1、骨髓增生異常綜合征 myelodysplastic syndrome(MDS)【概 述】造血干細胞克隆性疾病 外 周 血 細 胞 減 少骨髓出現病態造血除外其他引起病態造血疾病局部病例可轉化為急性白血病概念：MDS是一組起源于造血干細胞，以血細胞病態造血、高風險向AL轉化為特征的難治性血細胞質、量異常的異質性疾病。特點： 常見于老年，表現為貧血，伴感染或出血曾用名：白血病前期，冒煙性白血病，難治性貧血，鐵失利用性貧血。 男略多于女性。 1982年 FAB協作組 MDS 【病因和發病機制】多向造血祖細胞及其以下造血祖細胞增殖分化紊亂： CFU-Mix培養：大多無集落生長，少數集落數明顯減少 CF

2、U-GM、BFU-E、CFU-E、CFU-Mk：集落數大多減少 細胞遺傳學異常： 5q-、+8、-7、7q-、9q-、20q-、21q- 局部二種以上染色體異常 基因異常： RAS癌基因的突變和凋亡相關基因的表達改變 一、病因和發病機制： 病因：1.原發性：原因不明，多在50歲以上。 2.繼發性：年輕人多，常與烷化劑，放射線，含 有機溶劑的密切接觸。腫瘤放化療后。 淋巴瘤或漿細胞病伴發MDS。 病機：多能干細胞受損 異常克隆細胞形成 增殖 不能分化成熟凋亡過度病態造血血細胞無效生成原癌gene激活如N-ras，抑癌gene失活RA難治性貧血RAS伴有環型鐵粒幼細胞的難治性貧血 RAEB伴原始細

3、胞增多的難治性貧血 CMML慢性粒-單核細胞白血病RAEBT轉變中的伴原始細胞增多性難治性貧血RA難治性貧血 RARS伴有環型鐵粒幼細胞的難治性貧血 RCMD難治性血細胞減少伴多系增生異常 RAEB伴原始細胞增多的難治性貧血 RAEB伴原始細胞增多的難治性貧血 MDS-U 骨髓異常增生綜合征不能分類 5q-綜合征單獨5號染色體長臂缺失的MDS FABWHO 【分 型】MDS FAB與WHO分型標準的異同FABWHORARASRAEBCMMLRAEB-TRARARSRCMDRAEB-RAEB-MDS-U5q-類 型 血 象原始細胞 骨 髓 象原始細胞病態造血 血 象單核細胞 環 形 鐵粒幼細胞A

4、uer一系僅紅系僅紅系二系一系一系一 系一系 0.01 0.01 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.05 無或極少 0.05 0.05 0.050.050.200.050.200.200.30 0.05 0.05 0.050.050.090.100.19 0.05 0.051109 0.15 0.15可有 0.15 0.15無無可有無無單獨del(5q)【臨床表現】貧血、感染、出血RA、RAS、RCMD：貧血為主，可伴出血、感染 慢性過程，病情可長期無明顯變化。 僅少局部人開展成白血病RAEB：常有全血細胞減少 明顯的貧血、出血、感染，可伴有肝脾大病情呈進行性開展

5、，局部病例在短期內轉變成AL1、血象和骨髓象 血象:全血細胞,或一系/二系血細胞 骨髓:多增生活潑或明顯活潑，少數增生減低。 血象和骨髓象病態造血重要表現【實驗室和輔助檢查】 紅細胞 粒細胞 血小板血象 大小和形態不一， 粒細胞核分葉過多 巨大血小板 巨大紅細胞 過少（Pelger- Hut） 缺乏顆粒 橢圓形細胞， 胞漿內顆粒過多過少， 染色過淺 核漿發育不平衡； 點彩紅細胞 單核細胞增多， 可見幼紅細胞 形態異常 骨髓 巨幼樣紅細胞 原幼細胞比例增多， 單核、雙核或多核 多核或畸形核 漿內顆粒減少或缺乏 幼巨核細胞增多， 環形鐵粒幼細胞增多 出現淋巴樣小巨核 幼紅細胞PAS染色陽性 細胞，

6、 胞漿中顆粒變大 或形狀異常； MDS病態造血紅系病態造血 a 外周血幼紅細胞，巨幼樣變，Howell-Jolly小體b 幼紅細胞巨幼樣變，核畸形c 幼紅細胞花瓣核d 幼紅細胞核破碎紅系病態造血 花瓣樣核畸形、子母核紅系病態造血 三核幼紅細胞紅系病態造血 五核、七核幼紅細胞粒系病態造血 a 粒細胞核分葉過多b 粒細胞核分葉過少c 粒細胞核分葉障礙d 環形中性桿狀核 巨核系病態造血 多圓核巨核細胞巨核系病態造血 小巨核細胞正常骨髓象 MDS-RA紅系變化為主MDS-RA粒系變化為主圖注：此系Pelger-Huet白細胞異常患者血片。成熟的中性粒細胞核不分葉，呈花生果形、啞鈴形或 筒形。核染質粗糙

7、。中性顆粒增粗。 MDS-RA巨核細胞變化為主巨核細胞病態造血MDS-RASRAS圖注：幼紅細胞中含有6個以上的鐵顆粒且環繞核周1/2以上 MDS-RAEBMDS-RAEB-T CMML2、骨髓病理 出現ALIP幼稚前體細胞異常定位：在骨小梁旁或小 梁間區骨髓腔的中央出現3-5個或更多的原粒、早幼粒細胞的集簇。正常人：原、早幼粒細胞沿骨小梁內膜外表分布，不成集簇 出現幼紅細胞島，或原紅細胞增多的造血灶。 出現較多小巨核細胞。 骨髓基質纖維化，網硬蛋白增多，水腫，血管周圍纖維化， 炎癥反響。 【實驗室和輔助檢查】3、骨髓細胞培養 CFU-GM(粒-單系祖細胞)：集落/無，集簇，預示轉白。 4、細

8、胞遺傳學異常 4050病人可檢出染色體異常 常見-5、5q-、-7、7q-、三體8等【實驗室和輔助檢查】診斷臨床表現血象骨髓象及骨髓活檢染色體細胞培養除外需鑒別的疾病【診斷和鑒別診斷】鑒別診斷：1CAA：RA的Ret不低，有核紅細胞，病態 造血，早期細胞不低，有染色體異常。2PNH：血紅蛋白尿，Ham試驗陽性， CD55和CD59 減少。3MA：葉酸、VitB12治療有效。4CML：CMML無Ph染色體，BCR-ABL陰 性。五、治療：無滿意的治療方法。現階段治療：在支持治療根底上按MDS類型采取分型治療。低危組RA、RAS、5q-、20q-、正常核型：促進造血、誘導分化和生物反響治療。高危組

9、RAEB、RAEB-T、-7/7q-復雜染色體異常：聯合化療、造血干細胞移植國際預后積分系統IPSS預后危險因素積分值00.511.5 2.02.5骨髓原始細胞%5%510%1120%2130%染色體核型正常核型正常核型，或-y、僅有5q-或僅有20q-復雜核型或7染色體異常所有的其他異常細胞減少累及系列0123 細胞減少：Hb 100g/L，中性粒細胞15109/L， Plt100109/L MDS根據IPSS分組積分值危險分度中位生存期（年）AML轉化（年）*0低危5.79.40.51.5中危1型3.53.31.52中危2型1.21.12.5高危0.40.2*：直至該組中25%的患者開展為

10、AML的時間 病情 治療方法 低危 Adr ATRA 低危中危-1 CsA 反響停 HGF 中危-1中危-2 反響停 IFN 5-Aza 小劑量化療 中危-2高危 反響停 強化療 HSCT MDS的階梯治療一支持治療二誘導分化治療三刺激造血藥物四生物反響調節劑治療五細胞因子六化學治療七骨髓移植【治療】【治療】一支持治療 1.輸血及抗生素的使用 嚴重貧血:輸注紅細胞 PLT20109/L :輸注血小板 感染:廣譜抗生素 2.維生素類 葉酸、維生素B12：一般無效 RAS:大劑量維生素B6,提高RBC、HB、 減少輸血，但不能糾正形態學異常。【治療】二誘導分化治療 1.維A酸類 局部有效 13-順

11、式維A酸:國外常用,20-125mg/m2.d 全反式維A酸類:國內常用,60-120mg/d 2.維生素D類 1，25OH)2D3 ，療效不顯著 【治療】(三刺激造血藥物 1.雄激素 少數有效 2.糖皮質激素和免疫抑制劑 糖皮質激素:改善免疫功能紊亂 增加紅系祖細胞對EPO的敏感性 40-80mg/d，連用周, 10%-15%有效 免疫抑制劑:環孢素、硫唑嘌呤 局部患者血細胞水平改善 骨髓抑制、肝腎損害四生物反響調節劑治療 干擾素; 血管新生抑制劑：反響停五細胞因子 1.GM-CSF、G-CSF 刺激中性粒細胞成熟與釋放,增強中性粒細胞功能 是否增加原始細胞尚難肯定 2.干擾素 抑制細胞增殖

12、及免疫調節作用 主要用于RAEB，300萬U/次,IH,療程6個月以上 少數局部緩解 3.EPO 促進血紅蛋白及網織紅細胞數升高，局部病人有效 【治療】六化學治療 適應癥:RAEB 方 案:采用AL標準聯合化療方案 20%因出現合并癥死亡小劑量Ara-c10-20mg/d，10-20天 療效不肯定,不作首選 【治療】去甲基化藥物治療 MDS抑癌基因啟動子存在DNA高度甲基化，使抑癌基因緘默去甲基化藥物5-氮雜胞苷能夠減少患者的輸血量，延遲向AML轉化，但對總生存率沒有影響 地西他濱(5-雜氮-2 -脫氧胞苷 )作用機制與5-氮雜胞苷類似，CR率約14% Amifostine阿米福叮保護正常組織放、化療損傷、阻止細胞因子引起細胞凋亡早期試驗有效83%對中性粒細胞減少的糾正較為有效尚需臨床驗證7. Allo-BMT：4年無病生存率41% 4年內復發率28%8、 綜合療法 + 中醫中藥【預后】預后相對好的： 染色體核型正常的,5q-，無ALI