1、脂質體前體制劑研究進展目的：脂質體前體的制備解決了脂質體分散系的物理不穩定性：如藥物的滲漏、粒子的聚集以及磷脂在液態下的氧化、水解，為脂質體在臨床上的應用提供了一個行之有效的方法，它使脂質體以固態形式貯存，只是在臨用前參加分散介質即可再分散形成脂質體。方法：對近年來國內外脂質體前體的研究情況做文獻檢索，介紹了各種制備方法及影響新脂質體粒徑和藥物包裹率的因素。結果：通過適當的方法及選擇適宜的支持劑，可以制備出穩定性好、包裹率高的脂質體前體。結論：對脂質體前體的進一步研究有一定的意義。近年來，脂質體做為藥物載體已被廣泛研究，一部分工作已到達了臨床應用階段1。脂質體可以適用臨床，必須到達如下要求：具

2、有較高的包裹率；完全除去所含有機溶劑；可以經受滅菌；制備方法合適工業消費。目前，脂質體的制備方法主要有醚注入法、逆向蒸發法、薄膜法等2，研究者們對這些方法都進展了各方面的研究，但是脂質體在溶液狀態下仍存在著一些問題，脂質體分散系的不穩定性：如藥物的滲漏、粒子的聚集以及磷脂在液態下的氧化、水解，這就影響了脂質體在臨床上的應用。為了保證脂質體在長期貯存中的穩定性，藥學工作者們一直都在尋找著解決的方法，其中脂質體前體的制備提供了一個行之有效的方法，它使脂質體以固態形式貯存，只是在臨用前參加分散介質即可再分散形成脂質體，這種方法不但解決了上述存在的問題，而且便于運輸使用，也適用于工業消費。關于脂質體前

3、體與前體脂質體，我們認為是兩個不同的概念。脂質體前體是指將脂質體分散系經噴干、凍干后，使用前參加溶劑可再分散成脂質體；而前體脂質體是指脂質體膜材經過一定的修飾，膜材接上高分子或氨基酸等可在體內降解的前體，可以分散狀態存在，也可以固態存在，二者不可統一而論，我們僅對前一種研究情況綜述。脂質體前體的制備方法很多，一種簡單方法是將磷脂和脂溶性藥物溶于有機溶劑中，參加一種水溶性載體支持劑，然后在真空下抽干形成流動性較好的粉末，它容易水化再分散形成脂質體，而且具有較高的包裹率。payneNI等人3制備了脂溶性藥物兩性霉素b脂質體前體，并對其穩定性及再分散后脂質體粒子大小的影響因素進展了考察，指出脂質體前

4、體的粒徑及水化溫度假定此溫度高于所用磷脂的相轉化溫度對再分散后新脂質體粒徑幾乎沒有影響。兩性霉素b脂質體前體在20下放置9個月再分散后粒徑沒有變化，放置6個月后藥物的包裹率也未下降。顯微照相說明，水化從脂質外表開場，支持劑和脂質完全溶解后才從中心形成脂質體。國內王俊平等人用此方法，以葡萄糖為載體制備了阿霉素脂質體前體，再分散后脂質體平均粒徑為1.5。這種方法將脂溶性藥物及磷脂包衣于一種流動性好的載體上而制成脂質體前體，方法簡單，但所用有機溶劑量較大。楊志軍等人4采用噴霧枯燥方法制備了黃芩脂質體前體，并從幾個方面討論了影響黃芩脂質體再分散粒子大小的因素。分別以山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等非揮發性

5、、高沸點的物質作為流動床內循環流動的芯料，減低了在噴霧過程中原脂質體互相碰撞的時機，從而在一定程度上抑制了脂質體粒徑的增大。但各種糖對再分散后的新脂質體粒徑的影響沒有差異。另外，水化時的溶媒和所包裹藥物的不同也是影響脂質體粒子大小的因素。溶媒的pH值、離子強度不同濃度naI溶液對新脂質體粒徑影響甚微，但是人工腸液、kH2P4溶液對空白脂質體雖無影響，卻使包有黃芩的脂質體粒徑大大增加，說明黃芩中的黃酮與磷脂的氫鍵被溶媒所破壞，所以粒徑增大。陳騏等以5-Fu為藥物，考察了噴干法制備脂質體前體的處方工藝，用丙乙醛監測法、酸度法考察了脂質體膜材在噴干過程中的穩定性。實驗證明用簡單振搖的方法即可水合再分

6、散形成脂質體，在通常范圍內，振搖時間及溫度對新脂質體的粒徑無顯著影響。制備脂質體所用磷脂可以經受噴干的瞬間高溫，未有氧化水解等破壞，穩定性較好。以上所介紹的兩種方法都有一定的局限性，前者不合適于工業消費，后者對熱不穩定性藥物不適用，這樣冷凍枯燥法那么提供了一種可行的方法，國內外對此法研究較多，主要集中在如何選擇一個適宜的支持劑，防止藥物在冷凍枯燥過程中藥物的滲漏及粒子間的互相聚集58。雖然許多支持劑如糖類、蛋白質類、氨基酸類等都顯示出對脂質體的凍干過程中具有一定的保護作用，但發現多糖類及多元醇類效果優于其他類支持劑，其中海藻糖、山梨醇是公認最有效的9，并對他們的作用機理進展了研究1012。脂質

7、體在冷凍枯燥后以凝膠態存在，當其水合時必然有一個從凝膠態向液晶態轉變的過程，脂質體在液晶態下，脂質雙分子層膜的流動性增加，通透性也增加，因此在水合過程中，脂質體內所包裹的藥物就會滲漏出來，而當參加海藻糖等支持劑后13，通過dS分析，相轉化溫度t大大降低，使原來處于凝膠態的凍干脂質體仍處于液晶態，因此在水合過程中沒有引起相變，只要原脂質體穩定，再分散后內部藥物的滲漏就會減少甚至不滲漏。t的降低是由于海藻糖與磷脂的末端基團形成氫鍵，從而使分子間范德華力降低造成的11。分別以葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖為支持劑，測定冷凍枯燥后藥物的包裹率，發現蔗糖和海藻糖更能有效地防止藥物的滲漏。選擇一種適宜的支持劑

8、是制備凍干脂質體前體的關鍵因素，但其他影響因素也不容無視14。如原脂質體的粒子大孝帶電情況、支持劑與磷脂的干重比等。一般原脂質體的粒徑在100左右是最正確條件，可以使藥物在凍干過程中不發生滲漏，粒子太大或太小都不穩定；原脂質體帶負電穩定性稍高一些；另外，參加支持劑的總量并不是主要因素，關鍵是支持劑與磷脂的干重比。防止粒子間聚集一般需要支持劑與磷脂比為21就可以了，而防止藥物滲漏，支持劑的比例量要大得多。還有一個有趣的發現是15：支持劑必須在原脂質體雙分子層內外都含有才能起保護作用，僅存在于外部或內部穩定性就較差，藥物滲漏較多。takashihsaa等人16采用了一種新型方法制備了蛋白類藥物脂質

9、體前體，包裹率可達50以上。方法是：即先制備空白脂質體進展冷凍枯燥，然后將藥物參加到凍干空白脂質體中充分振搖即形成藥物脂質體，這種方法的包裹率較高，而且沒有藥物在凍干過程的滲漏問題，尤其對易分解的藥物，可以不經過脂質體的制備過程，至今未見用此方法制備非蛋白類藥物的報道，我們將對這方面做進一步的研究。冷凍枯燥法制備脂質體一個更為突出的應用是17在免疫原脂質體共軛物的制備上。我們知道脂質體作為蛋白質如疫苗等載體已越來越成為人們研究的重點18，因為脂質體無毒，可生物降解且沒有抗原性。為了省去每次都要制備脂質體的費事，可以先制備外表含有配基官能團的脂質體，然后進展冷凍枯燥，在水化時免疫原蛋白迅速以共價

10、鍵結合于脂質體上。這樣帶有配基的脂質體前體可以作為免疫原的空白載體或溶劑，就可隨時制備穩定性好、活性毫無損失的免疫原脂質體共軛物。一樣原理下，在疫苗人工合成及藥物靶向作用方面19，冷凍枯燥法制備脂質體前體也有著廣泛的應用。國外一種稱為TP-PEu-rayltripeptidephsphatidylethanlaine凍干脂質體已經進入了期臨床。冷凍枯燥法適用于工業消費，而且容易到達無菌要求，為脂質體在臨床上的應用創造了條件。我們相信，隨著科學技術的不斷前進，脂質體作為一種新型制劑必將會克制其在應用上的種種不利因素，成為具有廣泛開展前景及較高藥用價值的制劑。參考文獻1GuLSSnvelAntif

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