1、糖皮質激素在感染性休克治療中的應用第1頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二目錄一、 GCs（Glucocorticoid） -倍受爭議的應用史二、 GCs治療感染性休克理論根據 RAICIRCI三、 GCs治療感染性休克的藥理機制四、 新進展第2頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二一、倍受爭議的應用史！1940Perla1950 Hahn1976Shcummer1987Bone1995Lerfering2000Annane2002Annane2004SSC（C）2008SSC（2C）2008CORTICUS1998Bollaert2009Minnec

2、iAnnane2009Sligl W Marik2010Beale 2011Kalil?第3頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二1940年Perla首先建議將GCs用于治療嚴重膿毒癥。1951 年Hahn首先報道氫化考的松對嚴重感染有理想的治療作用。1976年Schummer通過歷時8 年的前瞻雙盲隨機對照研究發現，與安慰劑組相比，大劑量GCs 可以顯著改善感染性休克預后，而地塞米松組和甲基強的松龍組間的病死率差異無統計學意義。早期、短程、大量使用GCs一度成為20世紀70年代后期至80年代早期感染性休克的標準治療。一、倍受爭議的應用史！第4頁，共41頁，2022年，5月

3、20日，17點29分，星期二1987年美國退伍軍人協會及Bone等組織的兩項大型、多中心研究結論：認為GCs沒有顯著的作用；使用GCs弊大于利，這些有害因素多來自大劑量GCs帶來的并發癥，包括降低機體的抵抗力，增加多重感染機會，損害肝腎功能，增加胃腸道出血的發生率，GCs在感染性休克中的作用受到質疑。1992 年的IDSA 的治療指南已經不推薦感染合并休克的患者常規使用皮質激素。一、倍受爭議的應用史！第5頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二1995 年Lefering 、Cronin分別進行meta分析，總結了19661993年RCT結果，提出短程大劑量激素增加病死率、二

4、重感染率和消化道出血發生率，不僅不能提高感染性休克患者的存活率，甚至對部分患者有害。因此，不再推薦應用大劑量GC治療感染性休克。一、倍受爭議的應用史！第6頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二1998 年法國Bollaert 等在Crit Care Med 雜志上發表文章認為，小劑量GCs可明顯改善血管活性藥物依賴性的血液動力學指標，提高感染性休克的逆轉率。為GCs替代療法在感染性休克中的應用提供了理論依據和有效的臨床治療效果。一、倍受爭議的應用史！第7頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二 2000年Annane等第一次進行大型研究得出： GCs治療組

5、升壓藥的停用率明顯高于安慰劑組，病死率明顯低于安慰劑組。提示對于存在相對腎上腺功能不全（RAI）的惑染性休克患者，中小劑量糖皮質可以明顯改善預后。一、倍受爭議的應用史！第8頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二2002 年,Annane 等主持了當時規模最大的多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗， GCs替代治療可降低感染性休克RAI病人的28d 病死率和對血管活性藥物的依賴性。該治療方案隨后也在2004 年頒布的膿毒癥和感染性休克的治療指南中得到推薦。一、倍受爭議的應用史！第9頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二2004指南 2008指南每日氫化考地松的

6、劑量不高于300mg（級別：A級）。無休克的重癥感染患者，不推薦使用GCs ，對于長期服用GCs或有內分泌疾病的患者可繼續應用維持量或予以沖劑量（級別：E級）。皮質激素的用量不應超過相當于 氫化考的松 300mg/日 （級別：1 A）不存在休克的重癥感染患者，不推薦使用GCs，但有使用GCs歷史或腎上腺功能不全者可以使用維持量或應激量激素（1 D）第10頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二2008指南氫化考的松優于地塞米松（2 B）（減少HPA抑制）建議下列情況加用氟氫考的松每日50ug口服（2 C） 氫化考的松無效 使用的皮質醇無鹽皮質激素活性 已使用氫化考的松的患者是

7、否加用氟氫考的松目前尚有爭議當患者不再需要使用血管收縮劑后應逐漸停用皮質類固醇 （2 D）第11頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二對于經足夠的液體復蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用糖皮質激素（級別：C級）。需接受氫化考的松治療的膿毒性休克患者無需做ACTH刺激試驗（2 B）膿毒性休克患者對液體復蘇和血管收縮藥治療無反應（2 C）需接受氫化考的松治療的膿毒性休克患者無需做ACTH刺激試驗（2 B）2004指南 2008指南2008 CORTICUS試驗顯示GCs小劑量替代治療可以顯著減少休克逆轉時間。但，不能降低感染性休克病死率。第12頁，共41頁，2

8、022年，5月20日，17點29分，星期二二、GCs治療感染性休克理論基礎 RAICIRCI1、定義2、發病率3、臨床表現4、診斷-爭議中第13頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二二、GCs治療感染性休克理論基礎 RAICIRCI下丘腦腺垂體腎上腺第14頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二1、定義的演變：從RAI到CIRCIRAI ：2000年，Annane首次提出RAI概念。RAI是處于嚴重應激狀態的患者血皮質醇水平升高仍不能滿足機體應激需要，即表現為所謂的“皮質醇分泌相對不足”的狀態，稱之為相對性腎上腺功能不全，RAI （relative adr

9、enal insufficiency） 。二、GCs治療感染性休克理論根據 RAICIRCI第15頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二1、定義的演變：從RAI到CIRCICIRCI （critical illness-related corticosteroid insufficiency）：2008年由Marik等國際專家，推薦最好使用危重病相關性皮質激素不足（CIRCI) 描述HPA軸功能障礙。此概念涵蓋皮質激素制造不足及外周組織對皮質激素抵抗兩層含義。 （2B）二、GCs治療感染性休克理論基礎 RAICIRCI第16頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分

10、，星期二RAICIRCI膿毒癥炎癥抑制腎上腺功能腎上腺血流不足機體ACTH水平偏低炎癥部位GC轉運障礙炎癥GC濃度調節障礙受體親和力下降其他 糖皮質激素抵抗相對腎上腺功能不全（糖皮質激素相對不足）危重病相關性皮質激素不足第17頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二發病率2、數字迥異的發病率？各種文獻報道危重病并發急性腎上腺皮質功能不全的發生率有極大差異,從077 %，主要有兩個方面的原因: 與原發病及病情的嚴重程度有關。研究有各類患者：一般外科患者、住院天數不同患者，年齡超過55歲并住院天數不同患者，心肺復蘇患者，嚴重社區獲得性肺炎患者，敗血癥患者，諸如此類原發病疾病情不同

11、的患者，二、GCs治療感染性休克理論基礎 RAICIRCI第18頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二2、數字迥異的發病率？采用的診斷標準不同產生迥異的結果。2001年Zaloga 薈萃分析指出, 在敗血癥休克患者則達到50 %60 % ；2003年Marik 用高劑量ACTH(HD - ACTH) 刺激試驗、低劑量ACTH(LD - ACTH) 刺激試驗、血漿游離可的松水平 690 nmol/L 診斷同一組敗血癥休克患者, 急性腎上腺皮質功能不全發生率分別為8 %、22 %、61 %。因此,制定規范的危重病患者并發急性腎上腺皮質功能不全的診斷標準顯得非常重要。二、GCs治

12、療感染性休克理論基礎 RAICIRCI第19頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二3. 臨床表現:非特異表現：疲勞、虛弱、惡心、畏食、嘔吐、腹痛、肌肉痛或關節痛、體位性眩暈、頭痛、貧血、代謝性酸中毒等癥狀，但上述表現在危重癥時亦很常見，缺乏特異性。充分治療后難于糾正的低血壓；經抗生素治療后不明原因高熱；低鈉、高鉀及低血糖；二、GCs治療感染性休克理論基礎 RAICIRCI典型表現第20頁，共41頁，2022年，5月20日，17點29分，星期二4、診斷爭議臨床表現無特異性實驗室診斷： 血漿皮質醇測定； 高劑量ACTH刺激試驗（HDT）-假陰性 低劑量ACTH刺激試驗（LDT）

13、-假陽性2008年會議推薦危重患者的腎上腺皮質功能不全的診斷最好使用250gACTH刺激后皮質醇變化值9g/dl或隨機總皮質醇1525%) for mortality reduction in severe sepsis or septic shock, the Bayesian approach to all three meta-analyses consistently showed that low-dose steroids were not associated with survival benefits. The probabilities of developing steroid-induced side effects (superinfections, bleeding, and h