1、肺神經內分泌腫瘤神經內分泌腫瘤 Neuroendocrineneoplasm （NEN）定義神經內 分泌腫瘤 （ NEN ） 是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤所有NEN都有惡性潛能難以早期發現-大部分 NEN生長緩 慢-淋巴結和肝臟是最常見的轉移部位可以產生和分泌常見的激 素最常見于消化道約占肺非常罕見發病率約例，人*GEPNEN在成年人可以發生于所有年齡段但在兒童中極為罕見。由于 NEN 的發病率較低無特異的癥狀以往對其研究和認識相對不足導致近年來患者的生存期無明顯的變化。Thymus 胸腺 Thyroid 甲狀腺 Hindgut 尾腸 Gonadal 性腺 NENs 發

2、病 率 NENs 是 罕 見 的 腫 瘤 但 在 過 去 年 其 發 病 率 不 斷 上 升 年 AnnualageadjustedincidencefromSurveillance,Epidemiology,andEndResu lts（SEER）registrydataYaoJC,etalJClinOncol（）惡性腫瘤的發病率神經 內分泌腫瘤的發病率SEERSEERSEER神經內分泌腫瘤的發病率（每， 人） *Yao 等回顧性分析了美國年到年GEPNEN 的發病率發現神經內分泌腫瘤的年齡調整發病率由萬上升為萬增長達。這可能是因為現代醫學技術的進步使臨床探查腫瘤的技術更準確、檢測腫瘤的分泌

3、產物和標志物的手段更精確。因此發病率的提高可能并不能真實反映這種疾病的發生率的變化。神經內分泌腫瘤（NENs）流行病學其中類癌”占胰腺來源NET占 從有癥狀到診斷時間：年發病高峰年齡為歲（年） 年生存率：病灶局限局部浸潤遠處轉移通過活檢或手術切除獲得腫瘤組織病理學診斷 ?手術標本其他腫瘤信息? HE 發現具有內分泌特征?必選檢測和可選檢測TNM 分期? ENETS 的 TNM 分期系統? AJCCUICC 的 TNM 分期系統 NANETSENETS 共識： GEPNEN 診斷流程提示NENs 的臨床表現基因檢測預后分層? TNM 分期 ?分級 ?腫瘤類型生化檢查組織學診斷影 像學 Kl? p

4、pelG,CouvelardA,PerrenA,etalNeuroendocrinology():VinikAI,Wolte ringEA,WarnerRR,etalPancreasAug():NANETSENETS*歐洲神經內分 泌腫瘤協會(EuropeanNeuroendocrineTumorSocietyENET)s 、北美神經內分泌腫瘤協會( TheNorthAmericanNeuroendocrineTumorSocietyNANETs) NANETS 共識：神經內分泌腫瘤診斷流程I 提示 NENs 的臨床表現?潮紅腹瀉腹痛消化不良脂肪瀉氣喘潰瘍低血糖皮膚病(風疹糙皮病咖啡牛奶斑)I

5、I生化檢查？尿羥引跺乙酸(HAA)羥色胺(HTP)分離的間甲腎 上腺素血液血清素降血鈣素胰抑素 CgANKA胰島素PP催乳激素GA 胃泌激素胰高血糖素IGFPTHrP,類胰蛋白酶組胺 NTx,骨堿性磷酸酶 III基因檢測？原癌基因(RET)希佩爾林道綜合癥(VHL)MENI琥珀酸脫 氫酶(B,C,D)IV腫瘤定位？小腸攝影超聲內鏡(EUS)計算機斷層掃描 (CT)磁共振成象錮DTPA奧曲肽掃描I 碘節月瓜(IMIBG)掃描正電子 成像術(PET)V 組織診斷?CgA 突觸素 Ki 特定的激素例如胰島素胰高血糖素胃泌激素 VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etalPanc

6、reasAug():* 的胰腺 NEN (胰島瘤除外)過表達生長抑素用于探查原發病灶及轉移病灶。超聲內鏡對于定位胰島瘤特別有效（識別約的胰腺內胰島瘤）神經內分泌腫瘤形成的遺傳學理論還不是很清楚。胰腺 NEN 可以是偶發性疾病也常見于某些遺傳性疾病患者。例如的I型多發性內分泌腫瘤（MEN I ）患者有胰腺NEN希佩爾林道（ VonHippelLindauVHL ）綜合征（表現為血管母細胞瘤累及小腦、脊髓、腎臟以及視網膜）患者有胰腺NEN 馮雷克林霍曾氏病（多發性神經纖維瘤病I型）患者有胰腺NEN有時結節性腦硬化患者也有胰腺NEN 。這些都屬于常染色體顯性遺傳病。所以MEN I是胰腺NEN患者中最

7、常見的遺傳性疾病 ？神經內分泌 標志物的免疫染色-突觸素和嗜銘粒蛋白A?增殖標志物的免疫染色-KiMIBI必選項目？諸如胰島素、胃泌素、羥色胺和其它等激素的免 疫染色-激素綜合征、原灶不明肝轉移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪 ?生長抑素受體（如SSTR）的免疫染色-診斷性治療性的腫瘤處理？ 血管標志物的免疫染色-血管侵犯II可選項目ENETS共識：神經內 分泌腫瘤病理學診斷 Kl? ppelG,CouvelardA,PerrenA,etalNeuroendocrinology（）:ENETS 必 檢 項目突觸素（ Syn） 嗜鉻粒蛋白A（CgA） 神經內分泌標志物的免疫染色一種突觸囊泡（小的清亮囊

8、泡直徑約 nm）膜蛋白在所有正常的 和腫瘤的神經內分泌細胞中均可出現在 NEN中廣泛表達一種位 于基質中的大分泌顆粒（nm）中的蛋白與突觸素不同在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不表達其表達取決于細胞的類型和細 胞中分泌顆粒的數量-直腸NENs中常缺乏表達-在大多數具有大量分泌顆粒的分化良好的 NETs中呈強陽性 Kl? ppelGCouvelardA,PerrenA,etalNeuroendocrinology():神經內分泌腫 瘤診斷流程神經內分泌腫瘤診斷流程必檢項目KiMIB增殖標志物的免疫染色一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標志物 用于區分腫瘤細胞分化增殖的程度遵循 WHO分類

9、區分：分化良好 和分化差的NENs或者通過每高倍鏡視野的有絲分裂計數區分增殖 活性ObergK,Akerstr?mGRindiG,etalAnnOncolMaySuppl:vBosmanFT,Carnei roF,HrubanRH,etalIARCPress:Lyon有絲分裂計數 HPF分級 GGGKi 指 數w HPF個高倍視野=mm在有絲分裂密度最高的區域治療評價個視 野MIBI抗體在核標記最高區域中個腫瘤細胞的比例ENETS病理報告的要求報告最低要求應包括：標本類型腫瘤的部位腫瘤大小和數目浸潤深度和范圍核分裂像數(HPF)和或Ki指數神經內分泌標志物：Syn和CgA切緣情況淋巴結轉移情況

10、特 殊要求的細胞類型和功能活性病理診斷：腫瘤的類型( NET、NEC 或其它特殊類型)、分級肺NET診斷標準吳一龍，etal癌癥進展*肺NET 治療原則吳一龍 ,etal 癌 癥進展 Figureadaptedfrom:KulkeMHEndocrRelatCancer():*NCCN,Neuroendocr inetumors,V,http:org局限性疾病手術切除肝為主導的病變手術切除非 胰腺NEN系統化療消融治療考慮臨床試驗或其他研究藥物NEN治療 流程診斷NEN如果有癥狀可以考慮切除原發灶胰腺神經內分泌 NEN靶向治療如舒尼替尼或依維莫司治療晚期胰腺NET*轉移性疾病生長抑素類似物肝外病

11、變ESMO治療流程GEPNET手術(根治切除、減 瘤術、射頻、栓塞)WHOKi生物治療生長抑素類似物 (SMS) 口干擾素聯合治療SMS%干擾素SMS依維莫司SMS貝伐單抗 WHOKi化療 STZFuDoxSTZRadoo替莫嘎胺卡培他濱 SMS 控制癥狀WHOKi化療順鉗足葉乙苴替莫嘎胺卡培他濱貝伐單抗 SMS控制癥狀靶向放療 LuDOTA奧曲肽YDOTATOC試驗方案 Oberg,AnnOncolMaySuppl:vSMS:生長抑素類似物局限性病變局限 期治療手術是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達到治愈可根治 性切除患者的年生存期達到。迄今為止手術治療也是唯一的可治愈本病的治療手段。不同

12、分期NEN預后情況分化良好的NET分化差的 NECOberg,AnnOncolMaySuppl:vYaoJC,JClinOncolJun():局限期其他治 療癥狀控制-同廣泛期疾病-常用藥物 ？生長抑素類似物？質子泵 抑制劑輔助治療-目前沒有證據表明局限期GEPNENs能夠從任何輔助藥物治療中獲益-應當定期隨訪 KulkeMH,PancreasAug():AnthonyLB,PancreasAug():Boudreaux,Pancrea sAug():廣泛期治療(NCCN推薦)局部無法切除疾病伴或不伴遠處轉 移*除特殊說明外所有證據級別為 A 級 NCCNClinicalPracticeGui

13、delinesinOncology:NeuroendocrinetumorsV 治 療藥物舉例理由注釋生長抑素類似物(CategoryB)奧曲肽 蘭瑞肽主要用于控制癥狀對控制疾病進展作用有限化療藥物鏈月尿酶素多柔比星達卡巴嗪FU 替莫嘎胺舒尼替尼（catB）依維莫司（catB）細胞毒性化療藥物療效有限聯合化療鏈月尿酶素多柔比星鏈月尿酶素多柔比星FU針對肝臟的治療（CategoryB）動脈栓塞 栓塞化 療（射頻消融，冷凍療法，微波）可能是肝轉移病灶為主患者的姑息性 治療的一種選擇細胞毒性藥物治療對低增殖的NETs腫瘤的治療價值有限目前常用的化療藥物有下列藥物：-鏈月尿霉素加氟月尿喀咤阿 霉素（緩

14、解率約）-替莫噪胺單藥或聯合卡培他濱（緩解率約）。-分化差的腫瘤（WHO分級級）最常應用順鉗奧沙利鉗加足葉乙 苴（緩解率約）通常緩解期較短。年鏈月尿霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORR被FDA批準用于神經內分泌腫瘤的化療未在中國上市。之后未有化療藥物批準用于神經內分泌腫瘤。Oberg,AnnOncolMaySuppl:v化療*由于發病率低目前缺乏專門針對胃腸胰腺中某一特定部位神經內分泌瘤的大型多中心期對照化療藥物研究化療對低增殖的GEPNETs治療價值有限但不同部位的 NEN 療效差異較大惡性胰腺NEC的緩解率大約。細胞毒化療適用于缺乏其他臨床治療方案情況下的進展期患者化 療的最佳時間目前沒有

15、明確界定不清楚超過個周期的治療是否與生 存獲益相關。*鏈月尿霉素為基礎的化療方案是標準治療 （Motrteletal） FU類的藥 物通常聯合鏈月尿霉素（BasuetaD但毒性增加療效無明顯增加例患者入組例完成治療并可評價療效例患者 （） 獲得影像學的SD 例 （）PD,例不能評價例患者（）在m維持SD中位PFSmOSm毒性反應主要是腹瀉、 疲乏卡培他濱安全可耐受為卡培他濱聯合其他藥物治療提供了理論基礎*神經內分泌癌并不高表達TP酶而是過表達TS酶因此持續輸注或口服可增加療效*順鉑、VP 通常作為一線方案選擇年年例患者入組一線治療失敗后的 PDEC 獲得的客觀有效及穩定率*替莫唑胺可作為PDE

16、C的二線選擇生長抑素類似物和口干擾素已被證實可以有效控制由于激素產生和釋放引起的相關臨床綜合征 （類癌綜合征VIP瘤和胰高血糖素綜合征）這類藥物用于無功能性腫瘤仍有爭議但PROMID 研究提示生長抑素類似物對功能性和無功能性腫瘤均有抗增殖效應對生長抑素類似物和0c干擾素其中一個藥物耐藥的患者應用生長抑素類似物聯合干擾素依然有效0c干擾素可以上調生長抑素型受體的數量。Oberg,AnnOncolMaySuppl:v 生物治療*據小樣本試驗的報道干擾素0c的使用可以獲得疾病穩定及一定的客觀緩解率。但是大部分研究的說服力不足。綜合分析參與這類試驗的類癌患者的資料發現例中只有例（）獲得了客觀緩解。奧曲

17、肽與干擾素聯合有個研究分別包括了、 、 例單藥使用奧曲肽無效的患者其中一個研究還包括了使用干擾素無效的患者生化緩解率分別為、 、可能具有協同作用。對于疾病進展期的患者的為了控制癥狀奧曲肽加干擾素是可接受PROMID 研究：長效奧曲肽VS 安慰劑評價奧曲肽LAR 的抗腫瘤作用隨機、雙盲、前瞻、安慰劑對照的田期臨床試驗年在德國個 研究中心開展計劃入組例患者有例接受了治療(n=奧曲肽 LARn=placebo) PROMID 研究：長效奧曲肽vs 安慰劑主要終點?至疾病進展時間次要終點?總生存期?癥狀控制率?生化指標緩解率?生活質量？不 良事件 RinkeAetalJClinOncol:- Octr

18、eotideLARmg(n=)everydaysPlacebo(n=)everydays 無法手術治愈的 分化良好的轉移性中腸NETs(n=)IIIB 期 PROMID 研究： 主要終點 (至疾病進展時間) -Placebo,(n=)-OctreotideLAR(n=)HR=P=Median:monthsMedian:monthsTimesincerand omallocation(months)HR=HazardRatioRinkeAetalJClinOncol:-PROMID 研究：次要終點(總生存期)-Placebo - OctreotideLARHR=P=Timesincerandom

19、allocation(months)RinkeAetalJC linOncol: - Patients(proportion)PROMID 研究:TTP 預測因素符合下列 情況的患治療效果佳肝臟腫瘤負荷v(pv)奧曲肽LAR與安慰劑相比是否獲益與以下因素無關NETs是否具有功能CgA是否升高推薦長效 奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負荷較低的分化良好的轉移性中腸來源神經內分泌腫瘤患者*研究沒有得到總生存的差異但據擁有大量人群樣本的 SEER 數據庫統計研究發現奧曲肽在美國上市后患者的總體生存期有明顯改善。一項類似的在非功能性腫瘤患者中開展的蘭瑞肽與安慰劑的對照試驗正在進行中。若蘭瑞肽治療有效這將有助于

20、證實生長抑類似物在NETs 中的腫 瘤控制作用 NEN 的靶向治療抗血管生成治療舒尼替尼貝伐單抗索拉非尼Pazopanib抗PIKAKTmTOR信號轉導通路替西羅莫司依維莫司舒尼替尼治療神經內分泌腫瘤的歷程舒尼替尼舒尼替尼是口服的 多 靶 點 酪 氨 酸激 酶抑 制 劑 靶 點包 括 VEGFR, 和 ,PDGFRa 和 b,KIT,FLT,CSFR和RET,非臨床研究在RIPTag胰腺島細胞癌轉基因 小鼠模型中，舒尼替尼：-減低腫瘤負荷并提高生存-減少內皮細胞群 （抑制VEGFR）-減少周細胞覆蓋（抑制PDGFR）I期臨床試驗舒尼替 尼治療實體瘤的 I 期臨床試驗中包括例非胰腺神經內分泌腫瘤

21、患者,誘導例確認緩解和例微效緩解疾病穩定II期臨床試驗 一項開放性多中心研究舒尼替尼（mg天）治療例晚期胰腺NET患者產生PR,SD 月和中位 TTP 月 PfizerIncdataonfileMendelDB,etalClinCancerRes:一 PietrasK,HanahanDJClinOncol:-YaoV,etalEORTCNCIAACR,Prague,AbstractFaivreS,etalJClinOncol:- KulkeMH,etalJClinOncol:-蘋果酸舒尼替尼在中國尚未批準用于治療 胰腺神經內分泌腫瘤I期研究:舒尼替尼抗腫瘤活性計算機斷層掃 描（CT）顯示腹膜轉

22、移的直腸神經內分泌腫瘤患者經舒尼替尼治療后 出現客觀緩解（持續周）抗腫瘤活性支持了在RCCGIST和NEN患者中進行進一步研究 FaivreS,etalJClinOncol（）: - II期研究:舒尼替尼 治療晚期NEN 目的-評價舒尼替尼治療晚期神經內分泌腫瘤（包 括胰腺神經內分泌腫瘤和非胰腺神經內分泌腫瘤即類癌） 的安全性和療效試驗設計-開放性雙隊列平行設計 ？每天口服舒尼替尼 mg用 周停周-主要研究終點？客觀緩解率（ORR）-如果緩解率n每個隊列的患者數由例擴大到例KulkeMH,etalJClinOncol（）: - II期研究:至腫瘤 進展時間類癌（n=）中位TTP:月CI:to胰

23、腺神經內分泌腫瘤（n=）中位 TTP:月 CI:to 時間（月）KulkeMH,etalJClinOncol（）:-類癌（n=）中位 OS: 月CI:toNA胰腺神經內分泌腫瘤（n=）中位OS尚未達到時間 （月）KulkeMH,etalJClinOncol（）: - II期研究:總生存期II期研究:結論 舒尼替尼在晚期NET患者中有抗腫瘤活性在胰腺神經內分泌腫瘤 患者中的ORR（）高于類癌患者（）最常見的治療相關性毒性為全身性 的（疲勞和食欲減退）或胃腸道的（腹瀉和惡心）基于上述發現舒 尼替尼進行期隨機方案研究 KulkeMH,etalJClinOncol（）:-田期研究： 舒尼替尼治療晚期胰

24、腺神經內分泌腫瘤的療效和安全性隨機化入組標準 ？分化良好的惡性神經內分泌腫瘤（CDD）*III 期研究 :隨機雙盲研究設計 A 組舒 尼替尼 mg 天 口服,持續用藥:主要研究終 點:PFSRaymondE,etalNEnglJMed?在過去個月中疾病進展？不適合根 治性治療地域分層均衡？歐洲,亞洲,美國澳大利亞N=（計劃）*最佳支持 治療允許應用生長抑素類似物既往舒尼替尼每日劑 量 ：EscudierB,etalJClinOncol: - GeorgeS,etalEurJCancer:- BarriosCH,etalEurJCancerSuppl次要研究終點:OS,ORR,t 至腫瘤緩解 時

25、間 （TTR）, 緩解期 ,安全性 ,患者報告的結果B 組安慰劑 *試驗關閉后（由于死亡、嚴重不良事件和 PFS 的差異）,患者可以開放性進入舒尼替尼組治療試驗NCT或NCT基線腫瘤特征舒尼替尼（n=）安慰劑（n=）腫 瘤功能性,n（）*非功能性功能性胃泌素瘤胰高血糖素胰島素瘤 VIP瘤生長抑素瘤其他未確定()()()()()()()()()()()()()()Ki 指數有 Ki 指數報告的患者，n() &-()()()()()()()()*腫瘤的功能性由研究者報告 RaymondE,etalNEnglJMed:患者比例無進展生存期(主要研究終 點)Numberatrisk舒尼替尼安慰劑時間(

26、月)舒尼替尼安慰劑中位PFS月 (CI,) 月 (CI,)HR=(CI,)PRaymondE,etalNEnglJMed: 總 生 存 期 *Numberatrisk 舒尼替尼安慰劑時間(月 )舒尼替尼安慰劑HR=(CI,)P=*在數據關閉后仍繼續監測總生存期數據RaymondE,etalNEnglJMed:*總生存未達到但舒尼替尼組死亡風險降低RECIST 標準的客觀緩解率應用 RECIST 評價腫瘤緩解情況客觀緩解率=完全緩解部分緩解RaymondE,etalNEnglJMed:索坦(n二)安慰劑(n=)腫瘤最佳緩解，n()完全 緩解部分緩解穩定進展未評效客觀緩解率 (CI) 治療差異的雙

27、側 p 值中 位緩解持續時間月()()()()()(,)-()()()-III期研究結論進展性分化良 好的胰腺神經內分泌腫瘤接受舒尼替尼 mg 天持續治療 (vs 安慰劑 ): -顯著提高PFS:vs月,HR,P-提高總生存期：HR,P=-臨床顯著增加緩 解率:vs,P=在所有亞組中均見到有臨床意義的PFS的提高舒尼替尼的不良事件是可耐受的可以通過中斷藥物減量和或標準內科治療處理不良事件-最常見的不良事件與既往舒尼替尼試驗相一致，-兩組衰弱嘔吐和疲勞的發生率相似上述數據支持舒尼替尼在晚期胰腺神經內分泌腫瘤的臨床安全性和療效FaivreS,etalJClinOncol:-KulkeMH,etal

28、JClinOncol: RaymondE,etalNEnglJMed:*歐盟于年月日 批準索坦用于治療不可切除或轉移的分化良好進展期胰腺神經內分泌腫瘤目前已有菲律賓韓國哥倫比亞等國批準索坦用于類似適應證。依維莫司用于神經內分泌腫瘤研究*RADIANT 是已經完成的治療晚期胰腺NET最大的對照試驗依維莫司顯著提高中位PFS倍試驗數據支持依維莫司作為進展性晚期胰腺NET 的標準治療神經內分泌腫瘤小結 NEN的發病率不斷上升推薦長效奧曲肽用于初治分化良好的轉移性神經內分泌腫瘤患者原發灶的完全性手術切除是最主要的治療手段新的靶向藥物顯示出抗腫瘤活性抗血管生成藥物舒尼替尼及 mTOR 抑制劑批準用于晚期

29、分化良好的 NET 的治療*GEPNEN 在成年人可以發生于所有年齡段但在兒童中極為罕見。由于 NEN 的發病率較低無特異的癥狀以往對其研究和認識相對不足導致近年來患者的生存期無明顯的變化。Thymus胸腺Thyroid甲狀腺Hindgut尾腸Gonadal性腺*Yao等回顧性分析了美國年到年GEPNEN 的發病率發現神經內分泌腫瘤的年齡調整發病率由萬上升為萬增長達。這可能是因為現代醫學技術的進步使臨床探查腫瘤的技術更準確、檢測腫瘤的分泌產物和標志物的手段更精確。因此發病率的提高可能并不能真實反映這種疾病的發生率的變化。*歐洲神經內分泌腫瘤協會( EuropeanNeuroendocrineTumorSocietyENET)s 、北美神經內分泌腫瘤協會(TheNorthAmericanNeuroendocrineTumorSocietyNANETs) *的胰腺NEN (胰島瘤除外)過表達生長抑素用于探查原發病灶及轉移病灶。超聲內鏡對于定位胰島瘤特別有效（識別約的胰腺內胰島瘤）神 經內分泌腫瘤形成的遺傳學理論還不是很清楚。胰腺 NEN 可以是