1、主講人：沈年漢生物化學(xué)教研室代謝疾病發(fā)病機(jī)制 主要內(nèi)容代謝疾病發(fā)病機(jī)制糖尿病肥胖癥關(guān)鍵酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體活性調(diào)節(jié)GLUT、葡萄糖激酶 UCP、乙酰輔酶A羧化酶 物質(zhì)代謝三大物質(zhì)代謝變化激素水平調(diào)節(jié)胰島素瘦素其它其它胰島組織結(jié)構(gòu)及功能脂肪組織正常機(jī)制 疾病狀態(tài) 最新一期國(guó)際醫(yī)學(xué)界最具權(quán)威的醫(yī)學(xué)雜志“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”刊登了由中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)最近開(kāi)展的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查研究結(jié)果：中國(guó)的成人糖尿病患者已達(dá)9200萬(wàn)、糖尿病前期患者人數(shù)高達(dá)1.48億，表明十人中有一人患糖尿病。 第一講 糖尿病 糖尿病是影響人類健康和生命的常見(jiàn)病, 已成為發(fā)達(dá)國(guó)家中繼心血管病和腫瘤之后的第三大非傳染病。中國(guó)糖尿病患病發(fā)病率已達(dá)

2、9.7%N Engl J Med 2010; 362:1090 - 1101lobal PrGojections for the Diabetes Epidemic: 20032025(millions)25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.7 59%13.626.998%World2003 = 189 million2025 = 324 million增加 7281.8156.1 91%北美中美南美非洲歐洲亞州18.235.997%中東大洋洲 糖尿病是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由于胰島素分泌或作用的缺陷，或兩者同時(shí)存在，引起糖、蛋白、

3、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂。久病可引起多系統(tǒng)損害，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂。第一節(jié) 糖尿病相關(guān)理論知識(shí)一、胰島的結(jié)構(gòu)與功能胰島是胰腺的一個(gè)內(nèi)分泌細(xì)胞團(tuán)胰腺含胰島超過(guò)100萬(wàn)個(gè)，占胰腺的約1%，其總重量約為1-2g 一個(gè)胰島所包含的內(nèi)分泌細(xì)胞平均約為2500個(gè) 經(jīng)Mallory染色，人胰島可顯示A、B、D三種細(xì)胞: A （甲、）細(xì)胞：占20%左右，主要位于胰島的周邊部，分泌胰高血糖素。 B （乙、 ）細(xì)胞：占75%左右，主要位于胰島的中央部，分泌胰島素insulin 。其細(xì)胞表面存在HLA抗原，易發(fā)生免疫損傷。 D （丁、）細(xì)胞：占5%左右，散在于A、B細(xì)胞之間并與之緊密相貼，分

4、泌生長(zhǎng)抑素，以旁分泌的形式抑制A、B等細(xì)胞的分泌。A、B、D三種細(xì)胞相互作用小動(dòng)脈小靜脈二、胰島素（insulin）（一）胰島素的結(jié)構(gòu) 人胰島素是含51個(gè)氨基酸的相對(duì)分子質(zhì)量(6000)最小的蛋白質(zhì)。 胰島素的兩個(gè)肽鏈分別為A鏈（21AA)和B鏈(30AA）。氨基酸排列有種屬差異。人胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)（二）胰島素形成、分泌和調(diào)節(jié)1、胰島素形成及分泌前胰島素原（B細(xì)胞）很快轉(zhuǎn)化胰島素原（粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)） 胰島素原（高爾基體） B-顆粒（高爾基體）轉(zhuǎn)移至15包裝成蛋白水解1-5h 成熟B-顆粒（只含少量胰島素原）轉(zhuǎn)移至轉(zhuǎn)移至成熟B-顆粒（微鞭毛）成熟B-顆粒（細(xì)胞膜下）胰島素和C肽（94%）胰島素原（6

5、%）Ca2+ 胰島素血清濃度: 35 145 pmol/L C肽測(cè)血中C肽含量可反映B細(xì)胞分泌功能基因工程方法制備胰島素 15min后 胰島素二次分泌,在23 小時(shí)達(dá)高峰;(生成了信息物質(zhì),激活了胰島素合成酶系)（1） 血糖水平 血糖胰島素血糖 若持續(xù)血糖升高 5min內(nèi) 胰島素分泌10倍;(Gs + B細(xì)胞膜受體細(xì)胞內(nèi)cAMP,Ca2+ 胰島素分泌) 2、胰島素分泌的調(diào)節(jié)（2） 氨基酸和脂肪酸 氨基酸(精、賴氨酸)胰島素 氨基酸、血糖協(xié)同胰島素 脂肪酸、酮體 胰島素 口服氨基酸后胰島素水平改變可測(cè)B細(xì)胞功能.（3）其它激素作用 促進(jìn)胰島素分泌: 抑胃肽, 胰高血糖樣多肽, 生長(zhǎng)素, 皮質(zhì)醇,

6、 甲狀腺激素, 胰高血糖素等 抑制胰島素分泌: 生長(zhǎng)抑素 (D細(xì)胞分泌)（4） 神經(jīng)調(diào)節(jié) 迷走神經(jīng)(+)胰島素分泌 交感神經(jīng)作用相反磺脲類受體GLP-1受體胰島素顆粒葡萄糖刺激胰島素分泌的機(jī)制胰腺細(xì)胞ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+ 通道葡萄糖Ca2+胰島素釋放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+通道GLP-1受體cAMPATPCa

7、2+胰島素顆粒胰高糖素樣肽1 （GLP-1受體）刺激胰島素分泌機(jī)制胰腺細(xì)胞胰島素釋放葡萄糖Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1受體胰島素顆粒GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的胰腺細(xì)胞ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白K/ATP通道電壓依賴性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰島素釋放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1

8、998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. 胰島素分泌迷走神經(jīng)血糖氨基酸、脂肪酸胃泌素、胰泌素、GLP-1、GHT4、糖皮質(zhì)激素抑胃肽胰高血糖素(還通過(guò)胃腸激素的間接作用)腎上腺素生長(zhǎng)抑素胰抑素交感神經(jīng) 降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)注：為促進(jìn)；為抑制（三）胰島素的作用機(jī)制 （信號(hào)通道） 1. 胰島素受體：（1） 靶細(xì)胞膜上分布不均(RBC僅有40個(gè),而肝和脂肪細(xì)胞有20萬(wàn)個(gè));（2） 膜外鏈為結(jié)合部位,鏈N端在膜外,中間跨膜，膜內(nèi)C端具有酪氨酸蛋白激酶活性; 存在于底物上（3）結(jié)合后, C端催化酪氨酸殘基

9、磷酸化周圍組織葡萄糖運(yùn)載體（GLUT4）是葡萄糖 進(jìn)入細(xì)胞的門(mén)胰島素和胰島素受體就是門(mén)的鑰匙和鎖 胰島素敏感的組織細(xì)胞胞漿內(nèi)有兩種胰島素受體底物IRS-1和IRS-2; 胰島素與亞單位結(jié)合亞單位酪氨酸蛋白激酶(+) 亞單位活化與IRS-1結(jié)合IRS-1酪氨酸殘基磷酸化; IRS-1多種蛋白激酶及代謝酶系 (+) 調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和生長(zhǎng);2. 受體后信息轉(zhuǎn)導(dǎo)IRS3. 胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道（1）PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PDK1GSK3（2）Ras-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PDK1MAPKKKMAPKKMAPK三、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及關(guān)鍵酶體的調(diào)節(jié)葡萄糖運(yùn)載體（ GLUT4）糖原合成酶激酶（GSK3）葡萄糖激酶、磷酸果糖

10、激酶等 丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶等丙酮酸羧激酶甘油三脂脂肪酶（HSL）、乙酰輔酶A羧化酶快速調(diào)節(jié)（改變酶分子結(jié)構(gòu)） 遲緩調(diào)節(jié)（改變酶含量）數(shù)秒、數(shù)分鐘改變單個(gè)酶分子的催化能力數(shù)小時(shí)、幾天調(diào)節(jié)酶的合成（基因表達(dá)）與降解速度 別構(gòu)調(diào)節(jié) (allosteric regulation)化學(xué)修飾調(diào)節(jié)（磷酸化和去磷酸化） 調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶活性（酶分子結(jié)構(gòu)改變或酶含量改變）（一）葡萄糖運(yùn)載體（GLUT）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 4( GLUT1 4) 。其中GLUT4 是一種類胰島素敏感型葡萄糖運(yùn)輸載體。GLUT4 分子含有509 個(gè)氨基酸, 大小為45 55KD。主要分布于脂肪、骨骼肌和心肌組織的細(xì)胞內(nèi), 是人和嚙

11、齒動(dòng)物最主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體。GLUT4 合成及分泌過(guò)程包括表達(dá)、轉(zhuǎn)位、活化及內(nèi)在化。（二）糖原合成酶激酶（GSK3）通過(guò)PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，GSK3是PKB/Akt的底物，是胰島素調(diào)節(jié)糖原合成的信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的一個(gè)重要支路。胰島素通過(guò)磷酸化和失活GSK促進(jìn)糖原合成。（三）丙酮酸羧激酶、HSL 通過(guò)PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，PKB/Akt對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，影響相應(yīng)基因表達(dá)，抑制脂肪酸氧化和肝細(xì)胞糖異生。四、胰島素的生物學(xué)效應(yīng)（物質(zhì)代謝變化） 胰島素是促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)合成和貯存的激素，因此又稱其為合成激素或貯存激素，它的主要靶細(xì)胞是肝細(xì)胞、肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，最顯著和直接的作用是降低血糖，是體內(nèi)降低血糖濃

12、度的唯一激素。 血管葡萄糖脂肪酸氨基酸靶細(xì)胞：肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖利用二氧化碳+水合成糖元（貯存）非糖物質(zhì)脂肪（貯存）攝取氨基酸降低血糖（唯一）攝取脂肪酸甘油+1、 對(duì)糖代謝 促進(jìn)細(xì)胞攝取、利用葡萄糖促進(jìn)葡萄糖合成糖原,貯存于肝 細(xì)胞、肌細(xì)胞促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅? 貯存 于脂肪細(xì)胞增加血糖去路 抑制糖原分解和糖異生減少血糖來(lái)源血糖胰島素過(guò)多（如細(xì)胞瘤或使用過(guò)量）血糖降低低血糖胰島素分泌不足血糖升高高血糖甚至胰島素休克甚至糖尿病2、 對(duì)脂肪代謝 促進(jìn)肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞合成脂肪酸和脂肪促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為磷酸 甘油，和脂肪酸合成甘油三酯儲(chǔ)存 抑制脂肪酶活性, 以抑制脂肪分解

13、血脂胰島素分泌不足血脂升高動(dòng)脈硬化，心腦血管疾病在肝內(nèi)氧化生成酮體酮血癥、酸中毒血管血管葡萄糖脂肪酸氨基酸靶細(xì)胞：肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖脂肪（貯存）攝取氨基酸降低血脂攝取脂肪酸甘油+3、 對(duì)蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)蛋白質(zhì)合成(作用于蛋白合成的 多個(gè)環(huán)節(jié)) 抑制蛋白質(zhì)分解 抑制糖異生（使原來(lái)用于葡萄糖異生的氨基酸轉(zhuǎn)用于蛋白質(zhì)的合成）與GH共同作用 , 促進(jìn)生長(zhǎng) 促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)（與生長(zhǎng)素共同作用）胰島素分泌不足蛋白質(zhì)極度消耗身體虛弱，體重減輕，機(jī)體功能失調(diào)4.促進(jìn)K+,Mg2+,PO4-3進(jìn)入細(xì)胞,降低血K+。血管血管葡萄糖脂肪酸氨基酸靶細(xì)胞：肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖糖元（貯存）非糖物質(zhì)攝取氨基酸蛋白質(zhì)有利于機(jī)體生長(zhǎng)，增強(qiáng)抵抗力攝取脂肪酸五、胰高血糖素（glucagon） 胰高血糖素是由29個(gè)氨基酸組成的直鏈多肽，它的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞。 （一