1、帕金森病診斷治療 重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科 彭 國 光 帕金森病（Parkinson disease, PD）又稱震顫麻痹（paralysis agitans，shaking palsy） 中樞神經系統漸進性變性疾病； 好發年齡 4070歲之間，發病高峰在60歲左右， 65歲以上人口的患病率約2%； 病理變化 多巴胺（DA）能神經元嚴重缺失，以黑質最明顯； 主要癥狀 靜止性震顫動作遲緩 肌張力增高、姿勢不穩 病 因 PD的病因目前尚不完全清楚； 流行病學研究認為最重要的致病原因： 環境因素 基因遺傳 年齡老化 2. 基因遺傳 約5%10%PD患者有常染色體顯性遺傳形式的家族史，尤其是發

2、病年齡比較年輕的患者，表現出遺傳易患性； 現已發現至少一部分家族性PD是單基因控制的遺傳性疾病，并發現有4q2123的-synuclein和6q2527的Parkin基因發生突變。但是在散發的PD患者中基因因素并沒有起到主要的作用； 因此目前認為，PD可能是由于多種基因突變間相互作用和/或基因突變加上環境毒素共同作用所致； 臨 床 表 現 PD患者出現臨床癥狀的年齡平均約55歲，男多于女； PD起病隱襲，早期無特征性癥狀和體征，很難察覺往往被忽視，病情逐漸進展； 在病理證實的PD中約3/4的患者是單側起病； 其臨床表現可分為主要癥狀和次要癥狀；主要癥狀 次要癥狀運動癥狀 非運動癥狀靜止性震顫

3、精神癥狀肌強直 語言障礙運動遲緩 認知功能障礙姿勢障礙 自主神經功能障礙 一、主要癥狀 1震顫： 63%的患者首發癥狀是震顫。震顫多由身體一側的遠端(手指或手)開始，經數月或數年從手逐漸發展到同側的下肢，再擴展到對側的肢體，或者下頜、唇和舌。3運動遲緩： 有不同程度主動運動減慢和隨意運動減少，其程度不同通常分別稱為運動遲緩、運動減少和運動不能。 表現為啟動動作困難，行走時兩臂的擺動減少，伴隨動作減少。小寫癥日常生活不能自理慌張步態面具臉吞咽困難，流口水1精神癥狀： 許多PD患者中，精神癥狀可以表現為抑郁、焦慮、幻覺、精神病； 幻覺常見于老年患者，有癡呆或抑郁的患者，以及有睡眠障礙或病程晚期的患

4、者， 疾病早期通常是多夢，精神癥狀不常見， 疾病晚期幻覺變成驚恐、偏執、多疑和妄想， 2認知功能障礙： PD的認知障礙主要表現為保持注意比較困難和記憶減退； 早期患者表現為執行能力下降，患者不能計劃、開始和執行任務，癡呆一般是晚期患者的表現； 至少有20%的患者出現癡呆， PD癡呆具有皮質下癡呆和皮質性癡呆的特性， 癡呆多見于老年發病的患者，青年起病的較少出現，有運動徐緩和肌強直癥狀的患者常見認知功能下降，有震顫癥狀者較少見； 3睡眠障礙： 震顫或肌強直癥狀使67%的PD患者入睡困難，肌張力障礙癥狀使患者清晨從睡眠中早醒，患者醒后難以再入睡； 88%的患者持續睡眠困難， 睡眠障礙隨疾病的進展而

5、加重； 4植物神經功能障礙： PD患者可有植物神經功能障礙的表現； 早期可因副交感神經調節障礙出現心血管反射異常，但臨床通常無癥狀； 少數可有直立性低血壓，于站位或行走時感到無力、頭昏或出現昏厥； 5語言障礙 ： 約1/2 PD患者有語言障礙，表現為說話猶豫不決，重復語言，語言困難； PD患者還可出現許多其它癥狀，例如泌尿道癥狀、眼球掃視和跟隨運動異常等；Koller 1992年提出的臨床診斷標準和排除診斷標準 PD診斷標準 PD三個主要運動癥狀中至少有兩個存在一年以上 靜止性或姿勢性震顫 運動徐緩 肌強直 左旋多巴治療反應（至少1000mg/天，治療1月） 改善程度：中顯著 改善時間：1年以

6、上 PD排除診斷標準 癥狀突然發生 自發緩解的病程 階梯樣進展 近年接受精神安定劑治療 接觸過已報道能引起帕金森綜合征的藥品或毒素 腦炎病史 動眼危象 核上性下視或側視麻痹中國帕金森病診斷標準一、帕金森病診斷 1. 運動減少：隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后，重復性動作的運動速度及幅度均降低。 2. 至少符合下述一項： 肌肉僵直； 靜止性震顫4-6Hz； 姿勢不穩（非原發性視覺，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成） 3.還需要至少符合下列各項條件中3個或3個以上 單側起病， 靜止性震顫， 逐漸進展， 發病后多為持續性的不對稱性受累， 對左旋多巴的治療反應非常好， 左旋多巴導致的嚴重的異動癥

7、， 左旋多巴的治療效果持續5年或5年以上， 臨床病程10年或10年以上 早期即有嚴重的自主神經受累， 早期即有嚴重的癡呆，伴有記憶力，語言和執行障礙， 錐體束征陽性， 用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）， 早期出現摔倒， 軀體僵直重于肢體僵直,2. 繼發帕金森癥 反復的腦卒中發作史，伴帕金森特征的階梯狀進展， 反復的腦損傷史， 確切的腦炎病史， 在癥狀出現時，應用精神抑制藥物， 1個以上的親屬患病， CT掃描可見顱內腫瘤或交通性腦積水， 接受過MPTP（一種阿片類鎮痛劑的衍生物，對黑質細胞有特異性毒性）可能的特發性帕金森病 標準A 2/4, (二條中必須有一條是運動減少或靜止性震顫) 標

8、準B 不符合 & 標準C 符合很可能的特發性帕金森病 標準A 3/4, (三條中必須有一條是運動減少或靜止性震顫) 標準B 不符合 & 標準C 符合肯定的特發性帕金森病 符合帕金森病組織病理學所見帕金森病病理診斷標準 多巴胺能神經元減少 (50%)和黑質中存在膠質細胞 在黑質或藍斑中至少存在一個路易小體(在這些區域的34張病理切片，不重疊 ) 沒有能產生其他帕金森癥的病理證據 病理證實PD患者臨床體征的敏感性和特異性 - 診 斷 標 準 敏感性 特異性 -有二個主要癥狀：震顫、肌強直或運動遲緩 0. 99 0 . 08無PD不典型表現 0 . 97 0 . 38LD治療有明顯反應 0 . 79

9、 0 . 33單側起病 0 . 77 0 . 57震顫 0 . 76 0 . 50單側起病和無不典型表現 0 . 75 0 . 75全部癥狀：震顫、肌強直和運動遲緩 0 . 65 0 . 71不對稱體征 0 . 59 0 . 67有突出的震顫 0 . 14 0 . 96- 治 療 作出帕金森病的診斷，就必須決定是否開始治療和使用何種藥物治療， 藥物治療的目的是重建神經介質功能間的平衡，盡可能長時間的控制患者的癥狀和體征，并減少副作用 整個治療過程中都必須考慮運用目前的藥物怎樣才能更好地控制癥狀， 通常藥物治療可有 46 年的癥狀良好控制期， 疾病的早期藥物選擇、使用劑量、藥物服用時間、用藥先后

10、都可能影響長期預后， 目前早期采用的治療方案，基本上還沒有可靠的長期臨床試驗的結果能對治療選擇提供參考， 癥狀性治療 保護性治療和修復性治療。癥狀性治療是減輕患者的癥狀，以便盡快地恢復患者的功能，為達到治療的即刻目的； 保護性治療 指盡可能消除病因或干預發病的病理生理機制，以便有可能阻止疾病或至少能減慢疾病的進展，這是治療的長遠目標； 修復性治療 是通過腦移植術提供新的神經元或使用神經營養因子以刺激細胞產生更多的多巴胺，來達到治療目的； 一、癥狀性治療 1. 早期治療 2. 晚期治療(一) 、早期治療 由于PD是紋狀體多巴胺缺乏，其治療主要是增加紋狀體內DA或DA激動劑的水平， 或用抗膽堿能制

11、劑減少膽堿能活性， 盡快地減輕患者的癥狀，恢復患者的功能； 目前在疾病早期尚無最好的治療選擇； 治療的選擇取決于患者的年齡和功能障礙的程度； 1. 左旋多巴： 使用LD治療起到了替代DA神經介質的作用； 目前，LD治療PD運動癥狀仍然最有效，使用方便、價格便利、起效快、副作用較少； LD治療后，PD的主要癥狀和體征會迅速的改善，運動遲緩和肌強直對治療的反應最好，姿勢障礙對治療一般無反應，震顫對治療的反應雖難以預料，但是仍然是最有效的； LD替代性治療不僅可改善患者的生活質量，而且可延長患者的預期壽命； 用LD治療應從小劑量開始，以100mg每日23次，餐前半小時服用，逐漸增量，劑量增加到最適水

12、平必須通過一個緩慢耐心地調節過程來確定； 成人維持量1000mg6000mg/d； LD的副作用有厭食、惡心、嘔吐，嚴重者有低血壓、心律失常、各種不自主運動（如舞蹈樣動作，手足徐動癥等）； 單獨使用LD治療可頻繁地出現副作用，這種副作用是可逆的，暫時減量就可控制； ( 1 ) 美多巴（Madopar）是LD與芐絲肼按4：1的混合制劑，LD200mg芐絲肼50mg或LD100mg芐絲肼25mg； 疾病早期階段的一般用量是每次62.5mg，日3次，維持劑量每天美多巴14片； 美多巴對癥狀和體征起效慢，一般在治療開始后兩周出現明顯的作用，最佳的效果需要在幾周以后才能達到； ( 2 ) 帕金寧（Sin

13、emet，信尼麥）是LD與卡比多巴按10：1或4：1的混合制劑，LD100mg卡比多巴10mg、LD250mg卡比多巴25mg或LD100mg卡比多巴25mg； 開始治療可給予LD100mg / 卡比多巴10mg，日3次；逐漸加量，每隔數日每日增加1片，每日最大劑量不要超過LD250mg / 卡比多巴25mg，34片； 副作用與LD相比，其外周副作用（胃腸道和心血管）發生的次數明顯減少，程度較輕。但中樞的副作用（不自主運動，精神障礙）和長期用藥后發生的并發癥仍可出現； 2. DA激動劑： DA受體激動劑可直接作用于突觸后的多巴胺受體而起到癥狀性治療作用； 最初，DA受體激動劑主要用于晚期患者L

14、D制劑的輔助性用藥，現在長效DA受體激動劑已單獨用于治療早期PD患者； 單獨使用緩解PD癥狀的療效不如LD制劑，且獲得較好治療效果所需的時間比LD制劑的長； 普拉克索(pramipexole)： 是非麥角類D2、D1受體激動劑，與D3受體有非常高的親合性，每日最大劑量尚未確定, 每日劑量分3次口服； 單藥治療可改善新診斷PD患者的日常生活和運動功能； 輔助治療晚期PD患者，可減少LD劑量25%，減輕臨床波動。在改善PD運動評分中與溴隱亭比較，其對晚期PD和有癥狀波動患者更有效； 對PD患者的情感和癥狀也有效，并可減少LD每日劑量約25%。此外，普拉克索可清除H2O2和增加神經營養因子的活性而具

15、有神經保護作用； 其它激動劑 阿樸嗎啡（Apomorphine）： 阿樸嗎啡是D2受體激動劑，為一種穩定的水溶性制劑，可靜脈、皮下、鼻腔內和舌下使用； 一種有效的抗PD藥物，能減少難治性關期的次數和嚴重程度； 阿樸嗎啡皮下注射后，一般515分鐘起效，持續約60分鐘； 阿樸嗎啡用量1mg3mg/次，皮下注射26次/d。可間斷的或持續的皮下注射，采取何種皮下注射方法主要取決于為控制關期每天所需注射的次數； 泰舒達緩釋片(Trastal)：是一種多巴胺D2和D3受體激動劑； 單獨應用對帕金森病的主要癥狀均有效，對震顫特別有效，可快速持久地減輕震顫的幅度和嚴重程度。與LD制劑聯合應用，可減少LD劑量；

16、 第一周50mg/d，從小劑量開始，緩慢加量，以后每周增加50mg/d。維持量在單用時150mg250mg/d； 聯合使用時50mg150mg/d，每粒泰舒達緩釋片50mg配左旋多巴250mg； 副作用有惡心，嘔吐；對于急性心肌梗塞，心血管衰竭患者禁用；3. 抗膽堿能藥物： 可通過阻斷紋狀體毒蕈堿類膽堿能神經元的作用達到治療目的， 抗膽堿能藥物治療對震顫有效，但對肌強直效果差，對運動遲緩無效； 主要用于治療震顫較突出的病例， 震顫可對于某一種抗膽堿能藥物有效，而對于另一種無效，所以 PD 患者對一種抗膽堿能藥物效果不好時可換另一種試用；Trihexyphenidyl Benztropine m

17、esylate Ethopropazine Procyclidine Artane Cogentin Parsidol Kemadrin 安 坦 芐托品 普羅芬胺 開馬君 620mg/d 16mg/d 150300mg/d 7530mg/d 抗膽堿能藥物的效果有限， 對震顫的療效不會超過LD， 常作為LD的輔助用藥，或用在癥狀較輕的患者， 常用的藥物有以下幾種： 4金剛烷胺（amantadine）：該藥準確的作用機制不清； 常用于癥狀和體征都較輕的早期患者，少用作單藥治療，將其與LD聯合運用于癥狀波動患者，可使LD的用量及其副作用減少； 常用劑量200300mg/d，分次口服； 金剛烷胺是一種

18、安全、有用和耐受性很好的藥物，對改善運動遲緩和肌強直效果較好，但對震顫作用小；5MAO-B抑制劑： 臨床上常用的司來吉蘭（selegiline）是一種選擇性不可逆MAO-B的抑制劑， 10 mg /d，可阻止DA的降解，增加DA的蓄積，延長DA的作用時間，減少LD的用量； 司來吉蘭是通過選擇性抑制MAO-B，來增加腦DA的水平； 司來吉蘭宜早晨服用，以免引起夜間失眠； （二）、晚期治療 LD制劑在治療的最初幾年效果很好，患者常有一種從該病中解脫出來的感覺，這種良好的初期效果往往被稱之為“治療密月期”； 但這種治療并不能阻止疾病的進展，無論是用LD、美多巴或帕金寧治療，在治療510年后，隨著疾病

19、的進展，大多數患者可出現LD誘導的副作用： 運動障礙 癥狀波動 精神障礙 30%80%的患者會發生癥狀波動； 約50%75%的患者出現運動障礙； 目前，產生這些并發癥的機制還不清楚； 許多晚期患者變得對血中LD濃度的微小變化更為敏感，致使標準LD制劑每劑服用后血中濃度在23小時內突然升高和下降，都可能成為LD長期治療中發生某些并發癥的基礎； (三)、保護性治療 神經保護性治療方法是為了延遲疾病的發生，減緩或阻止疾病的自然進程。要達到保護性治療的目的，首先藥物必須能通過血腦屏障，并在中樞神經系統內達到必要的治療濃度； 其次，由于不同藥物在保護核酸、蛋白、脂肪免遭各種損害時作用不同，而不同藥物是在特定的細胞器中發揮作用，因此聯合運用具有不同作用和協同作用的藥物，其療效會超過單藥治療； 最后，治療應在疾病的早期就開始進行；1. 抗氧化劑 抗氧化劑可減少因 DA 代謝增加所誘發的氧化應激； MAO-B抑制劑：可抑制隨DA更新率增加而發生的氧化應激反應，起到神經保護性作用； 司來吉蘭是一種具有MAO-B抑制劑作用，能影響PD癥狀和體征進展的藥物；DA激動劑： DA激動劑模擬內源性神經介質直接作用于DA受體，具有神經保護作用； DA激動劑有以下幾方面作用： 激動劑可刺激DA自身受體減少DA釋放，降低DA更新率； 激動劑不通過氧化途徑代謝，不