1、1第三章 制藥衛(wèi)生2第一節(jié) 概述 一、制藥衛(wèi)生的概念 制藥衛(wèi)生是藥品生產(chǎn)管理的一項(xiàng)重要內(nèi)容, 涉及到藥品生產(chǎn)的全過(guò)程，在藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié), 強(qiáng)化制藥衛(wèi)生管理, 落實(shí)各項(xiàng)制藥衛(wèi)生措施, 是確保藥品質(zhì)量的重要手段, 也是實(shí)施GMP的具體要求。3二、中藥制劑的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) (一)致病菌口服藥品: 每克或每毫升不得檢出大腸桿菌，含動(dòng)物藥及臟器的藥品同時(shí)不得檢出沙門菌；外用藥品: 每克或每毫升不得檢出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌；陰道、創(chuàng)傷、潰瘍用制劑不得檢出破傷風(fēng)桿菌。(二)活螨 用于口服、創(chuàng)傷、黏膜和腔道的藥品，不得檢出活螨。4(三)細(xì)菌和霉菌1. 口服給藥制劑細(xì)菌數(shù)霉菌和酵母菌數(shù)大腸埃希菌大腸菌群不含中

2、藥原粉1000個(gè)/g100個(gè)/mL100個(gè)/g,mL不得檢出不得檢出含中藥原粉10000個(gè)/g(丸劑30000個(gè)/g)500個(gè)/mL100個(gè)/g,mL不得檢出100個(gè)/g10個(gè)/mL含豆豉、神曲等發(fā)酵成分100000個(gè)/g1000個(gè)/mL500個(gè)/g100個(gè)/mL不得檢出100個(gè)/g10個(gè)/mL52. 局部給藥制劑細(xì)菌數(shù)霉菌酵母菌數(shù)金黃色葡萄球菌銅綠假單胞菌手術(shù)、燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷不得檢出含中藥原粉用于不完整表皮或黏膜1000個(gè)/g,10cm2100個(gè)/mL100個(gè)/g,mL,10cm2不得檢出含中藥原粉用于完整表皮或黏膜10000個(gè)/g100個(gè)/mL100個(gè)/g,mL,10cm2不得檢出62.

3、局部給藥制劑細(xì)菌數(shù)霉菌酵母菌數(shù)金黃色葡萄球菌銅綠假單胞菌其它眼部給藥10個(gè)/g不得檢出耳、鼻、呼吸道100個(gè)/g,mL,10cm210個(gè)/g,mL,10cm2不得檢出不得檢出大腸埃希菌陰道、尿道100個(gè)/g,mL10個(gè)/g,mL不得檢出不得檢出梭菌直腸給藥1000個(gè)/g100個(gè)/mL100個(gè)/g,mL不得檢出不得檢出大腸桿菌其它100個(gè)/g,mL,10cm2100個(gè)/g,mL,10cm2不得檢出73.含動(dòng)物組織(包括提取物)及動(dòng)物類原中藥粉(蜂蜜、王漿、動(dòng)物角、阿膠除外)的口服給藥制劑不得檢出沙門菌。4.藥品出現(xiàn)外觀發(fā)霉,生蟲,或有活螨的現(xiàn)象,均應(yīng)作不合格處理.液體制劑瓶蓋周如出現(xiàn)發(fā)霉或有活螨

4、,也作不合格處理.8三、預(yù)防中藥制劑污染的措施藥物原料輔料 包裝材料環(huán)境空氣按藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的要求，達(dá)到一定潔凈級(jí)別。制藥設(shè)備和用具 操作人員9耐熱而質(zhì)地堅(jiān)硬藥材水洗、流通蒸汽滅菌、干燥的綜合處理方法；熱敏性成分藥材酒精噴灑或熏蒸，環(huán)氧乙烷氣體滅菌或射線輻射滅菌10洗滌和浸出用水：飲用水、去離子水（細(xì)菌總數(shù)小于1000個(gè)/ml、霉菌小于100個(gè)/ml。注射劑：注射用水。配制藥劑用水：蒸餾水、或開水常用賦形劑：如蜂蜜、蔗糖、淀粉、糊精，蜂蜜等輔料，帶有一定量的微生物，使用前應(yīng)處理，如煉蜜，煉糖。11 包裝用玻璃瓶、塑料瓶，塑料袋，復(fù)合膜包裝紙及藥棉等應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄇ逑础崈簦⒆飨鄳?yīng)

5、的滅菌處理。12如粉碎機(jī)、攪拌機(jī)、制粒機(jī)、壓片機(jī)、填裝機(jī)以及盛裝容器等，直接與藥物接觸的設(shè)備帶有微生物，會(huì)直接污染藥品。方法：制藥設(shè)備和用具使用后，盡快清洗干凈，保持潔凈和干燥狀態(tài)。臨用前消毒滅菌。 13操作人員是最主要的微生物污染源。人體的外表皮膚、毛發(fā)及鞋、帽和衣物都帶有微生物。尤其手上更多。方法：操作人員必須注意個(gè)人衛(wèi)生，穿戴專用的工作衣物，并定時(shí)換洗。進(jìn)車間前洗手消毒。14第二節(jié) 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理一、中藥制藥環(huán)境的基本要求(一)生產(chǎn)廠區(qū)的環(huán)境(二)廠區(qū)的合理布局 (三)廠房設(shè)計(jì)和設(shè)施裝備要求 15按生產(chǎn)工藝質(zhì)量和要求劃分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)和潔凈區(qū),之間要有緩沖區(qū)域連接，從一般生產(chǎn)區(qū)

6、到控制區(qū)的人員須更衣經(jīng)緩沖室進(jìn)入到潔凈區(qū)的人員須經(jīng)淋浴、風(fēng)淋等凈化程序才能進(jìn)入人流、物流要分開，物流應(yīng)通過(guò)緩沖室，經(jīng)清潔、滅菌后進(jìn)入，器具滅菌后通過(guò)傳遞窗傳入16二、空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用常用的空氣潔凈技術(shù)。(一)非層流型空調(diào)系統(tǒng)(二)層流潔凈技術(shù)水平層流潔凈室垂直層流浩凈室層流潔凈工作臺(tái)17三、潔凈室的衛(wèi)生與管理制藥廠的生產(chǎn)車間，根據(jù)潔凈度的不同，可分為控制區(qū)和潔凈區(qū)。藥品車間的潔凈標(biāo)準(zhǔn)有四個(gè)級(jí)別:100級(jí),1萬(wàn)級(jí),10萬(wàn)級(jí),30萬(wàn)級(jí)控制區(qū)要求：10萬(wàn)級(jí)。人員需更衣，經(jīng)緩沖室才能進(jìn)入生產(chǎn)工序。潔凈區(qū) 達(dá)到l萬(wàn)級(jí)或100級(jí) A、B、C、D分區(qū)182010版GMP潔凈度級(jí)別1998版與2010版潔凈

7、級(jí)別的對(duì)比20第三節(jié) 滅菌方法與無(wú)菌操作滅菌法：殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的方法。滅菌：是指用物理或化學(xué)方法將所有致病和非致病的微生物、細(xì)菌的芽胞全部殺死的操作；防腐(抑菌)：是指用物理或化學(xué)方法防止和抑制微生物生長(zhǎng)繁殖的操作；消毒：是指用物理或化學(xué)方法將病原微生物殺死的操作。21F與F0值在滅菌中的意義與應(yīng)用F值定義：在一定滅菌溫度(整個(gè)滅菌過(guò)程中所經(jīng)歷的各種溫度)T，給定z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與設(shè)計(jì)的參比溫度T0給定z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。用公式表示為： 或 滅菌物品中污染的微生物數(shù)量越多,則滅菌時(shí)間越長(zhǎng).規(guī)定F0值大于8，實(shí)際操作應(yīng)控制F0值12.22二、滅菌法原

8、則：殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽胞，同時(shí)最大限度保護(hù)藥物的穩(wěn)定性。23(一)物理滅菌法241.干熱滅菌法分類原理適用范圍火焰滅菌法火焰灼燒耐火器皿干熱空氣滅菌法高溫干燥熱空氣油脂類大部分藥品不適用此法252.濕熱滅菌法分類原理適用范圍熱壓滅菌法高壓飽和蒸氣加熱可殺滅繁殖體和芽胞耐高溫、耐高壓的藥物流通蒸氣滅菌法100流通蒸氣加熱不能保證殺滅芽胞不耐高熱的制劑煮沸滅菌法沸水加熱滅菌滅菌效果較差不耐高熱的制劑必要時(shí)須加抑菌劑低溫間歇滅菌法60-80加熱殺滅繁殖體，室溫放置，芽胞發(fā)育，重復(fù)操作不耐熱藥物及制劑263.射線滅菌法紫外線使蛋白質(zhì)變性，適合物體表面及空氣滅菌。60Co-射線輻

9、射滅菌274.微波滅菌滅菌兼顧干燥28過(guò)濾除去微生物，適合對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物。二、濾過(guò)除菌法29三、化學(xué)滅菌法化學(xué)藥品直接殺滅微生物繁殖體，不能殺滅芽胞30四、無(wú)菌操作法整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的操作方法.適用:不能用加熱滅菌或不宜采用其他方法滅菌的無(wú)菌制劑制備.在無(wú)菌操作室或無(wú)菌操作柜內(nèi)進(jìn)行1.無(wú)菌操作室的滅菌空氣定期滅菌 常用甲醛、丙二醇或乳酸等蒸氣薰蒸。地面、墻壁 用消毒劑噴灑或擦拭。其他用具 盡量用加熱滅菌法滅菌.每次工作前開啟紫外燈1小時(shí)，以保持操作環(huán)境的無(wú)菌狀態(tài)。2無(wú)菌操作 操作人員進(jìn)入無(wú)菌操作室前要按規(guī)定洗澡和換上無(wú)菌的工作衣、帽、口罩和和鞋子內(nèi)衣頭發(fā)不得暴露.所用用具器械均要

10、經(jīng)過(guò)滅菌. 31第四節(jié) 防腐與防蟲一、防腐與防蟲措施防腐主要用防腐劑防蟲 物理防蟲法 化學(xué)防蟲法32二、防腐劑是指能抑制微生物生長(zhǎng)繁殖的化學(xué)物品，也稱抑菌劑。常用的防腐劑：1.苯甲酸與苯甲酸鈉 常用量: 0.10.25注意: 為有效防腐劑，防腐作用依靠苯甲酸未解離分子，分子易透過(guò)細(xì)胞膜,離子幾乎無(wú)抑菌作用.故 pH4以下時(shí)防腐作用較好，pH超過(guò)5時(shí)，用量不得少于0.5。適用: 內(nèi)服, 外用332.對(duì)羥基苯甲酸酯類(尼泊金類)常用量: 001025對(duì)羥基苯甲酸酯類有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯四種，混合使用效果更好.注意:酸性溶液中作用最強(qiáng),中性也可, 微堿性溶液作用減弱.水中溶解度小.配制方法:a、將水加熱至80左右,加入尼泊金酯,攪拌使溶.b、先溶解在少量乙醇中,攪拌下注入水中使溶.聚山梨酯類與尼泊金類可產(chǎn)生絡(luò)合作用,減弱防腐效力,應(yīng)增加用量. 343.山梨酸 常用濃度: 0.150.2對(duì)霉菌作用好.對(duì)細(xì)菌的最低抑菌濃度為2mg/ml (pH小于6.0)，對(duì)霉菌或酵母菌的最低抑菌濃度為濃度為0.81.2mg/ml。聚山梨酯與山梨酸也會(huì)絡(luò)和降低防腐效力，但有效抑菌濃度低，因而仍有較好的抑菌作用。山梨酸也是依靠未解離分子發(fā)揮防腐作用，在酸性水溶液中效果好， pH值以4.5左右為宜。山梨酸在