1、淺談甲狀腺無功能良性結節的規范化管理策略隨著人們對健康的關注和高分辨率超聲的廣泛應用，甲狀腺疾病尤其是甲狀腺結節在人群中發病率呈持續上升趨勢。流行病學研究顯示，甲狀腺結節在碘充足地區的觸診檢出率為1%5%，高分辨超聲檢出率可高達19%68%。我國一項包含31個省、市、自治區的甲狀腺疾病流行病學調查顯示，18歲及以上人群中，甲狀腺結節的超聲（7.5MHz高頻探頭）檢出率為20.43%（95%CI18.39%22.63%）。盡管甲狀腺結節患病率高，但其中惡性病變僅為7%15%，且疾病特異性病死率低，而目前國內外主要指南與共識仍更多側重于惡性結節的規范化管理。雖然甲狀腺無功能良性結節預后良好且多數缺

2、乏自覺癥狀，但一些基層醫生由于對其自然轉歸的認識可能存在一些誤區，進而導致管理流程不規范甚至采取了非必要的有創性治療。因此，以下結合文獻談談甲狀腺無功能良性結節的規范化管理策略，以期提高廣大基層醫生的規范化診療水平。一、甲狀腺無功能良性結節的自然轉歸1.甲狀腺無功能良性結節會持續增大嗎？增大是惡性病變的標志嗎？盡管甲狀腺無功能良性結節因其發生機制不同以致生長模式難以預測，同大多數腫瘤一樣其“增大或生長”仍被認為是與惡性風險相關的危險因素之一。然而，關于良性結節自然轉歸的臨床研究因規模、隨訪時間、病因學異質性及結節“增大或生長”定義的不同，結論并不一致。如果以單一徑長或估算體積增加作為“增大或生

3、長”的判斷標準，大多數結節呈持續“增大或生長”狀態，但結節越大生長越緩慢，碘缺乏地區甚至可能縮小或完全消失。然而，當把“增大或生長”定義為“至少2條徑長增加20%且絕對值增加2 mm或體積增加超過50%”時，大多數結節（80%90%）的大小將保持穩定狀態，造成這種差別的原因可能與橢球法估算體積存在差異有關，研究顯示不同觀察者間的估算值差異達48.9%（95%CI39.8%58.6%）。因此，美國甲狀腺學會（ATA）推薦后者這一更嚴格的“增大或生長”定義，因其具有更好的可重復性。此外，腺瘤樣結節的惡性風險低于濾泡性結節，囊性結節可能快速出現或消失，提示僅僅基于結節是否“增大或生長”并不能很好地預

4、測結節的惡性風險。目前國內外指南均明確指出良性結節明顯“增大或生長”僅僅是考慮再次進行細針穿刺抽吸（fine needle aspiration，FNA）的指征，并非惡變的標志。Cappelli等通過對單中心677例非囊性結節患者進行為期10年的隨訪，只有11.1%（75/677）患者的結節增大，其中僅4%（3/75）細胞學證實為分化型甲狀腺癌。2.甲狀腺無功能良性結節會惡變嗎？甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是最常見的甲狀腺癌，細胞學良性結節隨訪期間最終證實為惡性的風險1 cm細胞學良性（不考慮超聲特征）的甲狀腺結節進行為期7.7年（中位時間）的觀察，首次隨訪中位時間為1.4年，結果顯示當首次隨訪時

5、間超過3年時因壓迫癥狀進行甲狀腺手術的風險增加（4.9% 比1.2%，P1 cm的極低危結節和單純性囊腫采用超聲監控的有效性和時間間隔不明確，如果需要則至少間隔2年；對于1 cm的極低危結節和單純性囊腫及5 mm的結節，隨訪早期也應該適當增加頻次，可考慮第一次隨訪間隔為36個月，若大小保持穩定、超聲影像沒有高危征象和異常淋巴結，建議612個月再次復查，之后再根據隨訪結果個體化調整。2.隨訪期間需要動態觀察的指標有哪些？甲狀腺結節患者常無臨床癥狀，多為意外結節（如常規體檢時發現），僅少數可能伴有自覺癥狀如頸部不適或疼痛，或由于結節壓迫周圍組織出現吞咽異物感或困難、聲音嘶啞、憋氣甚至呼吸困難等。因

6、此，觀察患者是否伴有或新出現相應臨床癥狀不是多數“良性結節”患者的隨訪重點。超聲是隨訪“良性結節”最簡便、效價比最高和可及性最佳的手段。首先，觀察結節是否出現了具有臨床意義的“增大或生長”，盡管有關其與結節惡性風險增加是否有關仍存在爭議；其次，觀察是否出現了新的超聲惡性征象。高度懷疑為惡性結節超聲特征包括實性低/極低回聲（包括囊實性結節的實性部分）、縱橫比1、形態不規則、微鈣化和被膜外侵犯（包括存在頸部可疑轉移淋巴結）等；最后，觀察頸部是否出現了異常淋巴結。轉移性淋巴結的超聲特征包括微鈣化、囊性改變、強回聲、淋巴結變圓及周邊血流等。需要強調的是，任何一個特征都不足診斷所有的轉移性淋巴結，其中微

7、鈣化和囊性變特異度最高。鑒于較高的血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平（即使在參考值上限范圍內）與結節惡性風險增加及癌腫分期更晚相關，應結合可能導致甲狀腺功能紊亂的其他危險因素決定是否監測TSH水平。此外，由于甲狀腺髓樣癌發病率低，現有國內外指南對是否檢測血清降鈣素持既不支持亦不反對的意見。然而，研究顯示甲狀腺髓樣癌除具有惡性結節常見超聲特點如實性、低回聲及有微鈣化之外，還有獨特的影像學特征即“良性結節”特點包括形態規則、邊界清楚及縱/橫比2.0 cm的實性結節在條件允許時考慮檢測血清降鈣素水平。3.隨訪期間考慮或再次進行FNA的指征：隨訪中發

8、現結節明顯“增大或生長”，尤其是伴有或新出現提示結節惡變的癥狀、體征（如聲音嘶啞、呼吸/吞咽困難、結節固定、頸部淋巴結腫大等）和超聲征象時應考慮或再次進行FNA。單次FNA細胞學不確定但超聲征象為高風險時應于36個月重復FNA，而2次以上FNA結果仍不能定性時按高危結節處置。三、甲狀腺無功能良性甲狀腺結節的規范化治療大多數良性結節無需特殊治療，以臨床觀察隨訪為主，出現臨床癥狀或影響美觀時可考慮治療。1.甲狀腺無功能良性結節患者需要限碘嗎？碘營養和肥胖與甲狀腺結節發病密切相關，碘缺乏可導致結節發生率上升。流行病學研究顯示，碘缺乏時（尿碘300 g/L）時為16.21%；食碘鹽者患病率為20.08

9、%，食非碘鹽者為27.61%。超重或肥胖者的甲狀腺結節患病率（21.99%）顯著高于體重正常者（19.43%），適碘飲食（尿碘水平在100299 g/L）和保持正常體重或可降低人群甲狀腺結節的患病率，而針對個體患者是否獲益尚缺乏相關研究。2.TSH抑制治療有必要嗎？左甲狀腺素（L-T4）抑制治療用于縮小或穩定結節的療效存在爭議，目前尚缺乏良性結節采用L-T4抑制治療的長期隨訪研究。基于骨質疏松、心房顫動及其他心血管并發癥風險，ATA及美國臨床內分泌協會（AACE）指南均不推薦在碘充足地區采用L-T4抑制治療良性甲狀腺結節。鑒于我國絕大部分人群處于碘足量甚至超足量狀態，臨床決策應仔細權衡風險與獲

10、益，避免過度治療。3.超聲引導下熱消融治療的指征：超聲引導下熱消融治療甲狀腺良性結節在國內開展較為廣泛，甚至出現了“過度治療”的趨勢。如何慎重把握適應證，避免過度治療在不同專業領域還存在較多爭議。中國甲狀腺良性結節、微小癌及頸部轉移性淋巴結熱消融治療專家共識（2018 版）中就熱消融用于部分良性甲狀腺結節的治療制定了嚴格適應證和禁忌證，適應證中尤其強調是自主性功能結節導致了甲狀腺功能亢進癥狀，具有與結節相關的自覺癥狀包括頸部不適、疼痛、壓迫（吞咽困難、呼吸困難）、異物感等以及結節增大影響了外觀。歐洲甲狀腺學會（ETA）于2020年發布了首部針對良性結節熱消融治療的國際性指南，推薦有局部壓迫癥狀或美觀問題且直徑3 cm的良性結節可考慮治療，不建議對無癥狀結節、壓迫性多結節性甲狀腺腫、Graves病和毒性多結節性甲狀腺腫進行治療，認為熱消融僅作為不適合接受手術或放射性碘治療的單個巨大結節姑息治療手段。此外，基于療效和不良反應ETA推薦射頻消融（RTA）和激光消融（LA）作為一線治療，微波消融（MWA）和高能聚焦超聲消融（HIFU）為二線治療。4.手術治療的適應證：隨訪過程良性結節出現惡性超聲征象或細胞學證據、結節4 cm、伴呼吸道、消化道、神經壓迫癥狀、高功能結節、胸骨后甲狀腺腫和影響美觀時，可考慮進行手術治療。總之，甲狀腺無功能良性結節