1、止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎止凝血、血栓形成與血概要心血管系統生理基礎與止凝血血栓形成機理心血管血栓栓塞性疾病-動脈粥樣硬化血栓形成與急性冠脈綜合征常用抗栓溶栓藥物作用機制止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎概要心血管系統生理基礎與止凝血血栓形成機理止凝血、血栓形成與心血管系統解剖生理基礎止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎心血管系統解剖生理基礎止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎1、體循環(大循環) 心室收縮: 含氧和營養物質豐富的鮮紅 色的動脈血左心室主動脈毛細血管: 物質交換和氣體交換血 液變成含有代謝產物及

2、 較多CO2的暗紅色的靜 脈血各級靜脈上、下腔靜脈冠狀靜脈竇右心房止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎1、體循環(大循環) 心室收縮: 含氧和營養物質豐富的鮮紅 2、肺循環(小循環) 右心房右心室收縮肺動脈干肺泡壁毛細血管網: 血液氣體交換排出CO2吸進O2 使靜脈血變成動脈血肺靜脈左心房止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎 2、肺循環(小循環) 右心房止凝血、血栓形成與血栓栓冠脈循環:心臟-泵血動力器官 本身營養和能量來源-冠狀動脈:起于主動脈根部，分左右兩支行于心臟表面，從心外膜穿入心壁形成豐富毛細血管網-冠狀靜脈伴行冠狀動脈收集靜脈血，經冠狀靜脈竇回流右心房 冠 脈 循 環止凝血、血栓形

3、成與血栓栓塞性疾病基礎冠脈循環:心臟-泵血動力器官 本身營養和冠 脈 循 環冠脈供血特點1 心臟收縮時，血液不易通過，舒張時，心肌得到足夠的血供2 心肌毛細血管密度高，約為2500根/mm2，每個心肌細胞伴隨一支毛細血管，有利攝氧和物質交換3 冠脈之間有豐富吻合支、側支冠脈阻力小，血流量大，占心排血量的5%，確保心臟有足夠的營養止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎冠 脈 循 環冠脈供血特點止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基左主干左回旋支左前降支右冠脈止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎左主干左回旋支左前降支右冠脈止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎止凝血、血栓形

4、成與血栓栓塞性疾病基礎生理性止凝血和血栓形成機理Hemostasis & Thrombosis止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎生理性止凝血和血栓形成機理Hemostasis & Thr止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎正常止血機制正常生理性止血機制主要包括三個時相：血管收縮血小板血栓形成（初級止血）纖維蛋白凝塊形成與維持（次級止血）止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎正常止血機制正常生理性止血機制主要包括三個時相：止凝血、血栓 .神經反射 管腔收縮 血流變慢 出血/停止 .內皮細胞分泌vWF、Fn 促進plt粘附 .釋放FIII 啟動外源性凝血途徑 .

5、暴露內皮下膠原當血管壁受損后促進血小板粘附啟動內源性凝血途徑 .神經反射 管腔收縮 血流變慢當血管壁局部血凝塊的形成-有賴于血小板的粘附、激活和聚集形成白色血栓血小板聚集形成血栓 血流中的正常血小板血小板粘附于損傷的內皮表面并被激活 血小板內皮細胞內皮下血小板粘附到內皮下血小板血栓局部血凝塊的形成-有賴于血小板的粘附、激活和聚集形成 指血小板具有粘附于血管內皮下膠原及其他異物表面的能力 需要物質GPIb-vWF III型膠原纖維結合蛋白（Fn）血小板的功能-粘附VWF因子血管性假血友病因子 指血小板具有粘附于血管內皮下膠原及其他血小板的功能血小板的功能-活化 指血小板在誘導劑的作用下，將胞漿內

6、特殊顆粒中的內含物釋放出血小板的反應 -顆粒 致密顆粒 溶酶體 與血小板粘附、聚集、炎癥反應、創傷修復動脈粥樣硬化等作用有關血小板的功能-活化 指血小板在誘導劑的作用下，將胞血小板的功能-聚集指活化后的血小板與血小板之間相互連接的特性參加因素GPIIb/IIIa纖維蛋白原鈣離子聚集誘導劑：ADP、腎上腺素、TXA2、花生四烯酸血小板的功能-聚集指活化后的血小板與血小板之間相互連血小板粘附與聚集的結果血小板大量聚集、粘附于血管破損處形成白色血栓暫時止血血小板粘附與聚集的結果血小板大量聚集、形成白色血栓暫時止血血凝塊血小板血栓收縮蛋白纖維蛋白網 收縮血清被擠出血塊縮小加固血小板的功能-促血塊收縮血

7、凝塊血小板纖維蛋白網 收縮血清被擠出血小板的功能-促初級止血過程血管內皮細胞損傷暴露膠原、組織因子、vWF因子血小板粘附：通過GPIb-IX受體連接vWF因子粘附膠原血小板激活：釋放多種因子，促進血小板聚集血小板聚集：通過GPIIb-IIIa受體連接纖維蛋白原再連接成網形成白色血栓血小板血栓-暫時止血止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎初級止血過程血管內皮細胞損傷止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病最后血小板暴露磷脂表面叫PF3，產生促凝血活性凝血因子相互作用需要磷脂表面啟動次級凝血過程，形成纖維蛋白血栓加固脆弱的血小板血栓血小板的功能-促凝活性 最后血小板暴露磷脂表面叫PF3，血小板的功能-促凝

8、活性次級止血過程血小板激活及凝血系統啟動瀑布式凝血連鎖反應(CASCADE)形成凝血酶(IIa)纖維蛋白原形成纖維蛋白纖維蛋白凝塊網羅紅細胞形成紅色血栓 纖維蛋白血栓-持續止血止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎次級止血過程血小板激活及凝血系統啟動止凝血、血栓形成與血栓栓目前公認的凝血因子共14個，按羅馬字命名的有12個，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽釋放酶原(PK)大多數由肝臟產生，其中II、VII、IX、X合成依賴于Vitk，稱Vitk依賴因子正常情況下，所有因子都處于無活性狀態 止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎目前公認的凝血因子共14個，按羅馬字命名的有12個，尚有高分 IIa

9、 Ca2+ VIII- VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa （凝血酶原激酶） VVa Ca2+正常凝血過程（瀑布學說） PF3 磷脂 凝血酶原(II因子) 凝血酶(IIa因子) 纖維蛋白原(I) 可溶性纖維蛋白 穩固性纖維蛋白 內源性途徑內皮下膠原暴露激活PKa PKXIIXIIa HMWK外源性途徑組織損傷釋放組織因子（TF III）XI XIa IIaIX IXaVIIa VIIXIIIXIIIa所需時間：X Xa（凝血旁路）38min紅色血栓凝血因子的相互作用點凝血局限在損傷處 正常凝血過程（瀑布學說） 磷脂PF3啟動凝血機制，形成血凝塊凝血因子相互作用血凝塊局

10、限在損傷處來自組織因子TF來自血小板表面暴露磷脂PF3啟動凝血機制，形成血凝塊凝血因子相互作用血凝塊局限血 管 壁 損 傷血管收縮 膠原 釋放組織因子 內源性途徑 外源性途徑 血小板粘附、聚集 Xa 血小板聚集體 凝血酶原 凝血酶 初期止血血栓 二期止血血栓 （白色血栓） （ 紅色血栓）正常凝血過程小結止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎正常凝血過程小結止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎生理性抗凝血機制1抗凝血酶AT/AT3合成：肝細胞 內皮細胞功能：不可逆結合滅活 IIa Xa IXa XIa XIIa肝素依賴性 （增

11、強抗IIa 2000倍）止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎生理性抗凝血機制1抗凝血酶AT/AT3止凝血、血栓形成與抗凝血酶止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎抗凝血酶止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎2 蛋白C/S系統包括PC PS TM APCI 主要滅活Va VIIIa3 組織因子途徑抑制物 TFPI外源途徑的主要抑制物-直接抑制Xa-抑制TF-VIIa復合物生理性抗凝血機制止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎2 蛋白C/S系統生理性抗凝血機制止凝血、血栓形成與血栓栓塞纖溶系統它在體內對血凝塊的溶解和維持強力血管系統發揮重要作用。纖溶系統包括：纖溶酶原，纖溶酶原激活物(t-PA，u-P

12、A)、纖溶酶原激活抑制劑(PAI-1、PAI-2)。纖溶抑制作用位點：1.在纖溶酶原激活劑水平(PAI-1、PAI-2)2.在纖溶酶水平：通過2抗纖溶酶(2-AP)作用抑制纖溶酶活性止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎纖溶系統它在體內對血凝塊的溶解和維持強力血管系統發揮重要作纖溶和纖溶抑制目的:適時和定點清除血栓(2-AP)FIBRIN游離tPA纖維結合蛋白纖維蛋白降解產物(FDP)纖溶酶原激活物纖溶酶原激活抑制劑纖溶酶纖溶酶原2抗纖溶酶止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎纖溶和纖溶抑制目的:適時和定點清除血栓(2-AP)FIB止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾

13、病基礎血栓栓塞性疾病止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎血栓栓塞性疾病止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎血栓形成(thrombosis)血管局部血凝塊形成的過程血栓(thrombus)形成的血凝塊栓塞(embolism)局部形成的血栓順血流堵塞其他部位栓子(embolus)導致栓塞的血凝塊血栓形成與栓塞止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎血栓形成(thrombosis)血栓形成與栓塞止凝血、血栓形血管血栓栓塞性疾病動脈血栓形成/栓塞急性冠狀動脈綜合征，腦血管血栓形成,外周動脈血栓形成靜脈血栓形成/栓塞深靜脈血栓形成，肺栓塞全身血管血栓形成/栓塞彌散性血管內凝血(DIC)止凝血、血栓形成與血栓

14、栓塞性疾病基礎血管血栓栓塞性疾病動脈血栓形成/栓塞止凝血、血栓形成與血栓栓在動脈粥樣硬化血管內，在斑塊破裂的基礎上形成富含血小板的血栓 全身性進展型的病變,廣泛累及多處動脈血管床致死風險:急性心肌梗死、缺血性腦卒中血管性死亡動脈粥樣硬化血栓形成Atherothrombosis止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎在動脈粥樣硬化血管內，在斑塊破裂的基礎上形成富含血小板的血栓血栓栓塞性疾病治療止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎血栓栓塞性疾病治療止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎管腔窄，壓力高，血液流速快，剪切應力高血小板易于聚集，形成血小板（白色）血栓動脈血栓的治療應加強抗血小板治療動脈的特點止

15、凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎管腔窄，壓力高，血液流速快，剪切應力高動脈的特點止凝血、血栓管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應力小血小板不易聚集，多形成紅色血栓 血小板成分少抗栓治療應主要針對凝血酶(IIa)靜脈的特點止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎管腔大，壓力低，血液流速慢，剪切應力小靜脈的特點止凝血、血栓血栓形成的條件內皮細胞或者血管壁損傷血液流變學因素血液淤積、流速變慢血液成分的變化高凝狀態組織因子釋放、接觸激活止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎血栓形成的條件內皮細胞或者血液流變學血液淤積、流速變慢血液成抗栓(antithrombosis)抗凝血酶(anticoagulation

16、, antithrombin)抑制凝血酶的產生(generation)和活性(activity)抗血小板(antiplatelet)抑制血小板的粘附(adhesion)和聚集(aggregation)溶栓(thrombolysis)/纖溶(fibrinolysis)降解纖維蛋白血栓抗栓與溶栓止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎抗栓(antithrombosis)抗栓與溶栓止凝血、血栓形抗栓治療 Antithrombosis抗血小板藥物止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎抗栓治療 Antithrombosis抗血小板藥物止凝血、粘附受體GPIb/IX-vWF 受體GPIa/IIa-膠原受體GPI

17、V、GPVI -膠原受體聚集受體GPIIb/IIIa-纖維蛋白原等受體激動劑受體二磷酸腺苷(ADP) 受體凝血酶受體5-羥色胺(5-HT) 受體TXA2 受體腎上腺素受體花生四烯酸受體血小板表面的受體止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎粘附受體血小板表面的受體止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎抗血小板藥物 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTxA2膠原纖維蛋白原GP IIb/IIIa拮抗劑噻氯匹定氯吡格雷ASA腺苷ADPAMP前列環素潘生丁攝取止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎抗血小板藥物 GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血環

18、氧化酶Cox抑制劑阿司匹林ADP受體拮抗劑噻氯匹定(抵克力得)氯吡格雷(波利維)血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑單克隆抗體abciximab 阿昔單抗KGD環肽integrelin非肽類tirofibanlamifiban口服fradafibanxemilofiban血小板 GPIb 受體拮抗劑單克隆抗體、von Willebrand 樣肽或抑制劑抗血小板藥物的分類止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎環氧化酶Cox抑制劑阿司匹林抗血小板藥物的分類止凝血、血凝血酶受體拮抗劑凝血酶受體拮抗肽血小板5-HT2受體拮抗劑安步樂克血栓素TXA2合成酶抑制劑Ridogrel磷酸二脂酶抑制劑雙密噠嗼(潘

19、生丁)、西洛他唑前列腺素類似物NO供體抗血小板藥物的分類止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎凝血酶受體拮抗劑抗血小板藥物的分類止凝血、血栓形成與血栓栓塞不可逆地抑制血小板膜上的Cox，抑制血小板TXA2的合成與釋放及其誘發的血小板聚集血漿半衰期20分鐘口服: 75mg-呈劑量依賴性地抑制Cox活性，100mg完全抑制TXA2的生物合成-要迅速發揮作用，須使用300 325mg的負荷劑量，如溶栓前適應癥:急性治療(AMI UA IS)二級預防(MI IS TIA SA)阿司匹林的作用機理止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎不可逆地抑制血小板膜上的Cox，抑制血小板TXA2的合成與釋氯吡格雷阻斷血

20、小板膜上的ADP受體 （P2Y12）抑制ADP對血小板聚集的放大作用，抗血栓形成抗炎作用抗增殖作用-抑制平滑肌細胞有絲分裂，阿司匹林（-）氯吡格雷作用機理止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎氯吡格雷阻斷血小板膜上的ADP受體 （P2Y12）抑制ADP抗血小板聚集藥物的機制JAMA. 2004;292:1875-1882ADP-受體拮抗劑抵克利得氯吡格雷血栓素 A2 抑制劑劑阿司匹林糖蛋白(GP) IIb/IIIa受體抑制劑阿昔單抗 埃替巴肽 替羅非班 ADP對血小板聚集的放大作用抗血小板聚集藥物的機制JAMA. 2004;292:1875COX (環氧化酶)ADP (5二磷酸腺苷)TXA2 (

21、血栓素)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla纖維蛋白原受體膠原、凝血酶TXA22活化TXA22ASA氯吡格雷和阿司匹林的協同作用 Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎COX (環氧化酶)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPl氯吡格雷（波立維）的藥理學1吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝: 快速的肝臟代謝半衰期: 8小時，但對于血小板具有不可逆的抑制效果，7天后作用才結束（血小板的壽命大約為710 天)排泄: 5 天后 50%出現在尿中， 46%通過大便標準劑量: 75 mg每天一次

22、，2小時即起效，但3天后才能達到治療的平臺期（4060%的抑制率）負荷劑量300 mg 能快速起作用3小時內提供全部的抗血小板效果1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.氯吡格雷（波立維）的藥理學1吸收(口服): 快速，不受食物或氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量（維持量）N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d.-20-100102030405060平均I抑制 %

23、血小板聚集噻氯匹定氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量（維持量）N=20N=2負荷量氯吡格雷在3小時內提供快速和全部的抗血小板效果11. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.1000204060801.536242748時間 (小時)平均抑制 (%)氯吡格雷75 mg氯吡格雷300 mg*與氯吡格雷 75 mg比較，*p 劑量依賴性(1) SAMAMA M., ACAR J., Traitements antithrombotiques. MASSON ed 1993注射后的肝素大約只有1/3與AT結合，正

24、是這少部分肝素發揮著大部分的抗凝作用；同時清除途徑復雜，導致游離肝素濃度的不確定性，并最終影響抗凝效果與劑量的非線性關系 藥代動力學特性 (1) 生物利用度普通肝素低 : 25-30普通肝素藥代動力學的局限性注射后的肝素大約只有1/3與AT結合，正是這少部分肝素發揮著大部分的抗凝作用；清除途徑復雜，導致游離肝素濃度的不確定性，強度與持續時間不與給藥劑量成正比；在固定治療劑量下劑量響應的不可預測性。Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms o

25、f action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S94S. 普通肝素藥代動力學的局限性Hirsh J, Wa普通肝素生理特性局限性- 結合于血小板，影響其功能 導致出血副作用普通肝素生理特性局限性普通肝素抗凝局限性-抗 Xa:IIa 活性比值 1：1 抗凝作用的同時增加出血副作用普通肝素抗凝局限性肝素分子量大小與抗凝血酶結合的不同低分子肝素以及超低分子肝素肝素（普通肝素）使凝血因子IIa失活至少需要18個糖單位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIA

26、TIIIIIaXaATIIIIIaXa低分子肝素少于18個糖單位，對凝血因子IIa的作用較小,但可使Xa失活的活性更強，如依諾肝素的抗Xa/抗IIa比=34:1普通肝素都有18個以上的糖單位，形成的肝素- AT 復合物對IIa和Xa具有同等滅活作用（1：1）肝素分子量大小與抗凝血酶結合的不同低分子肝素肝素（普通肝素）Xa，IIa因子的比例的意義：對Xa因子的滅活越強，產生的抗凝作用越強；對IIa因子的滅活，將抑制正常的出血止血過程，引起出血的副作用。 抗Xa:IIa活性比值越高抗凝作用也越強，同時出血副作用發生率也相對更低 。Xa，IIa因子的比例的意義：對Xa因子的滅活越強，產生的抗普通肝素

27、的局限性:高度變化的劑量-響應，無法預測的抗凝血效果（由于與血漿蛋白的結合和通過網狀內皮系統來清除），生物利用度差 。與血小板結合抑制血小板功能，與肝素引發的出血有關 肝素導致的血小板減少癥需 aPTT 監測療效反跳？停藥后(血栓形成過程的恢復或加劇）缺血事件增加抗Xa : 抗 II a = 1:1 易導致非病變部位的出血普通肝素的局限性:高度變化的劑量-響應，無法預測的抗凝血效果止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件發展低分子量肝素 (LMWH)的目的： 保持最大限度的抗因子 X 作用 最大限度的抗凝作用 具有最小的抗凝血酶 (II a) 作用 最小出血危險性低分子量肝素 (LMWH)發展

28、低分子量肝素 (LMWH)的目的： 保持最大限度止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件低分子肝素的不同平均分子量抗Xa : 抗 II a 比值藥代動力學、藥效學特性循證醫學（略）適應癥及指南的觀點低分子肝素的不同平均分子量止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件少于18個糖單位不能滅火因子IIa 少于18個糖單位不能滅火因子IIa 止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件止凝血、血栓形成與血栓栓塞性疾病基礎課件臨床常用的幾種低分子肝素比較項目產品分類參考資料通用名依諾肝素鈉（克賽）達