1、關于跨膜信號轉導第一張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月膜蛋白膜蛋白鑲嵌于脂質(zhì)雙分子層中，是膜功能的主要執(zhí)行者。膜蛋白多為糖蛋白，分為受體蛋白、轉運蛋白和酶蛋白等。第三張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月跨膜信號轉導Transmembrane signal transduction信號分子：可與細胞受體結合并傳遞信息的物質(zhì)：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、細胞因子等。信號轉導：指細胞外信號轉換成細胞內(nèi)信使的過程。信號轉導涉及：胞外信號分子、受體、胞內(nèi)第二信使、胞內(nèi)效應酶第五張，PPT共八十八頁，創(chuàng)

2、作于2022年6月第六張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 第一信使（first messenger ） 第一信使：所有通過細胞外液作用于細胞的信號物質(zhì)均可稱為第一信使（如激素和神經(jīng)遞質(zhì)） 。 First messenger: All the messengers, which reach the cell from extracellular fluid are termed first messenger ( hormones, neurotransmitters).第九張，PPT共八十八頁，

3、創(chuàng)作于2022年6月第二信使（Second messenger）第二信使：是細胞外信號分子作用于細胞受體后在細胞內(nèi)產(chǎn)生的信號分子，其作用是將細胞第一信使攜帶的信息“轉達”給胞內(nèi)靶蛋白。Second messenger: Substances that serve as a direct relay from the plasma membrane to the biochemical machinery inside the cell.第十張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第十一張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二信使的特點第二信使是第一信使與膜受體結合后在細胞膜內(nèi)側或胞漿中

4、最早出現(xiàn)、并僅在細胞內(nèi)部起作用的信號分子。 第二信使在細胞信號轉導中起重要作用，在細胞內(nèi)的濃度可瞬間升高、又能快速降低,并由此調(diào)節(jié)細胞內(nèi)代謝系統(tǒng)的酶活性,控制細胞的生命活動。第十二張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第十三張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第十四張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二信使的種類環(huán)磷酸腺苷 cAMP: 可激活蛋白激酶A Activates protein kinase A. 環(huán)磷酸鳥苷 cGMP :可激活蛋白激酶G Activates protein kinase G.二酰甘油 DG : 可激活

5、蛋白激酶 Activate protein C.三磷酸肌醇 IP3: 可釋放Ca 2+ Release Ca 2+ 鈣離子 Ca 2+ : Activates calmodulin（鈣調(diào)素） NO（一氧化氮）第十六張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月NO的發(fā)現(xiàn)過程1977年，Murad發(fā)現(xiàn)硝酸甘油等必須代謝為一氧化氮后才能發(fā)揮擴張血管的藥理作用，由此他認為一氧化氮可能是一種對血流具有調(diào)節(jié)作用的信使分子，但當時這一推測缺乏直接的實驗證據(jù)。與此同時，紐約州立大學的Furchgott教授在1980年推測內(nèi)皮細胞在乙酰膽堿的作用下產(chǎn)生了一種新的信使分子，這種信使分子作用于平滑肌細胞，使血管平滑肌

6、細胞舒張，F(xiàn)urchgott將這種未知的信使分子命名為內(nèi)皮細胞舒張因子(endotheliumderived relaxing factor, EDRF)。第十七張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Louis J. Ignarro與Furchgott合作加州大學洛杉磯分校的Louis J. Ignarro教授與Furchgott教授合作，針對EDRF的藥理作用以及化學本質(zhì)進行了一系列實驗，發(fā)現(xiàn)EDRF與一氧化氮及許多亞硝基化合物一樣能夠激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)、增加組織中的cGMP水平。第十八張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于202

7、2年6月EDRF就是一氧化氮Ignarro教授與Furchgott教授在1986年作出了大膽的推測：EDRF是一氧化氮或與一氧化氮密切相關的某種(某類)化合物。這篇摘要立即在藥理學界引起了轟動，隨后(1987年)英國科學家Salvador Moncada及其合作者通過實驗證明EDRF就是一氧化氮。六個月后，Ignarro也報道了同樣的實驗結果。此后，一氧化氮在生物體內(nèi)的生理及病理作用引起了廣泛的關注，進一步的研究表明一氧化氮除了具有調(diào)節(jié)血流、血壓的作用外，還是一種神經(jīng)信使分子，并在免疫防御中起重要作用。 第十九張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月“ NO NEWS IS GOOD NEW

8、S”1992 年 NO 被 SCIENCE 雜志評選為本年度明星分子，同期 SCIENCE 雜志上發(fā)表一篇被冠以有趣標題 “ NO NEWS IS GOOD NEWS ” 的專論，以強調(diào)這一研究領域的重要性和新穎性。 1998 年 Furchgott 、 Ignarro 及 Ferid Murad 獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。第二十張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1998 年 諾貝爾生理學 或 醫(yī)學獎。第二十一張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十二張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體 Receptor 細胞膜上或細胞內(nèi)能特異識別生物活性分子并與之結合，進而引起生

9、物學效應的特殊蛋白質(zhì)，個別的是糖脂。The first step in the action of any intercellular chemical messenger on its target cell is the binding of the messenger to specific target cell protein molecules These molecules are known as receptors.第二十三張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十四張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體的特征Characteristics of recepto

10、rs特異性：一種特定的受體只能與特定的配體結合，產(chǎn)生特定的生理效應，受體對配體有高度識別能力，對配體的化學結構、立體結構具有很高的專一性。 Specificity: The ability of a receptor to react with only one type or a limited number of structurally related types of molecules.飽和性：受體數(shù)量是有限的，能結合的配體量也是有限的。 Saturation: The degree to which receptors are occupied by a messenger. If

11、 all are occupied, the receptors are fully saturated.競爭性 Competition: The ability of different molecules very similar in structure to combine with the same receptor.第二十五張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體的調(diào)節(jié)Regulation of receptors下調(diào) ：特定信號物質(zhì)長期持續(xù)處于高水平狀態(tài)，其受體總數(shù)會相應下降Down-regulation: An decre

12、ase in the total number of receptors in response to a chronichigh concentration of a given messenger.上調(diào)：特定信號物質(zhì)長期持續(xù)處于低水平狀態(tài)，其受體總數(shù)會相應增加Up-regulation: An increase in the total number of receptors in response to a chronic low concentration of a given messenger.第二十七張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體相關信號轉導異常指受體的數(shù)量、結構

13、或調(diào)節(jié)功能改變，使其不能正確介導信息分子信號的病理過程。原發(fā)性受體信號轉導異常。如家族性腎性尿崩癥是ADH受體基因突變導致ADH受體合成減少或結構異常，使ADH對腎小管和集合管上皮細胞的刺激作用減弱或上皮細胞膜對ADH的反應性降低，對水的重吸收降低，引起尿崩癥。第二十八張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月受體的類型 Receptor types離子通道偶聯(lián)的受體（ion-channel-coupled receptor); G蛋白偶聯(lián)的受體(G protein-coupled receptor); 酶偶聯(lián)的受體（enzyme-coupled receptor).第一類受體有組織分布特異性

14、，主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細胞；后兩種存在于不同組織的幾乎所有類型的細胞。第二十九張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白偶聯(lián)受體G-protein coupled receptors構成：由一條肽鏈組成，其N端在細胞外，C端在細胞內(nèi)，中段為7個跨膜的螺旋結構胞內(nèi)胞外各三個環(huán)。特點：胞內(nèi)第二和第三個環(huán)能與鳥苷酸結合蛋白（G-protein, G-蛋白）相偶聯(lián)。受體可通過不同G-蛋白影響腺苷酸環(huán)化酶或磷脂酶C等的活性，再引起胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。G-蛋白有激動型（Gs)、抑制型(Gi)和磷脂酶C型（Gp)第三十一張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于

15、2022年6月第三十二張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十三張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十四張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月G-蛋白及兩種構象G蛋白可偶聯(lián)受體與效應器（酶或離子通道）。G-蛋白由、和三個亞基組成，可與GTP或GDP結合。非活化型G-蛋白： 三聚體存在并與GDP結合，此時為非活化型。活化型G-蛋白： 亞基與GTP結合并導致二聚體脫落，此時為活化型。第三十五張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十六張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白質(zhì)敲開了諾貝爾獎大門 兩位美國科學家一一

16、Alfred Gilman和Martin Rodbell于1994年被授予了諾貝爾獎。他們闡明了G蛋白的特點及其在細胞信號傳導中的功能。第三十八張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十九張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月G-蛋白在信號轉導中的作用活化型Gs：激活腺苷酸環(huán)化酶活化型Gi：抑制腺苷酸環(huán)化酶活化型Gp：激活磷脂酰肌醇特異性的磷脂酶C第四十張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月G-蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉導Signal transduction through repcetorG-proteineffector proteins G蛋白偶聯(lián)受體是最大的膜受體家族。可

17、介導眾多胞外信號分子的信號轉導。 The binding of a first messenger to the receptor cause one of the three subunits of the G-protein to link up with another membrane effector proteins (enzymes or ion channel) which mediated the next steps in the sequences of events leading to the cells response.第四十一張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022

18、年6月G-蛋白的效應器蛋白Effector proteins (a) 腺苷酸環(huán)化酶 adenylyl cyclase . (b) 鳥苷酸環(huán)化酶 guanylyl cyclase (c) 磷脂酶C phospholipase C (d) 離子通道 ion channel第四十二張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十三張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉導途徑之一cAMP-蛋白激酶A 途徑第四十四張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十五張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白相關信號轉導異常如假性甲狀旁腺機能減退癥（PHP）是由于靶器官對

19、甲狀旁腺激素（PTH）的反應性降低而引起的遺傳性疾病。PTH受體與Gs耦聯(lián)。發(fā)病機制是由于編碼Gs等位基因的單個基因突變，患者Gs mRNA可比正常人降低50%，導致PTH受體與腺苷酸環(huán)化酶（AC）之間信號轉導脫耦聯(lián)。第四十六張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP的發(fā)現(xiàn)者Earl Wilber Sutherland第四十七張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十八張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十九張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP的作用機制cAMP對細胞的調(diào)節(jié)是通過激活cAMP依賴性蛋白激酶（protein kinase A, PKA)實現(xiàn)的

20、。PKA含有催化亞基和調(diào)節(jié)亞基，兩個亞基結合時PKA為無活性狀態(tài)。調(diào)節(jié)亞基上有兩個cAMP結合位點，催化亞基具有催化底物絲/蘇氨基酸磷酸化的功能。當cAMP與調(diào)節(jié)亞基結合后，調(diào)節(jié)亞基與催化亞基分離，使催化亞基具有了蛋白激酶活性。第五十張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十一張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十二張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白激酶在信號轉導中主要作用蛋白激酶是一類磷酸轉移酶，其作用是將 ATP 的 磷酸基轉移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化。通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，磷酸化和去磷酸化是絕大多數(shù)信號通路組分可逆激活的共同機制。有些蛋白

21、質(zhì)在磷酸化后具有活性，有些則在去磷酸化后具有活性。通過蛋白質(zhì)的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應。第五十三張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十四張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十五張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP生成異常 霍亂弧菌的主要致病因素是霍亂毒素（cholera toxin，CT），CT可和小腸黏膜上皮細胞上霍亂腸毒素的受體GM1迅速緊密而不可逆地結合在一起。CT作為第一信使，使腺苷酸環(huán)化酶活性增高，使ATP轉化cAMP，使細胞膜內(nèi)cAMP大量增加，進而促進細胞內(nèi)一系列酶反應，促使細胞分泌功能增強，水及電解質(zhì)大量分泌。CT一旦與GM1結

22、合，作用的持續(xù)時間可達78日。第五十六張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉導途徑之二、三IP3-Ca2+ 途徑 DG-蛋白激酶C 途徑第五十七張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月IP3Ca2+信號通路許多信號分子（配體）與受體結合后可激活Gq蛋白，Gq可激活細胞膜上磷脂酶C（PLC），PLC使膜脂質(zhì)中的二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）分解為第二信使IP3和DG， IP3 可結合作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+釋放。第五十八張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月DGPKC信號通路DG生成后存在于膜的內(nèi)表面，而存在于胞質(zhì)中蛋白

23、激酶C（PKC）可與DG和膜中磷脂酰絲氨酸結合并被激活，激活后的PKC可底物蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化，產(chǎn)生多種生物效應。第五十九張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月酶偶聯(lián)受體介導的信號通路受體分兩類：1、酪氨酸激酶受體：受體與酶為同一蛋白分子，其膜外肽段具有受體功能，其膜內(nèi)肽段具有酪氨酸激酶活性。2、結合酪氨酸激酶的受體：受體本身沒有酶的活性，但受體被激活時可與酪氨酸激酶結合并使之激活。第六十一張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月具有酪氨酸激酶活性的受體介導的信號轉導 Receptor that themselves function as

24、protein kinases（蛋白激酶）, especially as tyrosine kinases（酪氨酸激酶）.該受體分膜外肽段、跨膜區(qū)和膜內(nèi)肽段膜外肽段為識別和結合配體區(qū)，膜內(nèi)肽段具有酪氨酸激酶活性。第六十二張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月酪氨酸激酶受體介導的信號轉導細胞因子等與酪氨酸激酶受體結合，激活其酪氨酸激酶，使其自身酪氨酸殘基磷酸化，再使胞內(nèi)其它蛋白質(zhì)磷酸化。The binding of a first messenger to the receptor activates its tyrosine kinase. This results in auto-pho

25、sphorylation of the receptor, which leads to phosphorylation of other proteins within the cell and finally leading to cells response.第六十三張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十四張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月通過酪氨酸激酶受體介導的作用因子表皮生長因子（EGF）神經(jīng)生長因子（NGF）胰島素（Insulin)血小板源生長因子（PDGF）肝細胞生長因子（HGF）成纖維細胞生長因子（PGF）第六十五張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月具有

26、酪氨酸激酶活性的受體-Ras-MAPK 途徑生長因子（如EGF等） 與該類受體結合自身磷酸化使接頭蛋白Grb2和鳥苷酸釋放因子Sos磷酸化激活小G蛋白Ras 激活Raf蛋白 MAPKK激活因子 激活MAPK激酶激活MAPK（有絲分裂原激活蛋白激酶）發(fā)揮磷酸化作用 引發(fā)多種生物效應。MAPK是具有廣泛催化作用的蛋白激酶。第六十六張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十七張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十八張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十九張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十一張，PPT共八十八頁，創(chuàng)

27、作于2022年6月第七十二張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十三張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十四張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十五張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月結合酪氨酸激酶的受體該類受體無蛋白激酶的結構域，受體本身沒有蛋白激酶活性。該類受體與配體結合后可與胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶（如JAK）結合并使之激活，后者使胞內(nèi)另一種酪氮酸蛋白激酶STAT發(fā)生磷酸化，后者又使轉錄因子發(fā)生磷酸化，進而發(fā)揮生物效應。這類受體有：生長素受體、催乳素受體、一些細胞因子等。第七十六張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十七張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于20

28、22年6月 離子通道介導的信號轉導有些細胞膜上的受體本身就具備離子通道的功能，配體與其結合后可使其離子通道開放。Receptors that themselves function as ion channels .The protein complex that act as receptor forms an ion channel, activation of the receptor causes the channel to open.如N2型乙酰膽堿受體、A型-氮基丁酸受體第七十八張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第七十九張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第八十張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第八十一張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第八十二張，PPT共八十八頁，創(chuàng)作于2022年6月Example of signal transductionEpinephrine (腎上腺素) -cAMP-糖原分解 Ang