發揮功能并且存活的重要中介。在前列腺癌的臨床前模型中，抑制破骨細胞可以防止骨轉移的發生。地諾單抗是一種完全人源性單克隆抗體，通過特異性結合RANKL并使其失活發揮作用。其發生低鈣血癥(13%)以及下頜骨壞死(ONJ)的概率較高(2.3%)14。唑來膦酸(Zoledronicacid)唑來膦酸是一種抗骨吸收藥物，通過抑制破骨細胞的活化和功能從而阻斷病理性骨吸收。二膦酸鹽療法可以打破骨溶解與腫瘤生長之間的惡性循環，從而保持骨骼健康，并可能延緩骨骼病變的進展。然而，疾病整體進展、總生存期或生活質量并無明顯改善。不良反應包括貧血，發熱，肌肉痛及

12、頜骨壞死(ONJ)15。對于有骨轉移的CRPC患者，應用地諾單抗或唑來膦酸的最佳持續時間尚未達成共識，但下頜骨壞死的風險與骨相關治療時間有關。因此，建議使用地諾單抗或唑來膦酸持續超過兩年者應特別注意。二.CRPC分組處理策略（）不伴轉移的cRPC（MO-CRPC）影像學分期及隨訪策略（1）對于正在進行雄激素剝奪治療且沒有遠處轉移證據的患者，推薦行骨掃描以篩查骨轉移灶。同時，應隨訪胸、腹、盆部CT檢查，以監測淋巴結及內臟的轉移/進展情況。（2）PSA倍增時間較快（12個月），應每6-12個月行影像學檢查。治療手段（1）對于MO-CRPC患者，推薦在定期評估的基礎上調整內分泌治療。（2）可根據患者

13、情況選用第一代抗雄藥物（氟他胺、比卡魯胺）、雌二醇氮介、類固醇激素治療或抗雄撤退治療。（3）對于部分患者，充分知情的前提下可考慮實施局部治療手段，如前列腺癌根治術16或放療17。（二）無癥狀或輕微癥狀的轉移性CRPC（M1-CRPC）癥狀評估輕微癥狀定義為：可被對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥緩解的疼痛。治療手段（1）加用或換用第一代抗雄藥物，或是應用皮質類固醇類藥物，均可使30%的患者出現一過性的PSA下降（證據級別3C）。（2）行全雄阻斷的患者應暫停服用抗雄激素藥物，以檢測抗雄治療撤藥反應。（3）阿比特龍1000mgqd+潑尼松5mgbid（證據級別1A）III期臨床試驗提示：對于不伴有內臟轉

14、移的無癥狀或癥狀輕微的M1-CPRC患者，阿比特龍可顯著延長影像學無進展生存期（16.5月vs.8.3月；HR0.53;95%CI0.45-0.62;P0.001）。此外，阿比特龍能顯著減緩疼痛的進展，推遲化療和鴉片類藥物的首次應用，同時也能推遲ECOG評分的惡化。研究最終提示阿比特龍能夠顯著延長總體生存時間4.4個月（HR0.81,P=0.0033）5。（4）恩雜魯胺160mgqd（證據級別1A）III期臨床試驗提示：與對照組相比，恩雜魯胺能降低81%的影像學進展風險（HR0.19;95%CI0.15-0.23;P0.001），以及29%的死亡風險（HR0.71;95%CI0.60-0.84

15、;P0.001）。此外，恩雜魯胺能顯著改善各次級終點，包括：推遲化療的首次應用、推遲骨相事件的首次出現、推遲PSA首次進展時間（HR0.17;P0.001）、提高最佳總體軟組織反應率（59%vs.5%;P0.001）及PSA下降$50%的患者比例（78%vs.4%;P0.001）。同時，恩雜魯胺還能顯著減緩疼痛的進展、推遲阿片類藥物的首次應用及ECOG評分的惡化18。（5）多西他賽75mg/m2q3w+潑尼松5mgbid（證據級別1A）TAX-327研究將1006名患者隨機分入三個用藥組:多西他賽75mg/m2q3w；多西他賽30mg/m2qw,連用5周，休息1周后重復；米托蔥醌（對照組）。同

16、時各組均加服潑尼松5mg*bid0研究發現：每周給藥的多西他賽方案并不能使總體生存時間獲益（HR0.91;95%CI0.75-1.11;P=0.36）。與對照組相比，每3周給藥的多西他賽方案可顯著延長中位生存期（18.9月vs.16.5月；HR0.76;95%CI0.62-0.94;P=0.009）；更多接受每3周給藥的多西他賽治療的患者出現了疼痛緩解（35%vs.22%;P=.001）；此外，每周（23%vs.13%;P=0.005）及每三周（22%vs.13%;P=0.009）給藥的多西他賽治療組均有較高比例的生活質量改善3,19。每周給藥的多西他賽+潑尼松方案以及米托蔥醌+潑尼松方案雖然

17、不能使總體生存獲益，但可控制、緩解疾病，提高患者生活質量（證據級別2B）20。對于有轉移證據但無癥狀的患者，多西他賽的應用時機應在與病人討論后決定,用藥方案應根據病人的臨床狀態及偏好個體化制定（證據級別3C）o（三）伴隨癥狀的mCRPC的治療（M1-CRPC）多西他賽75mg/m2q3w+潑尼松5mgbid（證據級別1A）證據同樣來源于TAX327研究B10。國內經驗，使用多西他賽PSA反應率為70.0%，PSA反應維持時間為5.6個月，中位生存時間為27.8個月21。對于不能使用或拒絕使用多西他賽化療患者阿比特龍1000mgqd+潑尼松5mgbid或恩雜魯胺160mgqd因為臨床試驗中納入的

18、未接受化療的患者并不包括伴隨中等以上的癥狀的患者，因此阿比特龍以及恩雜魯胺作為有癥狀的CRPC-線治療并無充分證據，僅作為可選方案（專家推薦）。（四）化療后進展的轉移性CRPC治療（M1-CRPC）卡巴他賽25mg/m2q3w+潑尼松5mgbid（證據級別IA級）一項3期臨床試驗將755位先前接受過多西他賽化療的mCRPC患者分為兩組，一組接受卡巴他賽（25mg/m2）治療，一組接受米托蔥醌（12mg/m2）治療，卡巴他賽組與米托蔥醌組中位生存時間分別為15.1個月和12.7個月（HR0.70;95%CI0.59-0.83;p0.0001）22O2阿比特龍1000mgqd+潑尼松5mgbid（

19、證據級別IA級）在多西他賽治療后進展的mCRPC患者中，阿比特龍聯合強的松治療方案與安慰劑聯合強的松治療方案相比，可以延長中位生存時間4.6個月（15.8vs.11.2個月；HR0.74;p=0.0001）。另外，次要終點事件也體現了阿比特龍優越性：中位PSA進展時間減少（8.5vs.6.6個月；HR0.63;p0.0001），影像學PFS時間延長（5.6vs.3.6個月；HR0.66;p0.0001），與基線PSA相比，PSA下降程度$50%的比率更高（29%vs.5.5%;p0.0001）,按RECIST標準反應率更高（14.8%vs.3.3%;p0.0001）23O恩雜魯胺160mgqd

20、（證據級另ljIA級）對于先前進行過多西他賽化療患者，AFFIRM臨床試驗比較了恩雜魯胺組與安慰劑組7,24。使用恩雜魯胺總生存期延長4.8個月（18.4vs.13.6個月；HR0.62;p0.0001）。PSA反應率更高（54%vs.2%,p0.001），軟組織反應率更高（29%vs.4%,p0.001），中位PSA進展時間減少（8.3vs.3.0個月;HR0.25;p0.001），影像學進展時間延長（8.3vs.2.9個月;HR0.66;p0.0001），骨相關發生事件時間點后移（16.7vs.13.3個月;HR0.69;p0.001）。其他治療方案（生存獲益不明）先前多西他賽反應良好的患

21、者可考慮再次使用多西他賽治療（專家推薦）。米托蔥醌聯合強的松可緩解疼痛癥狀（證據級別C級）。國內經驗，米托蔥醌PSA反應率分別為45.2%，PSA反應維持時間為4.0個月，中位生存時間為17.0個月25。（五）伴有神經內分泌分化的CRPC患者對于一線ADT治療無反應，臨床或影像學進展但PSA不升高的患者要考慮腫瘤是否伴有神經內分泌分化。可以考慮行病灶穿刺以鑒別這些患者，并對這些患者采取聯合化療方案比如順鉑聯合依托泊苷，卡鉑聯合依托泊苷。但目前已有的臨床試驗并未將伴有神經內分泌分化的患者單獨立組，因此療效并不肯定26。（六）體力狀態（performancestatus，PS）差的CRPC患者的治

22、療方案美國東部腫瘤協作組織（EasternCooperativeOncologygroup，ECOG）制定的體力狀態評分常被用于對腫瘤患者進行分類。通常PS評分W1的腫瘤患者能夠耐受上述治療，而PS$2的患者則很難從上述治療中受益。因此，針對PS差的mCRPC患者的推薦治療方案。未接受過多西他賽（docetaxel）化療的患者：（1）對于有全身癥狀的PS評分差的mCRPC患者，臨床醫師可采用“阿比特龍1000mgqd+強的松5mgbid”或使用恩雜魯胺160mgqd進行治療。（證據級別C級）COU-AA-302研究證實，阿比特龍1000mgqd+強的松5mgbid具有延緩CRPC患者疾病進展、

23、延長總生存期、延緩ECOG-PS評分惡化的效果4,27。但值得注意的是，在此項研究中，這一療法僅用于PS評分好的患者。但專家委員會認為，相對于化療，阿比特龍+強的松的療法對于PS評分差的CRPC患者，也是一個合理的選擇。（2）對于PS評分較差直接由腫瘤相關因素導致的mCRPC患者，臨床醫師可推薦多西他賽或米托蔥醌化療。（專家推薦）CRPC患者的PS評分差可由多種原因導致，而PS評分差主要由腫瘤本身導致者推薦采用上述療法。例如既往體鍵，但腫瘤在骨組織或肝臟進展迅速，導致嚴重疼痛、虛弱、體重下降的患者適合上述療法。應用多西他賽化療時應考慮患者的耐受性來調整化療劑量和方案。米托蔥醌是除多西他賽外的另

24、一選擇，或可作為潛在的二線治療方案，但因缺乏臨床試驗證據，故此在應用時務必謹慎。（3）對于有骨轉移癥狀且沒有內臟轉移的mCRPC患者，特別是其PS評分差直接與骨轉移癥狀相關者，臨床醫師可推薦鐳-233（radium-233）治療。（專家推薦）在PS評分好、無內臟轉移但有全身性骨痛的CRPC患者中，鐳-233已顯示出延長患者生存等療效。若CRPC患者的高PS評分與全身性骨痛相關，應用鐳-233治療或亦可使此類患者受益。曾接受過多西他賽化療的患者：臨床醫師可采用姑息治療，可以采用阿比特龍+強的松、恩雜魯胺或放射性核素治療。（專家推薦）姑息治療的目的是預防和緩解痛苦，并為患者及其家人提供更好的生活質

25、量，包括控制患者的身體、心理、精神和社會行為方面的各種癥狀。上述治療方法均可采用，治療方案和劑量如上文中所述。（七）骨相關治療延長生存期的治療對于有骨轉移疼痛且沒有內臟轉移的mCRPC患者，推薦每4周一次鐳-233治療，共6個療程。（證據級別IA）鐳-233是一種靜脈內a放射劑，能像鈣一樣優先針對骨轉移病灶。一項三期隨機臨床試驗證實，相對于安慰劑組，接受6個療程的每四周一次鐳-233治療能顯著延長總生存期3.6個月（HR0.7,pVO.OOOl）28,并能推遲骨相關事件（skeletairelatedevents）發生時間5.8月（pVO.OOOl）。這一研究納入的是接受多西他賽化療后或不適合

26、多西他賽化療的有骨轉移癥狀的患者，排除了有內臟轉移的患者。鑒于鐳-233的作用機理，相對于PSA而言，堿性磷酸酶或可作為更好的反應治療作用的指標。支持療法針對有骨轉移的CRPC患者，推薦每四周應用地諾單抗12OmgSC或唑來磷酸4mgIV來預防骨相關事件發生，包括病理性骨折、脊髓壓迫、骨手術或放療等。（證據級別IA）在雙磷酸鹽中，只有唑來膦酸被證明在預防CRPC相關SREs中有效。在一項以安慰劑為對照的唑來膦酸臨床研究中，接受唑來膦酸治療的患者更少發生SREs（38%vs49%,p=O.O2）,H坐來膦酸也能延長進展至SREs的中位時間（488vs321天，p=O.O1），總體上減少SREs發

27、生率36%刖。值得注意的是，對于基礎肌酐清除率V3Oml/min的患者，不能用坐來膦酸進行治療。在mCRPC患者中，相比于坐來膦酸療法（4mgIV,每四周一次），地諾單抗（12OmgSC,每四周一次）可顯著延長患者進展至第一次SRE的時間（2O.7vs17.1月，p=O.OO8），但總體生存和無進展生存期沒有變化。另外，應用地諾單抗時無需根據患者腎功能不同進行劑量調整，但迄今并未在腎小球濾過率V3Oml/min的患者中進行過應用地諾單抗的研究。其他支持療法（1）全身皮質類固醇治療在有癥狀和無癥狀的患者中，用低劑量強的松或地塞米松進行皮質類固醇治療，可以在近3O%的患者中得到PSA值改善或癥狀緩

28、解。在前列腺癌中，類固醇或可發揮抗腫瘤效應3132。（證據級別IIIC）（2）雌二醇氮芥和雌激素國內經驗,雌二醇氮芥有效率64%。中位生化無進展生存期2.5個月,中位總生存期7.8個月。而雌激素PSA反應率為27.5%,PSA穩定占24.1%，中位疾病進展時間4個月34。（3）姑息性放療前列腺癌骨轉移灶大多對放療敏感。針對某一特定病變部位的外照射放療可使絕大多數患者的疼痛達到部分或完全緩解。研究表明,對于單個部位的標準姑息性放療其療效與對5個部分及以上進行姑息性放療效果相同。但是,很多接受單個部位放療的病人需要因疼痛復發而再次接受治療（證據級別IIB）。體部腫瘤立體定向放療則更加精準，可以在5

29、次甚至更少的治療次數中達到更有效的環節（證據級別IIIC）。對于有多處骨轉移灶的CRPC患者，采用全身鍶-89放射性核素治療對于緩解癥狀可能有效。但有長期嚴重骨髓抑制和輸血依賴性的風險。相比于外照射放療,應用鍶-89可能造成較差的總生存期35。MRI檢查懷疑有惡性脊髓壓迫是腫瘤科的急癥之一，需要立即診斷和治療。治療方案有瘤體減滅術+放療、椎骨切除及固定術+放療或放療+類固醇治療陽。（證據級別IA）參考文獻：馬春光,葉定偉,李長嶺,etal.前列腺癌的流行病學特征及晚期一線內分泌治療分析.中華外科雜志,2008,46(12):921-925.HeidenreichA,AusG,BollaM,et

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