1、中國肝病年會主要內容北京京科肝泰醫院 莊淑英莊淑英，北京肝病名醫、教授。畢業于國內知名高等醫學學府，從事肝病臨床與科研工作三十余年，對肝腹水、肝硬化、肝腎綜合征發病病因及發病機制，診斷與治療有新見解，擅長中西醫結 合治療各類急、慢性肝病，尤其是慢性肝炎、肝硬化并發的頑固性腹水、肝腎綜合征、門靜脈高壓、脾功能亢進、消化道出血及肝硬化等。3%（ 14 省） 23%（ 11 省）2%（ 6 省）新疆西藏四川貴州海南廣東廣西云南河南江蘇安徽湖北臺灣福建江西湖南 寧夏山西陜西 遼寧上海天津黑龍江山東青海甘肅北京河北浙江吉林內蒙古重慶(全國病毒性肝炎血清流行病學調查 1992-1995)中國慢性丙型肝炎的

2、現狀全國病毒性肝炎血清流行病學調查 19921995一般人群抗-HCV流行率：3.2%估計HCV感染人數： 3800萬自國家實施血源管理后，輸血導致的丙肝發病率已明顯下降，但有大量通過其他途徑感染丙肝的患者尚未被發現和治療近年來，中國丙肝的診斷率在不斷提高中國的丙肝新報告病例在不斷增加我國丙型肝炎流行情況China CDC Data, 2007 中國每年報告的HCV病例逐年增高丙肝被稱為“隱匿的肝病殺手”丙肝起病隱匿，是容易被忽視的疾病一旦感染丙肝，患者很少自愈沒有“病毒攜帶者”，有“毒”就要治療疾病發展越后期，越難治愈目前沒有疫苗預防20-30年100急性感染15康復85慢性化68慢性肝炎1

3、7肝硬化4穩定13死亡（肝硬化）15%85%20%80%25%75%H.Alter,19981.2-1.7億的慢性丙型肝炎感染者每年300,000人由丙肝導致的死亡HCV感染后2030年才會形成嚴重的肝臟病變肝硬化腹水11%/yr2.5%/年靜脈曲張出血1.1%/年40%/yr肝性腦病0.4%/年68%/yr1.5%/年86%/yr 肝癌肝硬化患者患嚴重疾病和死亡的危險性Buti M, et al. J Hepatol 2000; 33: 651 死亡丙肝的傳播途徑較以往發生了變化1、傳統認為的丙肝傳播模式 輸血 吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露 10% （職業暴露、透析、家庭傳播、性接

4、觸） 未知形式的HCV傳播模式 20-40%J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.60%需要引起重視的丙肝傳播途徑醫源性感染 （內科或外科監護、消化道內鏡檢查、流產） 門診治療 （皮膚潰瘍、創傷護理、熱療、輸注丙種球蛋白制劑、肌注或靜注藥物、靜脈曲張硬化治療） 生活方式相關 （鼻腔吸毒、身體接觸的體育項目、美容、美甲、修腳）J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.HCV感染最密切的醫源性侵入性操作 外科手術 介入性檢查/治療 臨床活檢和內鏡檢查 血液透析J Hepatol. 2001 Aug;35(2):284-9.慢性

5、丙肝的防治策略重視篩查切斷傳播途徑 及時發現癥狀隱匿患者盡早治療控制傳染源 提高醫務工作者對HCV認知規范抗病毒治療，提高療效加強宣教保護易感人群 高危人群認知教育 主動體檢醫生的參與慢性丙肝的RGT個體化治療策略丙肝治療的發展歷程丙肝基因組的發現聯合利巴韋林提高了療效Peg-IFN聯合利巴韋林成為目前治療金標準普通干擾素治療24或48周，隔天給藥，療效欠佳SVR 55%目前標準療程是根據基因型分為48或24周HCV 基因型HCV-基因1型定量HCV RNA檢測HCV-2,3型聚乙二醇干擾素+利巴韋林800 mg/天治療24周聚乙二醇干擾素+ 利巴韋林10001200 mg/天第12周定量HC

6、V RNA檢測下降2 log停藥或對治療重新評估下降2 log 或 HCV RNA ()治療48周新的治療觀念治療中的應答預測工具基因型是最重要的預測指標多種基線因素亦是取得病毒學應答的預測指標治療過程中，0、4、12、24、48周時HCV RNA水平的動態變化是臨床極有價值的預測工具，有助于更合理的進行個體化治療基因型是治療應答最重要的基線預測因子1. Lee S, et al. J Hepatol 2002; 37: 5002. Roche data on file020406080100120140160180基因型 (1型 vs 非1型)治療前病毒載量年齡ALT值組織學種族 體重800

7、 vs 1000 或 1200 mg 利巴韋林 美國人 vs 非美國人性別 Wald Chi-square接受派羅欣治療的病人EVR是獲得SVR的最重要預測因子86%(n=390) 65%(n=253)SVR14%(n=63) 3%(n=2) 所有病人(n=453) NPV=97%EVR是否EVR = HCV RNA低于檢測限或下降 2 log10 NPV = 陰性預測值Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975派羅欣180 g/周 + 利巴韋林 10001200 mg/天020406080100SVR (%)87%52%n=120n=82RVR是一

8、個有價值的預測因素Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425RVR = 4周時HCV RNA 50 IU/mL派羅欣180 g/周 + 利巴韋林 10001200 mg/天; 所有基因型患者4周：HCV RNA 50 IU/mL4周： HCV RNA 下降2 log1030507090丙肝未來的治療方向更合理的劑量更合適的療程新的治療藥物治療中應答指導個體化的用藥方案（RGT策略）在臨床試驗和日常實踐中，派羅欣聯合利巴韋林獲得了極好的SVR治療中病毒學應答的重新定義病毒學反應定義RVR* 4周時，HCV RNA 轉陰 (50 IU/mL) EVR 12周

9、時，HCV RNA 轉陰 或者相對于治療前基線值下降 2 log10 值EVR*cEVR （完全EVR）4周時，HCV RNA 陽性，但是12周時轉陰（低于檢測低限）pEVR （部分EVR）12周時，HCV RNA 陽性，但是相對于治療前基線下降 2 log10Non-EVR12周時，HCV RNA 下降2 log10 值* RVR = rapid virological response* EVR = early virological response基因1型患者12周HCVRNA轉陰(RVR和cEVR)都可以達到很高的SVR率Data from Studies 801 and 942.

10、Roche data on file RVR:16%(90/569)cEVR:42%(240/569)pEVR:22%(128/569)No EVR:20%(111/569)SVR: 87% (78/90) SVR: 5% (5/111)SVR: 27% (34/128)SVR: 68% (162/240) 50 IU/mL 在4周時(RVR) 50 IU/mL在12周時, 但是下降 2.0 log 值 (pEVR)HCV RNA 病毒學應答:50 IU/mL在12周時, 而且下降2.0 log (no EVR)派羅欣 180 g/周 + 利巴韋林1000/1200 mg/天，治療48周若獲得

11、RVR，48周的療效將令人滿意(SVR最高可達91)StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day6001000mg/daySVR (%)29/3550/5529/4043/5123/3540/4618/2312234578Mean=80%1008060402006876684739183RVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4 n=PEGASYS 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeksMarcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 6131. Fried

12、M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Snchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131:

13、 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605若取得cEVR，48周療效SVR最高可達7765675877527376Mean=67%SVR (%)100806040200n=77/11879/11860/10361/7930/5865/8838/50*Complete EVR = detectable HCV RNA at week 4 but HCV RNA 50 IU/mL at week 12StudyRibavirindose1000/1200mg/day800mg/day6001000mg/day1223456PEGASY

14、S 180 g/wk plus ribavirin for 48 weeksMarcellin P, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 6131. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 4252. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Snchez-Tapias

15、 JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4515. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6. Sakai T, et al. 41st EASL 2006; Abstract 605基因2/3型患者EVR不是病毒學應答有效的預測因子未達到EVR: 3%EVR: 97%ACCELERATE研究；派羅欣 180 g/周 + 利巴韋林800 mg/天，治療24周Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340EVR = HCV RNA陰性或

16、下降2 log10 基因2/3型患者RVR是患者獲得SVR的有效預測因子派羅欣 180 g/周 + 利巴韋林800 mg/天，治療24周SVR: 90% (370/410)RVR, HVL: 42%No RVR: 34%RVR, LVL:24%SVR: 49% (105/215)SVR: 94% (141/150)SVR: 88% (229/260) ACCELERATE and 942. Roche data on file 治療4周時50 IU/mL (RVR) and LVL (800 000 IU/mL)治療4周時800 000 IU/mL) 治療4周時50 IU/mL (No RVR

17、)HCV RNA應答:LVL = 低病毒載量; HVL = 高病毒載量未來的醫學需求：基因1型12周HCV RNA未轉陰的患者病毒學應答緩慢的病人(部分早期病毒學應答, pEVR)可能需要接受加強治療pEVR22%No EVR20%SVR: 5%SVR: 27%延長治療療程1、加大劑量2、新化合物在基因1型病人中探索延長療程的治療方案研究: TeraVIC, Berg and Ferenci 研究的回顧性分析 3項研究觀察了派羅欣 + 利巴韋林 48周Vs72周療程的治療13病例數: 1338 CHC patients, 95% G1其中2項研究采用了低劑量的利巴韋林 800mg/天1,21項

18、研究使用了標準劑量的利巴韋林 10001200 mg/天31. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 4512. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 10863. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390 cEVR = no RVR, 2 log 在12周時的病毒學應答三個研究的試驗設計 12 48 724 0Ferenci et al.G1/4RBV 1000/1200 mg48 weeks72 weeks48 weeks7

19、2 weeks48 weeks72 weeksRVRRVRNRWeekBerg et al.G1 onlyRBV 800 mgSnchez-Tapias et al.All genotypesRBV 800 mgRandomization1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390三個研究中獲得完全EVR和部分EVR的患者

20、比例研究名稱完全EVR n(%)部分EVR n(%)Berg et al.1 166/455 (36%)92/455 (20%)TeraVic-42132/326 (40%)56/326 (17%)Ferenci et al.*106/184 (58%)41/184 (22%)Complete EVR = no RVR but HCV RNA 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12* Includes small number (2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mLSnchez-Tapias JM, et al. APASL 2

21、007; Abstract 0-196基因1型患者取得pEVR者延長療程能提高SVR率SVR (%)16%44%0102030405060708090100n= 46 46 31 25 25 16 TeraVic-4 RBV 800 mg/天33%46%Berg et al. RBV 800 mg/天52%69%Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天48周72周在基因1型病人中探索增加劑量的治療方案增加藥物劑量增加利巴韋林的劑量增加派羅欣的劑量派羅欣 270 g/周治療48周派羅欣 360g/周誘導治療12周，隨后派羅欣 180g/周治療，共計48周283236470%10%20%30%40%50%60%70%80%派羅欣180g+利巴韋林1200mg派羅欣180g+利巴韋林1600mg派羅欣 270g+利巴韋林1200