1、 神經系統遺傳性疾病首都醫科大學康復醫學院中國康復研究中心杜曉霞 神經系統遺傳性疾病第一節 概述第二節 遺傳性共濟失調第三節遺傳性痙攣性截癱第四節腓骨肌萎縮癥第五節 神經皮膚綜合征第六節 線粒體肌病和腦肌病 第一節 概述第一節 概述神經系統遺傳性疾病是指由遺傳物質的結構和功能改變所致的、主要累及神經系統的遺傳病定義 突變來自生殖細胞或受精卵上下代之間呈垂直傳遞累及神經系統遵循孟德爾遺傳規律第一節 概述神經系統單基因遺傳病特點任何年齡均可發病病種多具家族性和終身性特點致殘、致畸及致愚率高多數病因和發病機制尚未闡明治療困難第一節 概述發病概況 出生后即發病：先天愚型和半乳糖血癥等嬰兒期發病：嬰兒型

2、脊肌萎縮癥和嬰兒型黑矇性癡呆等兒童期發病：假肥大型肌營養不良癥和結節性硬化癥等少年期發病：肝豆狀核變性、少年型脊肌萎縮癥等青年期發病：腓骨肌萎縮癥等中年期發病：強直性肌營養不良癥等老年期發病：橄欖橋腦小腦萎縮癥等第一節 概述發病概況 各年齡段代表疾病第一節 概述神經遺傳病分類及遺傳方式按受累的解剖部位分類遺傳性周圍神經病遺傳性脊髓-腦干-小腦系統疾病遺傳性錐體外系疾病遺傳性運動神經元病遺傳性肌肉疾病遺傳性神經皮膚綜合征按基因型分類：脊髓小腦性共濟失調I型、II 型、III型；腓骨肌萎縮癥1A、1B、1C第一節 概述其它分類 多樣性，有共性，也有差異性共性：如智能發育不全、癡呆、行為異常、語言障

3、礙、抽搐、眼球震顫、不自主運動、共濟失調、癱瘓、感覺異常、肌張力改變和肌肉萎縮等第一節 概述癥狀和體征 特征性：具診斷價值，如肝豆核變性的K-F環、強直性肌營養不良癥的肌強直，黑矇性癡呆的眼底櫻桃紅斑、神經纖維瘤病皮膚的牛奶咖啡斑、學齡前男孩的小腿腓腸肌假性肥大等非特異性：如肌無力、頭痛、頭暈等第一節 概述癥狀和體征 A:翼狀肩；B：小腿假性肥大；C：上肢近端萎縮伴肘關節攣縮；D：舌肌萎縮； E：面部皮脂腺瘤； F：皮膚牛奶咖啡斑；G：男性乳房發育；H：雙肩胛帶肌萎縮ABCDEFGH第一節 概述癥狀和體征 -楊娟, 等. 中華醫學遺傳學雜志. 2010.臨床資料病史常規輔助檢查遺傳學診斷系譜分

4、析染色體檢查DNA和基因產物分析第一節 概述癥狀和體征 第一節 概述臨床診斷步驟 第一節 概述預防 尚無根治性的治療方法 可治性遺傳病越來越多早期診斷及時治療提前預防第一節 概述治療 第四節 腓骨肌萎縮癥 (Charcot-Marie-Tooth Diseases, CMT)Charcot、Marie和Tooth(1886)首先報道又稱遺傳性運動感覺性周圍神經病發病率為1/2500多為常染色體顯性遺傳以足內側肌和腓骨肌進行性無力和萎縮、輕中度感覺減退、腱反射減弱和弓形足為臨床特征第四節 腓骨肌萎縮癥概述 據神經傳導速度不同將CMT分為1型（脫髓鞘型）和2型（軸索型）：正中神經運動傳導速度（MC

5、V）38cm/s為1型，正常或接近正常為2型。按基因定位可將CMT1型分為不同亞型，以CMT1A型最常見第四節 腓骨肌萎縮癥概述 病因各亞型基因位點的突變目前已經克隆81個基因-Tazir M, et al. J Neurol Sci. 2014.第四節 腓骨肌萎縮癥CMT有關的突變蛋白概述圖 圖中標識正常蛋白在雪旺細胞和神經元上的位置-Niemann A, et al. Neuromolecular Med. 2006.節段性脫髓鞘和髓鞘再生“洋蔥頭”結構傳導速度減慢雪旺細胞增殖失調髓鞘形成障礙髓鞘生長障礙軸突結構和功能障礙第四節 腓骨肌萎縮癥發病機制 雪旺細胞髓鞘形成有關的蛋白示意圖-Ni

6、emann A, et al. Neuromolecular Med. 2006.第四節 腓骨肌萎縮癥發病機制 a：主要影響神經元（軸索缺失）b：主要影響雪旺細胞（脫髓鞘）c：主要影響神經元和/或雪旺細胞d：結合配體CMT相關的蛋白（合成，加工和降解）示意圖-Niemann A, et al. Neuromolecular Med. 2006.第四節 腓骨肌萎縮癥發病機制 abcdabcdA：胞體B：軸突a：主要影響神經元（軸索缺失）b：主要影響雪旺細胞（脫髓鞘）c：主要影響神經元和/或雪旺細胞d：結合配體CMT相關的蛋白（細胞骨架構成、轉運和線粒體動態變化）示意圖-Niemann A, et

7、 al. Neuromolecular Med. 2006.第四節 腓骨肌萎縮癥發病機制 周圍神經軸突和髓鞘均受累，遠端重于近端CMT1型：“洋蔥頭”結構，由神經纖維對稱性節段性脫髓鞘和部分髓鞘再生形成CMTX型：與CMT1型類似CMT2型：軸突變性和有髓纖維慢性進行性減少第四節 腓骨肌萎縮癥病理 腓腸神經活檢：E和G：Toluidine blue-Safranin stain甲苯胺藍-藏紅染色：大量“洋蔥頭”結構（E）和軸索變性（G）；F：透射電鏡微結構分析示“洋蔥頭”結構-朱琳. 河北醫科大學第三醫院, 2012.E 400 F 5000G 1000A：局部浸潤麻醉B：分離腓腸神經C：切斷

8、腓腸神經D：固定神經組織第四節 腓骨肌萎縮癥病理 按正中神經傳導速度按基因定位CMT1型（脫髓鞘型） MCV38cm/sCMT2型（軸索型） MCV正常或接近正常CMT1型分1A、1B、1C和1D等亞型CMT2型分2A、2B、2C和2D等亞型臨床上以CMT1A型最常見第四節 腓骨肌萎縮癥臨床分型 CMT1型兒童晚期或青春期發病小腿肌肉無力和萎縮明顯，足背屈力弱；手肌及前臂肌肉萎縮；萎縮很少波及肘以上或大腿中上1/3部分深淺感覺減退呈手套、襪套樣分布；伴植物神經功能障礙和營養代謝障礙部分患者伴視神經萎縮、眼肌麻痹和共濟失調等第四節 腓骨肌萎縮癥臨床表現 CMT2型：成年起病，部位和癥狀與1型相似

9、，但程度較輕CMT疾病特點：癥狀對稱，病程緩慢，進行性加重，顱神經通常不受累第四節 腓骨肌萎縮癥臨床表現 第四節 腓骨肌萎縮癥臨床表現 DE特征性體征馬蹄內翻足錘狀趾畸形跨閾步態“鶴腿”爪形手A：“鶴腿”（“倒立的香檳酒瓶”狀）B：馬蹄內翻足C：弓形足D：肘關節以下肌萎縮E：爪形手ABC肌電圖神經源性損害，運動神經和感覺神經均受累A：拇短展肌肌電圖；B：趾短伸肌肌電圖；C：正中神經感覺神經傳導速度SCV；D：腓腸神經SCV；E：正中神經MCV；F：腓總神經MCV-朱琳. 河北醫科大學第三醫院, 2012.第四節 腓骨肌萎縮癥輔助檢查 基因檢測有助于協助診斷，可以確定各亞型GJB1基因測序圖 ：

10、c.851GC第四節 腓骨肌萎縮癥輔助檢查 其它腦脊液：通常正常，少數病例蛋白含量增高血清肌酶：正常或輕度升高第四節 腓骨肌萎縮癥輔助檢查 臨床診斷依據對稱性雙下肢無力，病程緩慢，進行性加重“鶴腿”，垂足、弓形足，可有脊柱側彎腱反射減弱或消失，常伴有感覺障礙常有家族史周圍神經運動傳導速度減慢，神經活檢顯示“洋蔥頭”結構（1型）或軸索變性（2型）及神經源性肌萎縮基因檢測發現基因位點突變第四節 腓骨肌萎縮癥診斷 CMT1型與CMT2型的鑒別發病年齡：1型12歲左右，2型25歲左右神經傳導速度：1型明顯減慢，2型正常或接近正常基因診斷有助于分型第四節 腓骨肌萎縮癥診斷 遠端型肌營養不良癥：成年起病，肌源性損害，MCV正常家族性淀粉樣多神經病：通常20-45歲起病，以下肢感覺障礙和自主神經功能障礙為早期特征，多需借助神經活檢或基因分析加以區別慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病：進展相對較快，腦脊液蛋白含量增多，強的松治療效果好第四節 腓骨肌萎縮癥鑒別診斷慢性進行性遠端型脊肌萎縮癥：為前角損害，無感覺傳導障礙遺傳性共濟失調伴肌萎縮：有站立不穩和步態蹣跚等共濟失調表現遺傳性壓迫易感性神經病：在輕微牽拉、壓迫或外傷后反復出現癥狀植烷酸貯積病：本病尚有小腦性共濟失調、夜盲、視網膜色素變性和腦脊液蛋白