1、一、基本術語：1、毒性(toxicity):藥物在機體中可能產生的有毒作用暴露(exposures):機體以不同途徑和方式對藥物的接觸。靶部位(target site):藥物對機體產生毒性作用并造成損害的部位靶組織(target tissue):藥物對機體產生毒性作用并造成損害的組織靶器官(target organ):藥物對機體產生毒性作用并造成損害的器官。劑量(dose)：機體暴露于藥物的量(外劑量、內劑量)效應、反應(effect, response):機體暴露于藥物后出現的生物學改變2、藥物毒性作用特征量反應(graded response ):毒性反應強弱呈連續增減的量變。質反應(qu

2、antal response ):毒性反應只能用全或無、陰性或陽性表示劑量反應關系(dose-response-relationship):藥物作用于機體的劑量與所引起的生物學效應強度或發生率間的關系。3、毒性常用表示指標未觀察到損害作用的劑量(No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL):用最敏感方法未能檢出外源物毒性效應的最大劑量最大耐受量(maxi mal tolerance dose, M TD ：機體能耐受的最大劑量。半數致死量(median lethal dose, L D 50 ):能引起半數實驗動物死亡的濃度或劑量4、毒性作用類別毒性反應(t

3、oxic reaction )：劑量過大或藥物在體內蓄積過多時對機體的臟器或組織發生的危 害性反應。如:慶大霉素致耳毒性；中藥關木通致腎毒性；中藥千里光致肝毒性過敏反應(allergic reaction):非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合后，經過敏感化過程 而發生的反應。如：青霉素、藥注射劑特異質反應(idiosyncrasy):用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應特別敏感，是一 種藥理遺傳異常所致的反應。如：G6PD缺乏病人服用伯氨唾后發生溶血不良反應(adverse reaction ):不符合用藥目的，并為病人帶來不適或痛苦的有害反應。 胃腸道反應副反應(sideeffect ):

4、在臨床應用的劑量下，出現的與治療疾病無關的其它藥理作用。一 些選擇性不強的藥物。可逆反應(reversibletoxiceffects):藥物的毒性作用在停藥或減量后可逐漸消失。肝損傷、 刺激性不可逆反應(irreversible toxic effects ):毒性作用一旦出現，不可逆轉。神經系統損傷、 腐蝕性全身毒性(systemictoxicity):藥物被吸收進入循環分布于全身而產生的毒性反應。局部毒性(local toxicity ):藥物僅在接觸的局部產生的毒性反應。體外試驗(in vitro test)：利用離體器官、培養的細胞或細胞器進行毒理學研究體內試驗(in vivo te

5、st)：整體動物試驗，多采用哺乳動物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、 倉鼠、狗和猴等5、毒代動力學(Toxicokinetics)運用藥物代謝動力學的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動物體內的吸收、分布、 代謝、排泄的過程和特點，進而探討藥物毒性的發生和發展規律的一門科學。吸收(absorption ):是藥物通過各種途徑透過機體的生物膜轉運到血液的過程。分布(distribution):是藥物吸收進入體循環后，毒物從血液向組織、細胞間液或細胞內 液轉運的過程。生物轉化(Biotransformation):外來活性物質進入體內后，機體通過肝臟或其他部分的酶化 合物進行結構修飾，以減弱其

6、藥理或毒理活性，并增加其水溶性以便加速從體內排泄，該過 程稱為生物轉化.又稱為代謝(metabolism)排泄(excretion)：藥物和毒物以原形或代謝產物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程。 6、急性毒性(acutetoxicity)是指機體(人或試驗動物)一次接觸或24小時內多次接觸化學物后 在短期(最長到14天)內所發生的毒性效應，包括一般行為、外觀改變、大體形態變化以及死 亡效應。動物急性毒性試驗(acute toxicity test)是指研究動物一次接觸或24小時內多次接觸受試物后 在短期內所發生的毒性反應。7、長期毒性試驗(重復給藥毒性試驗Repeat dose toxic

7、ity study)是觀察反復給藥情況下，實 驗動物出現的：(Descriptivetoxicology)毒性反應(毒性產生時間、持續時間、可能反復產生毒性反應的時間、有否遲發性毒性反應、有否蓄積毒性、耐受性)、劑量- 反應關系、主要靶器官、毒性反應的性質和損害程度、可逆性等8、生殖毒理學(reproductivetoxicology):研究藥物對生殖過程的影響及其規律的學科。 (生殖過程：生殖細胞的發生形成、交配、受精、合子形成、著床、胚胎形成并發育、分娩、哺乳等)發育毒理學(developmental toxicology)：研究藥物對胚胎發育的影響及出現異常胚胎發生 (結構畸形、生長遲緩

8、、功能缺陷、個體死亡)的規律胚胎毒性(embryo toxicity):藥物對胚胎的選擇毒性作用，表現為胚胎死亡、生長遲緩、 畸形、功能缺陷。致畸性(teratogenicity)：胚胎在器官形成期接觸藥物后，引起的永久性結構畸形和/或功能 缺陷。母體毒性(maternal toxicology):僅對懷孕母體的毒性效應。9、遺傳毒性(genotoxicity)由遺傳毒物引起生物細胞基因組分子結構特異改變或使遺傳信息 發生變化的有害效應。致突變作用(mutagenesis)外來因素引起細胞遺傳物質發生改變的能力，而且此種改變可隨 同細胞分裂過程而傳遞。10、化學致癌作用(chemical ca

9、rci nogenesis)化學物質引起正常細胞發生惡性轉化并發展成腫 瘤的過程。化學致癌物(chemical carcinogen)具有化學致癌作用的化學物質.直接致癌物(direct carcinogen):不需體內代謝活化，直接與細胞生物大分子作用而誘發細胞 癌變的化學物。間接致癌物(indirect carcinogen)：需經體內代謝活化后才具致癌性的化學物質。促癌物(promoter of carcinoma ):本身無致癌作用，只有與致癌劑同時存在時，能增加后 者致癌活性的化學物質。遺傳毒性致癌物(genotoxic carcinogens)作用靶部位為機體的遺傳物質，靶分子為D

10、NA。包 括直接致癌物、間接致癌物非遺傳毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens):靶分子不是DNA,不改變遺傳物質。主要 是促進細胞快速增殖。包括促癌物、細胞毒物、激素、免疫抑制劑、固態物質、過氧化物酶 體增殖劑。藥物依賴性(drug dependence );反復使用某些直接作用于中樞神經系統的麻醉藥品或精 神藥品，引起機體對于藥品心理上和/或生理上的依賴狀態。麻醉藥品(narcotics drug):具有依賴性潛力，不合理使用或者濫用可以產生身體依賴性和精 神依賴性(即成癮性)的藥品、藥用原植物或者物質，包括天然、半合成、合成的阿片類、 可卡因、大麻類等。精神藥品(

11、psychotropic drug):作用于中樞神經系統使之興奮或者抑制，具有依賴性潛力，不 合理使用或者濫用可以產生藥物依賴性的藥品或者物質，包括興奮劑、致幻劑、鎮靜催眠劑 等。精神依賴性psychic dependence (心理依賴性psychological dependence)：用藥后使人產生一 種愉快滿足的感覺，在精神上驅使該用藥者具有一種要周期地連續用藥的欲望，產生強迫性 用藥行為，以便得到滿足或避免不適感。身體依賴性physical dependence (生理依賴性physiological dependence)：中樞神經系統對反 復使用依賴性藥物所產生的一種適應狀態，中

12、斷用藥后可產生戒斷癥狀。戒斷癥狀(abstinencesyndrome)：中斷用藥后，產生強烈的身體損害，表現為精神和身體出 現一系列特有的癥狀(流淚，打哈欠，澹妄狀態等)使人感到非常痛苦，甚至有生命危險。 耐受性(tolerance):連續用藥一段時間后，藥效逐漸減弱，需增加藥量才能保持藥效不變。11、一般藥理學(General Pharmacology),又稱安全藥理學(Safety Pharmacology),是評價 新藥在擬推薦臨床使用的劑量下對重要生命活動的影響的研究，以此預期用于臨床防治疾病 主要目的以外的其它廣泛的藥理作用，從而達到基本認識全身用藥對機體主要器官系統影響 的目的追

13、加的安全藥理學研究(Follow-up Safety Pharmacology Studies):根據藥物的藥理作用和 化學類型，估計可能出現的不良反應。如果對已有的動物和臨床試驗結果產生懷疑，可能影 響人的安全性時，應進行追加的安全藥理學研究，即對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系 統進行深入的研究。補充的安全藥理學研究(Supplemental Safety Pharmacology Studies):是評價受試藥物對 中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統以外的器官功能的影響，包括對泌尿系統、自主神經 系統、胃腸道系統和其它器官組織的研究。12、藥物引起免疫抑制：藥物對免疫系統的一個或多個組分

14、損害，引起免疫功能的低下導致 感染性疾病發生增加，腫瘤發生。免疫應答：抗原物質進入機體，激發免疫系統發生一系列反應以排除抗原的過程。即免疫細 胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產生免疫效應的過程。13、臨床非安全性評價又稱藥物臨床前安全性研究，用實驗毒理模型(包括整體動物、離體 器官或組織、細胞或受體等)研究藥物毒性的性質、強度以及其可逆性程度，結合藥效學等 資料，預測新藥臨床試驗的安全性。問答題：1、毒理學在藥物研發與應用不同階段的實用意義及相互聯系答：(1)毒理學主要是借助于動物模型(實驗系統)模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實 驗系統的毒性反應，再外推到人。因應高通量體外/體

15、內毒性篩選方法的開發，包括培養細胞(動物細胞、人體細胞、基因 重組細胞)、培養組織(動物及人體組織)少量動物的體內評價法(Mini-Tox.)可以減少 化合物用量、縮短評價時間、提高人體外延性。(3)新藥臨床前安全性評價：新藥臨床前安全性評價是新藥申請臨床試驗審評的重要內容， 而藥物毒理學的研究資料是占該評價的一部分。通過毒理學研究，我們可以發現中毒劑量； 發現毒性反應，尋找毒性靶器官和判斷毒性的可逆性。還可對毒性作用強、毒性癥狀發生迅 速、安全范圍小的藥物為臨床研究解毒或解救措施提供參考依據，（4）臨床安全性評價：I期：探索安全的人用劑量II期：療效、不良反應III期：大樣本觀察 （5）通過

16、研究和闡明藥物毒性作用機制，即藥物是如何到達靶部位的，如何與靶分子相互 作用，如何表現其有害作用，機體如何產生這種結果，人們可以預測毒性作用的結果，估計 藥物引起有害作用的可能性，建立防護或對抗毒性效應的措施，指導設計低毒性的藥物。2、毒物的吸收、分布、生物轉化與排泄的概念及影響因素，與毒性相關性。答：（1）吸收：是藥物通過各種途徑透過機體的生物膜轉運到血液的過程，其吸收途徑有 胃腸道、呼吸道、皮膚、注射部位等，影響因素有：給藥途徑；接觸的部位的物質濃度；毒物本身的化學和物理性質等。（2）分布：是藥物吸收進入體循環后，毒物從血液向組織、細胞間液或細胞內液轉運的過 程。影響因素有：表觀分布容積，

17、即體內毒物總量和血漿藥物濃度之比，毒物在組織中的儲存：包括與血漿蛋白結合，在肝腎蓄積，在脂肪組織中蓄積，在骨骼肌中 蓄積等（與組織的結合點的親和力）體內生物膜屏障：血腦屏障（是保護腦部免受血液循環中有毒物質損傷的天然屏障，對維持 腦內環境的穩定起著重要作用）胎盤屏障（幾乎所有藥物通過簡單擴散進入胚胎血液循環）（3）生物轉化：外來活性物質進入體內后，機體通過肝臟或其他部分的酶化合物進行結構 修飾，以減弱其藥理或毒理活性，并增加其水溶性以便加速從體內排泄，該過程稱為生物轉 化。分為一相反應和二相反應，與各種代謝酶，尤其是CYP的活性有關，一些藥物對代謝酶 的誘導或抑制作用，機體的營養狀況，種類，性

18、別，年齡等。藥物經生物轉化后，其結局如 下：滅活、毒性降低極性增加 產生毒性代謝物（4）排泄：藥物和毒物以原形或代謝產物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程。途徑 一：絕大部分藥物經腎臟排到尿液再排出體外，只有非與血漿蛋白結合的藥物（分子量小于 6000的化合物）可被腎小球濾過，尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中 解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相 反。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）因此，改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度， 用于藥物中毒的解毒或增強療效。其他途徑：胃腸道及膽汁排泄，肝腸循環，經肺排泄、經 唾液、汗腺排泄、經乳汁

19、、頭發排泄等。3、藥物毒代動力學的研究內容，藥物毒代動力學的實驗設計。答:研究目的：?1、有助于毒理學研究的設計；? 2、通過對暴露、時間依賴性的靶器官劑量與毒性作用關系研究，解釋毒性作用機制；? 3、明確重復給藥的動力學特征；? 4、探索毒性反應的種屬間差異關系；? 5、分析動物毒性表現對臨床安全性評價的價值，為藥物的后續評價提供信息。研究內容：（1）描述引起試驗動物全身中毒的量效關系和時效關系；了解藥物毒性研究中出現中毒癥狀與結果之間的關系，為預測這些毒理學結果與臨床用 藥安全性之間的關系提供資料；明確重復用藥對動力學特征的影響；（4）探討給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應之間的關系；預測藥

20、物毒性作用的靶器官（組織），并解釋中毒機制；（6）明確是原形藥物還是某種特定代謝產物引起的毒性反應，以及與毒性反應種屬間差異的 關系；明確動物毒性劑量和臨床劑量之間的關系，為臨床安全用藥提供依據。實驗設計：(1)動物選擇：應與毒理學研究選用相同的種屬和品系；初始研究可采用單一性別；最好從同一動物多次采樣，每個時間點最少有3個樣本；一只動物不能滿足多次采樣時，應增加動物數，合并樣本。(2)劑量選擇：應與毒理學研究選用相同或擬用的劑量。1)低劑量:即無毒性反應的劑量。2)中等劑量：低劑量的適當倍數，以體現劑量-毒性效應關系。3)高劑量：對動物有明顯毒性反應的劑量，但在實驗期限內不應死亡(或少量死亡

21、)。(3)染毒途徑選擇：應與毒理學研究選用相同途徑或人通常的接觸途徑。確定改變臨床給藥途徑是否會顯著降低安全范圍。比較AUC和Cmax(4)樣本種類和采樣時間選擇：? 應與毒理學研究選用相同途徑或人通常的接觸途徑。? 確定改變臨床給藥途徑是否會顯著降低安全范圍。? 比較AUC和Cmax(5)測定方法：? 特異性、準確度、精密度、定量下限? 高效液相色譜、放射免疫分析、放射性核素法、GC-MS、LC-MS、LC-MS/MS等分 析方法(6)代謝產物測定(7)數據處理和統計分析(8)實驗報告撰寫與總結4、藥物毒性靶器官的決定因素？答：藥物性質、劑量、持續時間。與器官的親和力。血流量。通透性。注射部

22、位。器官閃電 生理性結構及功能。5、如何檢測、評價和預測可能的毒性靶器官？肝臟：? 整體動物實驗? 急性毒性、慢性毒性? 肝功能檢測：ALT、AST、ALP、丫GT? 組織病理學檢查? 體外實驗? 肝細胞、肝切片、肝灌流? 亞細胞組分? 分子生物學腎臟：? 整體動物實驗? 急性毒性、慢性毒性? 腎功能檢測：BUN、Cr、GFR? 組織病理學檢查? 體外實驗?細胞：HK2、MDCK? 分子生物學心臟：? 整體動物實驗? 心電圖? 血流? 血壓?酶學：LDH、CK、AST? 生物標志物：肌紅蛋白、肌鈣蛋白? 體外實驗? 細胞：離子通道、電生理? 分子生物學肺：? 呼吸功能檢查? 通氣功能? 換氣功

23、能? 組織病理學檢查神經系統：? 臨床檢查? 運動功能? 感覺功能? 心理功能? 動物實驗? 學習與記憶功能的變化? 組織病理學檢查? 體外試驗? 電生理? 形態學? 生物化學? 分子生物學血液：? 體內實驗? 紅細胞計數、血紅蛋白? 白細胞計數及分類? 血小板計數及凝血功能? 骨髓檢查? 體外試驗? 溶血? 骨髓造血細胞培養6、GLP的概念、對象和基本精神 答：概念：藥物非臨床研究質量管理規范，對從事實驗研究的規劃設計、執行實施、管理監 督和記錄報告的實驗室的組織管理、工作方法和有關條件提出來的法規性文件。對象：GLP的對象是為評價藥物臨床前安全性而使用各種實驗模型進行的各種毒性試驗。基本精

24、神：減少人為誤差 得到可信性高的實驗數據GLP的理念：事前布控，事后可溯7、藥物毒理學、GLP、新藥臨床前安全性評價間的關系答：(1)藥物的臨床前安全性評價需要GLP的真實性、可靠性、準確性和藥物毒理學研究的科學性。(2)新藥臨床前毒理學研究是一個綜合了基礎醫學、藥學、藥理學、毒理學、病理學、實 驗動物科學的學科，是一個學術性很強的范疇。而GLP是保證毒理學研究結果可信、真實的基礎，是一個管理學范疇。(3)只有兩者結合：? 參照技術指導原則，根據受試藥的具體情況，精心設計。? 運用藥物毒理學知識，遵循 GLP要求進行具體研究。? 綜合相關研發資料，作出恰當的評價，為臨床試驗提供參考。8、藥物毒

25、理學中急性毒性評價與其他毒理學中急性毒性評價的異同？9、急性毒性的目的(1) 了解新藥急性毒性的強弱? 半數致死量(LD50或LC50)： 50%受試對象(動物)出現死亡的劑量(或濃度)。(2)為長期毒性試驗和特殊毒性試驗劑量設置提供依據? 長期毒性試驗：高劑量約為 1/3半數致死量? 致突變作用中微核試驗的最高劑量為1/2半數致死量。? 生殖毒性試驗中，雌性動物高劑量為急毒中的最大耐受量。(3)獲取新藥毒性反應信息毒性反應癥狀、靶器官、致死原因等一般情況毒性大小有明顯種屬差異特殊情況無明顯種屬差異供I期臨床試驗的耐受性試驗的用藥量選擇作參考(抗腫瘤藥物的最高用量為LD 1。)(4)為新藥藥學

26、研究提供參考 10、長期毒性試驗的目的、意義答：目的：長期毒性試驗是觀察反復給藥情況下，實驗動物出現的：毒性反應（毒性產生時間、持續時間、可能反復產生毒性反應的時間、有否遲發性毒性反應、有否蓄積毒性、耐受 性）、劑量-反應關系、主要靶器官、毒性反應的性質和損害程度、可逆性等，最終找出無觀 察到有害作用劑量 （No Obvious Adverse Effect Level, NOAEL ） 意義：? 預測受試物可能引起的臨床不良反應（Adverse reaction）;? 判斷受試物反復給藥的主要毒性靶器官（Target organs）;? 推測臨床試驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍（Mar

27、gin of Safety）;? 提示臨床試驗中需重點監測的指標（Parameters for monitoring）;? 為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考；? 為更長期的毒性試驗（包括致癌試驗）的劑量設計和觀察指標的選定提供參考。11、長期毒性試驗的基本原則和具體要求答：一、基本原則.試驗管理：GLP.參照有關的技術指導原則：SFDA、 ICH、OECD、 FDA、 EMEA.整體性：充分考慮藥效學、藥代動力學和其它毒理學研究的試驗設計和研究結果。.具體問題具體分析：試驗設計應根據化合物的結構特點和理化性質、同類化合物在 國內、外的臨床使用情況、臨床適應癥和用藥人群、臨床用藥方案、相關的

28、藥效學、 藥代動力學和毒理學研究信息等綜合考慮。.隨機、對照、重復。二、具體要求? 應在藥效、藥代、安全性藥理、急性毒性試驗之后進行；試驗設計應由藥學、藥理、 毒理、臨床研究人員共同制定；? 研究設計必須科學、周到和合理；? 嚴格掌握試驗條件、盡量排除干擾；? 觀察指標力求全面并能針對新藥的作用特點，突出重點；? 認真、科學地分析實驗結果，實事求是辨別真偽；? 數據經合理的統計學處理；? 結論能明確回答新藥毒副反應的主要特點及安全劑量的主要范圍。12、影響生殖、發育毒性的因素答：一、不同生殖時期的暴露：? 作用于生殖細胞，使其遺傳物質產生改變，引起胚胎早期死亡、畸形或功能缺陷， 可遺傳的。（H

29、BV垂直傳播）? 胚胎在器官形成期接觸藥物后，藥物對正在發育分化的各種體細胞產生作用，阻礙 或改變其正常發育方向，引起永久性結構畸形和功能缺陷。（反應停）? 不同器官在器官形成期發育的時間順序不一，在此期內不同時間給予致畸藥物，可 出現不同類型的畸形。（CP）? 同一劑量的藥物，給藥持續時間不同。結果也不同，一般來說一次足量暴露所引起 的致畸效應比分多次暴露大。二、暴露方式：不同暴露方式（給藥途徑）可引起不同的反應結果：? 吸收程度? 生物轉化? 胎血屏障? 宮內濃度? 持續時間三、劑量：? 高劑量可危及母體或引起胚胎死亡；? 劑量過低則無任何反應；? 能引起畸形出現的劑量范圍（致畸帶）比較窄

30、。 四、種屬和個體差異：? 一種藥物對某幾種動物有致畸作用，另幾種則無? 致畸作用相似，但強度不同；? 致畸作用完全不同；? 同一種動物，不同品系反應也有差異。13常用致突變試驗方法有：1、鼠傷寒沙門氏菌營養缺陷型回復突變試驗2、哺乳動物培養細胞染色體畸變試驗3、嚙齒動物微核試驗 14、致癌作用評價方法有哪些？1）培養細胞惡性轉化試驗細胞：敘利亞地鼠胚胎細胞（SHE）劑量：至少應用3種不同濃度藥物的作用時間：藥物一般和細胞接觸24小時，更換培養液后在培養 7-14天。外源性代謝活化系統：S9對照組： 空白、溶劑、陰性和陽性對照組。觀察報告：細胞固定，染色，計數，轉化集落數。判定：有明確的劑量效

31、應關系無明確的劑量效應關系，有 2個或2個以上濃度發生細胞轉化。單一劑量下出現3個獲3個以上轉化集落。2）、哺乳動物短期致癌試驗小鼠肺瘤誘發試驗小鼠皮膚腫瘤誘發試驗大鼠肝轉化灶誘發試驗雌性大鼠乳腺癌誘發試驗? 可檢測受試物的引發活性或促長活性? 四個試驗不是成組試驗，應根據受試物的特點選擇使用? 此四個試驗任一試驗得到陽性結果的意義與長期動物致癌試驗相似，但陰性結果并 不能排除受試物的致癌性3）、哺乳動物長期致癌試驗 試驗動物：應選擇較敏感、自發腫瘤率低、生活力強及壽命較長的幼年動物，雌雄兼半。劑量：三個試驗組，溶劑或賦形劑對照組。必要時可設陽性對照組動物數量：每組至少有雌雄各 50只動物染毒

32、途徑：與臨床擬用途徑一致試驗期限：小鼠和倉鼠為 18個月，大鼠為24個月觀察：一般觀察 、病理檢查結果分析：全面4)、轉基因小鼠致癌試驗轉癌基因小鼠：轉入癌基因，直接在某些特定的組織中高效表達，處于引發狀態。攜帶癌基因的轉基因動物可用于致癌試驗，研究外源化學物與腫瘤相關基因的作用及外源化學物在致癌不同階段中的作用機制。Tg.AC小鼠模型腫瘤抑制基因敲除小鼠：P53-/-小鼠，腫瘤的發生比正常小鼠(P53+/+)增加而且提前。轉穿梭質粒的轉基因動物小鼠：轉入帶有報告基因的穿梭載體，是研究體內基因突變的轉基 因動物模型。15、以嗎啡為例，論述藥物依賴性的特征及臨床表現。答：依賴性特征：耐受性、精神

33、癥狀、身體癥狀、戒斷癥狀精神癥狀：情緒低落、易激惹；欣快感、精神抖擻；性格變化；記憶力下降；失眠。身體癥狀：營養狀態差、頭暈；體溫波動；心動過速；性欲減退；戒斷癥狀：焦慮不安、失眠、哀求給藥、意識障礙、幻覺、肌肉抽搐16.藥物依賴性評價試驗的方法有哪些？(一)、身體依賴性試驗(1)自然戒斷試驗：連續給藥，劑量遞增至穩定，突然停藥，觀察是否出現戒斷癥狀。? 動物：至少一種小動物和一種大動物? 劑量：2-3個劑量，高劑量選用最大耐受量? 給藥途徑：與臨床擬用的相同? 給藥期限：每日至少兩次，連續 1至3個月(2)替代試驗：給予試驗藥物，觀察其能否替代經典藥物使動物不出現戒斷癥狀? 鎮痛藥的代表：嗎

34、啡；鎮靜催眠藥的代表：巴比妥或戊巴比妥；(3)催促試驗短時間內，大劑量、多次遞增給予受試藥物，然后給予阿片類拮抗劑(納絡酮)，誘發戒斷癥狀。適用于有競爭性受體拮抗劑的阿片類藥物(4)誘導試驗適用于無競爭性受體拮抗劑的鎮靜催眠藥，主要觀察應用閾下刺激強度有無誘發驚厥。鎮痛藥：自然戒斷實驗或替代實驗及催促試驗鎮靜催眠藥：戒斷實驗或替代實驗及誘導試驗(二)精神依賴性實驗方法自身給藥實驗：測定與精神依賴性潛力有關的重要指標，即對藥物的覓藥行為(drug seeking behavior)和用藥 行為（drug taking behavior）的 強化效應”（reinforcing effect）藥物辨

35、別實驗：利用操作式行為的技術，測定藥物的辨別刺激性17、什么是一般藥理學研究？其研究目的是什么？主要研究內容是什么？各研究內容的主要觀察指標是什么？答：（1） 一般藥理學（General Pharmacology）,又稱安全藥理學（Safety Pharmacology）,是評 價新藥在擬推薦臨床使用的劑量下對重要生命活動的影響的研究，以此預期用于臨床防治疾病主要目的以外的其它廣泛的藥理作用，從而達到基本認識全身用藥對機體主要器官系統影響的目的。（2）研究目的：1）確定藥物可能關系到人的安全性的非期望藥理作用；2）評價藥物在毒理學和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用；3）研

36、究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。（3）研究內容：（一）核心組合實驗：安全藥理學的核心組合實驗的目的是研究受試物對重要生命功能的影響。中樞神經 系統、心血管系統、呼吸系統通常作為重要器官系統考慮，也就是核心組合實驗要 研究的內容。根據科學合理的原則，在某些情況下，可增加或減少部分實驗內容， 但應說明理由。中樞神經系統定性和定量評價給藥后動物的運動功能、行為改變、協調功能、感覺/運動反射和體溫等的變化。通常用小鼠等小動物，觀察給藥后動物的毛發、姿勢、步態等一般行為活動、觀察給 藥后有無麻醉、催眠、鎮靜等現象，有無體位的變化，對痛覺和對光反應活動是否 正常，有無流涎、眼球震顫，瞳孔變化等現

37、象。心血管系統可用大鼠，也可用犬、貓。測定給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓）、心電圖（包括QT間期、PR間期、ST段和QRS波等）和心率等的變化。如藥物從適應癥、藥理作用或化學結構上屬于易于引起人類QT間期延長類的化合物，例如：抗精神病類藥物、抗組織胺類藥物、抗心律失常類藥物和氟唾諾酮類藥 物等，應進行深入的實驗研究，觀察藥物對QT間期的影響。呼吸系統通常用犬、貓等。測定給藥前后動物的呼吸頻率和呼吸深度等的變化。（二）追加的安全藥理學實驗：中樞神經系統：對行為、學習記憶、神經生化、視覺、聽覺和/或電生理等指標的檢測。心血管系統：對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標的檢測。呼吸系統：

38、對氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等指標的檢測。（三）補充的安全藥理學實驗泌尿/腎臟系統：觀察藥物對腎功能的影響，如對尿量、比重、滲透壓、pH、電解質平衡、蛋白質、細胞和血生化（如尿素氮、肌酊、蛋白質）等指標的檢測。自主神經系統：觀察藥物對自主神經系統的影響，如與自主神經系統有關受體的結合、體內或體外對激動劑或拮抗劑的功能反應、對自主神經的直接刺激作用和對心血管反應、壓力反射和心率等指標的檢測。胃腸系統：觀察藥物對胃腸系統的影響，如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、體內轉運時間、體外回腸收縮等指標的測定。（三）補充的安全藥理學實驗泌尿/腎臟系統：觀察藥物對腎功能的影響，如對尿量、比重、滲透壓

39、、 pH、電解質 平衡、蛋白質、細胞和血生化（如尿素氮、肌酎、蛋白質）等指標的檢測。自主神經系統：觀察藥物對自主神經系統的影響，如與自主神經系統有關受體的結 合、體內或體外對激動劑或拮抗劑的功能反應、對自主神經的直接刺激作用和對心 血管反應、壓力反射和心率等指標的檢測。胃腸系統：觀察藥物對胃腸系統的影響，如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、體內轉運時間、體外回腸收縮等指標的測定。18、各型超敏反應的生物學特點各型超敏反應的生物學特點類作用反應性相關灣見實例作用部位和表現型類別T細胞Ig2H- T 發 速型胞型細毒SH或使用多種不同的藥物 和詒斷試劑、激素及 各種亞林酸鹽化學試 劑引起過敏反應癥狀 和過敏癥藥物或化學物誘導貧 血,血小板減少癥和 粒細胞減少癥胃腸變態反應； 尋麻疹：特應性 皮炎i2H- T 發 速型胞型細毒SH或使用多種不同的藥物 和詒斷試劑、激素及 各種亞林酸鹽化學試 劑引起過敏反應癥狀 和過敏癥藥物或化學物誘導貧 血,血小板減少癥和 粒細胞減少癥胃腸變態反應； 尋麻疹：特應性 皮炎i哮喘？過敏性休克疫合型發 免復物遲型血清疾病綜合征使用某些藥物或最露 干化學物后出現的接 觸性皮