1、醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法（2017年第145號） （食藥總局與衛計委聯合發布）2018.1.1實施 開展醫療器械臨床試驗的醫療機構和其他承擔體外診斷試劑臨床試驗的血液中心和中心血站、設區的市級以上疾病預防控制中心、戒毒中心等非醫療機構應當按照本辦法實行備案。 常規要求：醫療機構執業資格、二級甲等以上資質、符合GCP的倫理委員會、主要研究者應當具有高級職稱 對列入需進行臨床試驗審批目錄的第三類產品，應當在三級甲等醫療機構專業范圍內開展臨床試驗；開展創新醫療器械產品或需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械產品臨床試驗的主要研究者應參加過3個以上醫療器械或藥物臨床試驗等。 2018年1月1

2、日至2018年12月31日，體外診斷試劑臨床試驗申辦者還可以選擇省級衛生醫療機構開展臨床試驗；對于特殊使用目的體外診斷試劑，可以在符合要求的市級以上的疾病預防控制中心、專科醫院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構開展臨床試驗。（要求“能夠開展倫理審查工作”）時間節點？關于醫療器械（含體外診斷試劑）注冊申報有關問題的公告（第129號）一、關于臨床評價資料相關要求（一）體外診斷試劑注冊食品藥品監管總局關于實施和有關事項的通知（食藥監械管2014144號，以下簡稱“通知”）第七條第三款中規定：“辦法實施后，體外診斷試劑應當在注冊檢驗合格后進行臨床試驗。如臨床試驗協議在辦法實施前已經簽署，注冊檢驗前進行的臨床

3、試驗，其臨床試驗報告可作為注冊申報資料予以提交，并同時提交臨床試驗協議”。凡在2014年10月1日前已經簽訂了至少1家臨床試驗協議的，臨床試驗資料的倫理、簽章、注冊檢驗時間等要求提交形式，均可執行原要求。臨床試驗資料中“倫理委員會同意臨床試驗開展的書面意見”應當由所有臨床試驗機構出具。“通知”第七條第三款有關臨床試驗機構的規定中明確：“對于特殊使用目的的產品，可以在符合要求的市級以上的疾控中心、專科醫院或檢驗檢疫所、戒毒中心等機構開展體外診斷試劑臨床試驗”。對于上述無臨床試驗機構倫理委員會的機構，開展體外診斷試劑臨床試驗，應當由臨床試驗機構出具無倫理委員會的說明及對臨床試驗倫理審查的意見。截至

4、2018.6.4，共有118家機構在國家局“醫療器械臨床試驗機構備案管理信息系統”備案（其中：廣東19家，四川12家，上海9家，北京9家，江蘇7家，浙江6家）。南京4，無錫2，泰州1臨床醫院備案信息情況舉例序號聯系人備案狀態機構級別備案時間主要研究者省份備案號機構名稱地址聯系方式專業名稱職稱械臨機構備 重慶市腫 重慶市沙坪壩區201800026 瘤醫院 漢渝路181備案三級甲等2018年2 醫學影像科-超聲診月22日 斷專業主任醫師26 重慶市26 重慶市26 重慶市26 重慶市26 重慶市26 重慶市26 重慶市26 重慶市26 重慶市陳霞陳霞陳霞陳霞陳霞陳霞陳霞

5、陳霞陳霞李芳械臨機構備 重慶市腫 重慶市沙坪壩區201800026 瘤醫院 漢渝路181備案三級甲等2018年2 醫學影像科-放射治 吳永忠月22日 療專業主任醫師萬躍械臨機構備 重慶市腫 重慶市沙坪壩區201800026 瘤醫院 漢渝路181備案三級甲等2018年2月22日主任醫師其它-乳腺科曾曉華械臨機構備 重慶市腫 重慶市沙坪壩區201800026 瘤醫院 漢渝路181備案三級甲等2018年2月22日主任醫師病理科肖覺械臨機構備 重慶市腫 重慶市沙坪壩區201800026 瘤醫院 漢渝路181號023-6

6、5456552已備案三級甲等2018年2 醫學檢驗科-臨床體 吳立翔月22日 液、血液專業 郭變琴主任技師械臨機構備 重慶市腫 重慶市沙坪壩區201800026 瘤醫院 漢渝路181備案三級甲等2018年2 醫學檢驗科-臨床微 吳立翔月22日 生物學專業 郭變琴主任技師械臨機構備 重慶市腫 重慶市沙坪壩區201800026 瘤醫院 漢渝路181備案三級甲等2018年2 醫學檢驗科-臨床化 吳立翔月22日 學檢驗專業主任技師郭變琴械臨機構備 重慶市腫 重慶市沙坪壩區201800026 瘤醫院 漢渝路181備案三級

7、甲等2018年2 醫學檢驗科-臨床免月22日 疫、血清學專業主任醫師輦偉奇械臨機構備 重慶市腫 重慶市沙坪壩區201800026 瘤醫院 漢渝路181備案三級甲等2018年2 醫學檢驗科-臨床細月22日 胞分子遺傳學專業主任醫師輦偉奇臨床試驗人員的要求 在臨床試驗前和過程中申請人應當：*制定文件明確各方的職責分工；*與各臨床試驗機構協商制定統一的臨床試驗方案；*按照臨床試驗方案組織制定標準操作規程；*組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓；*在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。*與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗。注：對比試

8、劑（系統）應一致。試驗方法 新研制體外診斷試劑的臨床試驗 “已有同品種批準上市”產品試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗 選擇適當的受試者，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較。 對用于早期診斷、療效監測、預后判斷等用途的體外診斷試劑，在進行與“金標準”的比較研究的同時，還必須對受試者進行跟蹤研究。研究者應明確受試者的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗 “金標準”的確定。 “金標準”是指在現有條件下，公認的、可靠的、權威的診斷方法。臨床上常用的“金標準”有組織病理學檢查、影像學檢查、病原體分離培養鑒定、長期隨訪所得的結論及臨床常用的

9、其他確認方法等。注：并非所有疾病都有確切的金標準，有些可以采用臨床現有的確診方法作為“金標準”要有出處和依據。金標準舉例胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測試劑盒（高通量測序法）注冊技術審查指導原則WS322.2-2010 胎兒染色體異常與開放性神經管缺陷的產前篩查與診斷技術標準第2部分:胎兒常見染色體異常的細胞遺傳學產前診斷技術標準”，以介入性產前診斷手術結果（包括絨毛取材術、羊膜腔穿刺術和經皮臍血管穿刺術）和出生隨訪結果作為確診胎兒染色體非整倍體T21、T18、T13的對照金標準。試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗 受試者的選擇 受試者應包括兩組：一組是用“金標準”確定為有

10、某病的病例組，另一組是經“金標準”確定或有臨床證據證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。試驗方法-新研制體外診斷試劑的臨床試驗 受試者的選擇 病例組應包括該病種的不同病例：如：癥狀典型和非典型的病程早、中、晚期的病情輕、中、重型的不同性別、不同年齡層次的等 對照組應包括：確定無該病的患者易與本病相混淆疾病的病例（干擾組）。注：干擾組：部位同源、類似癥狀、類似病原體試驗方法-“已有同品種批準上市”產品 對比試劑的選擇。 已上市產品 目前臨床普遍認為質量較好的 同時應充分了解所選擇產品的技術信息，包括方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區間等，以便對試驗結

11、果進行科學的分析。 注：不同方法學的可比性，比對試劑性能參數（線性、精密度等）；參考區間差異。樣本測值涵蓋線性范圍（分布的均勻性）。試驗方法-“已有同品種批準上市”產品 選擇已上市產品，采用試驗用體外診斷試劑與已上市產品針對臨床樣本進行比較研究試驗，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產品等效。 對于比較研究試驗中測定結果不符的樣本，應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。注：對于均100%符合（定性）的臨床結果可要求補充證明試驗樣本涵蓋灰區范圍。臨床試驗樣本量 應根據產品臨床預期用途以及與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床試驗的樣本量和樣本

12、分布，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。 各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。 罕見病及用于突發公共衛生事件的體外診斷試劑可酌減樣本量，但應說明理由，并滿足評價的需要。醫療器械臨床試驗設計指導原則2018.1.4臨床試驗樣本量 一般要求 第三類產品：總樣本數至少為1000例。 第二類產品：總樣本數至少為200例。 特殊要求1.采用核酸擴增方法用于病原體檢測的體外診斷試劑：500例。2.與麻醉/精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的體外診斷試劑：500例。3.流式細胞儀配套用體外診斷試劑：500例。臨床試驗樣本量4.免疫組織化學抗體試劑及檢測試劑盒：與臨床治療、用藥

13、密切相關的標志物及其他具有新的臨床意義的全新標記物，總樣本數至少為1000例；臨床使用多個指標綜合診治的標志物之一，與輔助診斷、鑒別診斷、病情監測、預后相關的標志物, 總樣本數至少為500例。5.用于血型檢測相關體外診斷試劑：總樣本數至少3000例。6.新研制體外診斷試劑臨床試驗樣本量要求同第三類產品。臨床試驗樣本量7 .變更事項相關的臨床試驗：涉及產品檢測條件優化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，第三類產品總樣本數至少為200例，第二類產品總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區間的變化

14、及增加臨床適應癥等變更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。臨床試驗樣本量不同要求舉例1、胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)檢測試劑盒(高通量測序法)注冊技術審查指導原則不同年齡段孕婦應按自然比例分布，35歲及以上孕婦占比應控制在10%-15%。樣本量依據統計學及胎兒染色體三體發病率計算，根據其臨床預期用于產前篩查用途，按照發病率計算建議總例數不少于10000例試驗要求能篩選出一定數量的T21陽性、至少1例的T18陽性和至少1例的T13陽性。2、人表皮生長因子受體（EGFR）突變基因檢測試劑（PCR法）注冊技術審查指導原則臨床試驗應以非小細胞肺癌腫瘤患者為主要研究對

15、象，其中應涵蓋考核試劑所聲稱的所有基因型且每種突變型別應有一定量的陽性病例。如申報試劑樣本類型適用于冰凍新鮮樣本，應完成不少于200例冰凍新鮮樣本。應包括至少200例腫瘤患者同源性外周血樣本和組織學樣本對比臨床研究資料。如考核試劑檢測系統適用不同類型外周血保存方法，建議每種外周血保存方法應配合申報檢測系統，完成不少于200例同源性臨床對比研究。3、流行性感冒病毒核酸檢測試劑注冊申報資料指導原則腸道病毒通用型檢測試劑陽性樣本應至少包含柯薩奇病毒A組的2、4、5、6、10、12、16型等，B組的1、2、3、4、5型等，腸道病毒71型及埃可病毒等，其他單一病毒種及單一病毒血清型檢測試劑陽性樣本應包含

16、該類產品至少應檢出的血清型；上述血清型中常見血清型應包括該型別中不同的基因型，常見血清型陽性病例數單獨統計應滿足統計學要求。單一病毒血清型檢測試劑，臨床試驗中其檢測的血清型應包括該型別中不同的基因型，陽性病例數應滿足統計學要求。申報產品所適用的樣本類型同時包含鼻咽拭子、咽拭子、糞便/肛拭子、皰疹液、腦脊液或血液等多個樣本類型，應針對不同樣本類型分別進行臨床試驗。臨床試驗樣本量不同要求舉例4、結核分枝桿菌復合群核酸檢測試劑注冊技術審查指導原則（1）具有肺結核癥狀/體征的疑似肺結核患者病例，不建議選擇正常健康人群；（2）最終臨床診斷為肺結核患者的病例不少于350例，并且涂片陰性的肺結核患者占所有肺

17、結核患者的比例應不小于50%；（3）應包括其他易混淆疾病的病例（最終臨床診斷確定不是肺結核），以對申報試劑的特異性進行評價，此部分病例不少于150例同時，申請人還應選擇一定數量的臨床樣本進行申報試劑與培養鑒定方法的對比研究，每種樣本類型不少于100例，其中涂片陰性和陽性各至少50例。培養方法可采用傳統的固體培養方法或臨床普遍認可的液體培養方法，菌種鑒定方法可采用對硝基苯甲酸（PNB）、測序、高性能的液相層析、質譜或其他已上市的核酸檢測試劑盒方法。5、結核分枝桿菌復合群耐藥基因突變檢測試劑注冊技術審查指導原則鑒于痰、支氣管肺泡灌洗液以及培養物等樣本之間差異較大，每種樣本類型的例數不少于500例。

18、如果申報產品適用于某種樣本類型的液體培養物和固體培養物，應進行不少于150例液體和固體培養物的同源比對試驗（應包括一定數量的陽性和陰性樣本），證明不同培養物不會影響檢測結果。如果某種樣本類型適用于幾種樣本前處理方法，應進行不少于150例樣本的同源比對試驗（應包括一定數量的陽性和陰性樣本），證明不同的樣本前處理方法不會影響檢測結果。如果某種樣本類型適用于幾種核酸提取純化方法，應進行不少于150例樣本的同源比對試驗（應包括一定數量的陽性和陰性樣本），證明不同的核酸提取純化方法不會影響檢測結果。臨床試驗應盡量采用新鮮樣本，如采用凍存樣本應另行說明。臨床試驗樣本量不同要求舉例6、乙型肝炎病毒脫氧核糖核

19、酸定量檢測試劑注冊技術審查指導原則（老法規）陽性樣本不少于450例。在病例選擇時應考慮到地域性的差別，應涵蓋不少于10例D基因型，應注重不同藥物治療的乙型肝炎患者。陽性樣本應覆蓋試劑線性范圍，均勻分布高、中、低值。建議選擇不少于50例的陰性樣本進行比對試驗，陰性樣本主要考慮可能存在的交叉反應情況，應選擇其他類肝炎病毒感染、其他良性或惡性肝臟疾病患者，以從臨床角度考察其特異性。7、人類免疫缺陷病毒檢測試劑臨床研究注冊技術審查指導原則（老法規）基因耐藥突變試劑盒，500例，HIV-1 450例，對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于30例，應具有統計學意義。蛋白酶基因區存在典型的耐藥突變的

20、樣本至少100例。逆轉錄酶基因區存在典型的耐藥突變的樣本至少300例。8、流行性感冒病毒核酸檢測試劑注冊申報資料指導原則（老法規）另外，申請人還應選擇一定數量新鮮采集樣本進行考核試劑與流感病毒檢測“金標準”方法病毒分離培養鑒定方法的比較研究，每種樣本類型不少于30例經病毒分離培養方法確定為陽性的樣本。考慮到流感病毒不同病毒株的區域性特征較強，故建議申請人在國內不同區域選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定的區域代表性 。在進行結果統計分析時，除總體病例數要求外，建議對各年齡段人群分層進行數據統計分析 。通常，我們建議對于每種樣本類型應有不少于100例的陽性病例，對于陰性病例的選擇，也應考慮

21、到交叉反應的需要，以從臨床角度考察其分析特異性。臨床試驗方案簽章要求 由各承擔臨床試驗的主要研究者（簽名）、 臨床試驗機構（簽章）、 統計學負責人簽名及單位蓋章、 申請人蓋章。關于臨床試驗報告的撰寫 各臨床試驗機構完成臨床試驗報告； 申請人或臨床試驗牽頭單位應對各臨床試驗機構的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結報告。關于臨床試驗報告的撰寫 （一）首篇1封面標題 包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯系人及聯系方式、報告日期、原始資料保存地點。2目錄3研究摘要4試驗研究人員5縮略

22、語關于臨床試驗報告的撰寫（二）正文內容和報告格式1基本內容2有關臨床試驗中特別情況的說明3附件關于臨床試驗報告的撰寫1基本內容包含引言。研究目的。試驗管理。試驗設計。臨床試驗結果及分析。討論和結論。注：試驗信息要齊全（儀器、校準、質控、舍棄樣本）。關于臨床試驗報告的撰寫 試驗設計 試驗總體設計及方案的描述。 試驗設計及試驗方法選擇。 試驗設計中包括的內容：（1）樣本量及樣本量確定的依據。（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。（3）樣本采集、保存、運輸方法等。（4）“金標準”或對比試劑的確立。關于臨床試驗報告的撰寫附件 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產品的基本信息，如試

23、驗方法、診斷試劑產品來源、產品說明書及注冊批準情況。 臨床試驗中的所有試驗數據，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構蓋章（封面蓋章和騎縫章）。 主要參考文獻。 主要研究者簡歷。 申請人需要說明的其他情況等。北京市第二類體外診斷試劑臨床試驗指導原則 （2016年 修訂版） 一、臨床試驗機構的選擇臨床機構檢驗實驗室應符合醫療機構臨床實驗室管理辦 法 （衛生部，2006年）；應優先考慮經中國合格評定國家認可委員會(CNAS)依據ISO15189或ISO17025認可的實驗室；應優先選擇近兩年室間質量評價結果為滿意的實驗室。 二、參比檢測系統的選擇1、參比系統的試劑、儀器、校準品原則上均應已取

24、得注冊證；考核系統的儀器、校準品應取得注冊證或與試劑同步注冊，且進度基本一致。參比系統及考核系統均建議使用經注冊批準的質控品。2、參比系統應盡量選擇與考核產品同一類型的檢測方法，如為非同一類型的檢測方法，盡選擇分析性能更優或近似的方法學。 二、參比檢測系統的選擇3、對于定量產品，參比試劑的性能技術指標（如線性范圍、精密度等）應與考核試劑近似或更優，兩者的參考范圍不宜差別過大；對于定性產品，兩者檢出限/臨界值應基本一致；對于半定量產品，兩者的分段區間應基本一致。4、定性產品可選性能更優的半定量或定量產品作為參比試劑（統計數據時應先將定量/半定量測試結果按照其自身說明書中確定的參考區間/臨界值分別

25、劃歸陰性、陽性結果后，再進行兩個試劑測試結果間的等效性分析）。同理，半定量產品可選擇定量產品作為參比試劑。 三、試驗樣本的選擇 1、考核系統與參比系統選擇的樣本及其要求應一致。應注明樣本采集、預處理、保存、輸送的要求及條件（如明確采血管種類、抗凝劑要求等）。 注：推薦使用新鮮樣本，如果使用貯存樣本時，應注明貯存條件及時間，在數據分析時應考慮其影響并說明。 應明確樣本納入及排除的準則，對廠家聲稱的可能對檢測結果有明顯干擾作用的樣本，如溶血、脂血或黃疸等樣本盡量避免使用（分析干擾因素時除外） 。 三、試驗樣本的選擇 2、定量測試的產品，樣本中待測物濃度應覆蓋分析系統檢測范圍，并應包含醫學決定水平，

26、且盡可能均勻分布。落在參考區間以外的比例應不低于試驗總量的30%。 3、半定量測試的產品，樣本在各分段區間的試驗例數應盡量均勻，且各分段區間內試驗例數不宜低于30例（匯總后）。 三、試驗樣本的選擇 4、定性測試的產品，應該包含陽性、陰性和接近臨界值的樣本，并且樣本數目盡可能均勻分布，陽性樣本比例應不低于30%。如果檢測系統同時可給出諸如OD值、S/CO值等量化結果，應一并給出，以驗證其數據分布的合理性。 5、對于臨床試驗機構各自的試驗例數，不應差別過大。 三、試驗樣本的選擇 6、考核試劑的樣本類型應與其產品說明書一致，且比對試驗時不應超越參比試劑所聲稱的樣本類型。對于所聲稱的不同樣本類型（如血

27、液、尿液），應分別進行臨床試驗進行驗證。如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數按照體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的要求，并同時驗證至少100例受試者的血清、血漿和/或全血之間測試結果的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數中分布情況一致。 四、臨床試驗方案 1、各臨床研究機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構內并由其技術人員操作完成 。 2、試驗方案中應確定嚴格的樣本納入/排除標準，任何已入選樣本再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和

28、判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及第三方復核試劑應保持一致，以便進行合理的統計學分析。 五、試驗過程的管理及數據分析 1、對于定量檢測，可以通過分析檢測結果的相關及偏倚/偏差估計來評價；定性/半定量檢測，可以通過分析檢測結果的一致性進行等效性評價。必要時，臨床試驗研究還應考慮臨床靈敏度、臨床特異度等其他性能的評估。 2、每批樣本盡可能在考核系統及參比系統同時開始檢測，并保證同一樣本在規定時間內完成比對試驗。原則上，每種方法對每個樣本單次測試即可（以下臨床試驗統計計算方法均基于此原則，如果為雙次測定則可參照NCCLS EP9-A2）。注：EP9-A3 不再

29、推薦雙次測定！ Why？ 五、試驗過程的管理及數據分析 3、推薦進行平行檢測，試驗過程中要觀察離群值（任一樣本，如其兩種方法測試的絕對差值及相對差值均超出所有樣本兩種方法測試絕對差值/相對差值的均值的4倍，則被判斷為離群點）。離群值的個數不得超過2.5%（比如，在100個樣本的臨床試驗中，不得出現3個離群值）。注：EP9-A3 不再對離群值作出要求！ 五、試驗過程的管理及數據分析 4、定量產品回歸及偏倚估計的數據分析 （1）絕對偏倚圖： 考核系統與參比系統每次測定值之差與相應兩系統測試均值作散點圖。觀察并分析各點的絕對偏倚分布情況。 （2）相對偏倚圖： 考核系統與參比系統每次測定值之比值與相應

30、兩系統測試均值作散點圖。觀察并分析各點的相對偏倚分布情況。Bland-Altman分析Bland-Altman分析 五、試驗過程的管理及數據分析 4、定量產品回歸及偏倚估計的數據分析 （3）回歸分析： 考核系統每個樣本測定值與相對應的參比系統測定值作散點圖（以考核系統作Y軸，參比系統作X軸）。 目測數據分布的均勻性，對線性段作相關分析，原則上要求r0.975，不滿足時應擴大樣本量再評價，若仍然達不到此要求應有充分合理的解釋，并參照EP9-A2的方法進行相應“分部偏倚法”分析（通常將數據分成三組（低、中、高）進行分析，每組應含大約相同的數據。如果醫學決定水平與兩組分界值接近，可改變分組以避免在偏

31、倚估計中的不連續性）。比較MP（g/L） 五、試驗過程的管理及數據分析 4、定量產品回歸及偏倚估計的數據分析 （3）回歸分析： 計算a值及b值，列出線性回歸方程式Y=a+bX。并計算回歸系數及截距的95%可信區間（理想可信區間應分別涵蓋“1”、“0”兩點）。注：EP9-A3 中數據分布理想時推薦采用Deming回歸，有離群值時推薦采用Passing-Bablok回歸。 五、試驗過程的管理及數據分析 4、定量產品回歸及偏倚估計的數據分析 （4）醫學決定水平處的預期偏倚及其可信區間： 對于任何給定的X值，Y的估計值 在給定的醫學決定水平Xc處的預期偏倚（Bc）的估計值： Bc的95%可信區間（在X

32、c處的真正偏倚）： 其中估計值的標準誤注：雙次測定時，公式不同！ 五、試驗過程的管理及數據分析 4、定量產品回歸及偏倚估計的數據分析 （5）結果判斷與解釋: 將醫學決定水平預期偏倚的可信區間與允許誤差的限值相比較（建議參照1/2CLIA88、1/2室間質評可接受范圍、1/2來源于生物變異的總允許誤差、衛生行業標準等相關要求設定允許誤差），如預期偏倚可信區間未超出相關允差限值，判定兩檢測系統等效，如未達到該標準，兩檢測系統不等效，需進一步改進方法進行臨床驗證。可接受的最高偏差零偏差圖中，每個實心點是一個示例偏差估計，垂直線是其95%CI。問題：A、B、C、D、E是否符合要求？p (1 p)/ n

33、 五、試驗過程的管理及數據分析 5、定性產品的等效性數據分析 （1）1.定性檢測產品 應分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率，以及相應的95%可信區間。以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性。p (1 p)/ n p1.96（ 點估計的95%可信區間） 其中p為點估計值，n為樣本量。注：EP12-A2中給出了更復雜嚴謹的95%區間計算公式置信區間與樣本量的關系樣本量N=10結果95%CI55.5, 99.882.4, 95.188.0, 91.89; p=90%90; p=90%900; p=90%N=100N=1,000N

34、=10,0009,000; p=90%90,000; p=90%89.4, 90.689.8, 90.2N=100,000樣本量結果95%CIN=1010; p=100%69.2, 100.0N=100N=1,000100; p=100%1,000; p=100%10,000; p=100%100,000; p=100%96.4, 100.099.7, 100.0N=10,000N=100,00099.9996, 100.099.9999, 100.0五、試驗過程的管理及數據分析（2）進行Kappa一致性分析，Kappa系數0.75，為高度一致，認為兩系統等效；Kappa系數0.4，認為一致，

35、但需進一步進行相關統計學分析；Kappa系數0.4，則認為兩系統不一致，兩系統不等效。陽性/陰性符合率及其95%可信區間應滿足臨床要求，如達不到要求則需重新設計臨床方案。配對計數資料統計表參比系統合 計陽性 陰性考核 陽性系統 陰性acbda+bc+d合 計a+cb+da+b+c+dKappa=(P P )/ (1P )eeO其中，P 為“實際一致率”，P 為“理論一致率”。eO以上表為例，PO=(ad)/ (abcd) ，Pe=(ab) (ac)(cd) (bd)/ (abcd)2例：總一致百分比高、陽性一致百分比低參比系統合 計陽性 陰性考核 陽性系統 陰性4019141512531合 計

36、59513572陽性符合率 =（40 / 59） 100% = 67.8%陰性符合率 =（512 / 513 ）100% = 99.8%總符合率 = (40+512) / 572 100% = 96.5%Kappa值= (41 19 + 531 513) / 5722 = 0.84例：同樣的總符合率、但診斷效能不同參比系統合 計陽性 陰性考核 陽性系統 陰性4011959512513合 計41531572陽性符合率=（40 / 41）100% = 97.6%陰性符合率=（512 / 531 ） 100% = 96.4%總符合率= (40+512) / 572 100% = 96.5%Kappa

37、值= (41 59 + 531 513) / 5722 = 0.84 五、試驗過程的管理及數據分析 5、定性產品的等效性數據分析 （3）陽性符合率和陰性符合率應滿足臨床要求。 （4）對兩種系統檢測結果明顯不一致的樣本，應采用臨床診斷金標準方法或其他方法進行確認試驗，同時結合臨床病情對差異原因進行分析。如果不一致樣本均是位于二者的臨界值附近且例數很少，則作簡要分析即可，不須進行第三方復核。如果有必要選擇第三方試劑復核，建議先采用其對一定數量的考核試劑和參比試劑檢測結果一致的樣本（包括陽性和陰性結果）進行檢測，以對第三方試劑選擇的合理性進行評估。 五、試驗過程的管理及數據分析 6、半定量檢測產品

38、應分別評價兩個系統各分段區間的一致性，也應采用kappa檢驗以及各分段區間試驗數據的符合率來進行驗證。 五、試驗過程的管理及數據分析7、與金標準比對如果與臨床診斷金標準進行比對，則臨床試驗還應關注臨床靈敏度、臨床特異度的相關評價。必要時，應進行ROC曲線分析。 六、臨床報告的撰寫 1、臨床試驗總體設計及方案描述 （1）臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。 （2）樣本納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數及標準。 （3）樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。 （4）統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準。 六、臨床報告的撰寫 2、具體的臨床試驗情況 （1

39、）考核系統和參比系統所用試劑（含校準/質控品）的名稱、批號、有效期及所用儀器機型、編號等信息； （2）對各研究單位的樣本數、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比。 （3）質量控制，儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況。 （4）具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存等。 六、臨床報告的撰寫 3、統計學分析 （1）數據預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。 （2）相關性和一致性分析。 4、討論和結論 進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。 七、其他注意事項 1、關于蓋章及簽名 （1）臨床試驗

40、資料（協議、方案、報告）應當加蓋臨床機構的公章或藥理基地章。 （2）倫理批件，應當加蓋倫理專用章，不允許加蓋其他類型的章。 （3）原始數據，應有簽名及騎縫章。 七、其他注意事項 2、臨床機構是否為“省級以上”，通過臨床機構執業許可證的發證機關來判斷。 3、聯檢（或多方法學）產品應分別將各項檢測結果分別統計分析，而不必統計“綜合判斷”項。但應將所有結果（含“綜合判斷”）詳細列出，核查是否涵蓋其產品說明書中列出的各種情況。 4、除匯總數據統計分析（臨床試驗總報告）外，各臨床機構應有獨立完整的方案、報告（含數據統計），需要進行補充試驗的，應對各自數據重新進行分析統計并出具補充報告。注冊資料常見問題舉

41、例： 1、倫理問題：無倫理批件(仍交說明)、方案變更未經倫理審批； 2、簽章問題：簽章不全或不符，試驗數據無騎縫章； 3、比對試劑選擇問題：方法學無可比性、比對產品性能明顯劣于考核產品（線性范圍、精密性）、兩者參考范圍差別過大； 4、試驗數據問題：血清血漿比較不足100例、高值樣本明顯偏少、試驗數據未能基本涵蓋宣稱線性范圍 5、信息不全問題：試驗所用設備/校準品質控品具體信息未明示、試驗所用樣本狀態信息（新鮮/凍存、性別年齡等）； 6、數據統計問題：相關系數偏低無合理理由、無醫學決定水平偏倚分析（或偏倚標準依據不清）、樣本剔除標準及剔除情況未交待、定性分析結果未能顯示其選擇灰區樣本臨床豁免相關

42、要求IVD注冊管理辦法第二十九條 無需進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人或者備案人應當通過對涵蓋預期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻資料等非臨床試驗的方式對體外診斷試劑的臨床性能進行評價。申請人或者備案人應當保證評價所用的臨床樣本具有可追溯性。如何證明樣本的真實可追溯？臨床評價的地點有具體要求嗎？IVD注冊管理辦法第三十條 有下列情形之一的，可以免于進行臨床試驗： （一）反應原理明確、設計定型、生產工藝成熟，已上市的同品種體外診斷試劑臨床應用多年且無嚴重不良事件記錄，不改變常規用途，申請人能夠提供與已上市產品等效性評價數據的； （二）通過對涵蓋預期用途及干擾因素的臨床樣本的評價能夠證明

43、該體外診斷試劑安全、有效的。 免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄由國家食品藥品監督管理總局制定、調整并公布。豁免臨床IVD評價資料基本要求（試行） 一、適用范圍 進入免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄（以下簡稱“目錄”）的產品注冊申請和涉及臨床評價的變更申請適用于本要求。“目錄”中產品無特殊說明時不區分方法學。 申請人如無法按要求對“目錄”中產品進行臨床評價，應進行臨床試驗。 以下情形不適用，應根據體外診斷試劑臨床試驗指導原則的要求進行臨床試驗： （一）“目錄”中產品由于方法學更新、產品設計更新等原因造成無法達到反應原理明確、設計定型、生產工藝成熟的。 （二）“目錄”中的產品改變常規預期用途的

44、。 （三）消費者自測用的體外診斷試劑。豁免臨床IVD評價資料基本要求（試行） 二、基本要求 （一）體外診斷試劑臨床評價由申請人自行或委托其他機構或實驗室在中國境內完成，試驗過程由申請人進行管理，試驗數據的真實性由申請人負責。境外申請人可通過其在中國境內的代理人，開展相關臨床評價工作。 （二）申請人可根據產品特點自行選擇試驗地點完成樣本檢測，檢測地點的設施、試驗設備、環境等應能夠滿足產品檢測要求。 （三）申請人應在試驗前建立合理的臨床評估方案并遵照執行。 （四）實驗操作人員應為專業技術人員。 （五）評價用樣本應為來源于人體的樣本，樣本來源應可追溯。評價用樣本（病例）原始資料中應至少包括以下信息：

45、樣本來源(包括接收采集記錄)、唯一且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型、樣本臨床背景信息；對于試劑檢測結果有明確疾病指向的產品，其納入的病例應有臨床明確診斷信息。 （六）檢測完成后對產品的臨床性能評價結果進行總結，形成臨床評價報告，并作為臨床評價資料在注冊時提交。其他臨床評價相關資料如試驗方案、原始記錄等由申請人保管，保管期限10年。豁免臨床IVD評價資料基本要求（試行） 三、臨床評價途徑（與臨床試驗要求一致） 四、試驗方法 （一）樣本要求 1.選擇涵蓋預期用途和干擾因素的樣本進行評價研究，充分考慮 2.定量產品可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行雙份測定的方

46、式，其中參考區間以外樣本應不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行單次測定的方式。定性產品應滿足至少50例陽性樣本及50例陰性樣本 3.定量檢測產品應注重醫學決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。如涉及需分層統計等復雜情況，應結合實際情況選擇適當的樣本量進行充分的臨床評價。定性檢測產品應注重陽性判斷值附近樣本的選擇。 4.評價用的樣本類型應與注冊申請保持一致進行符合統計學意義數量的評估。EP9-A3中對于不同階段試驗樣本量等要求采用的候選 候選MP 推薦用于測定MP重復次數 系統數量 偏差的分析研究類型 實施方 樣本量建立MP要求 制造商

47、100MP 要求檢驗（驗證）1次或以上1個或以上1個或以上 回歸法1個 差異圖/回歸消退制造商 1001次MP 介紹（檢驗）實驗室401次或以上MP: 測量程序豁免臨床IVD評價資料基本要求（試行） 四、試驗方法 （二）試驗要點 1.在試驗操作的過程中應采用盲法。待評價試劑和對比試劑/參考方法應平行操作，整個試驗應有內部質量控制。 2.建議定量產品試驗檢測周期至少5天，定性產品試驗檢測周期1020天，以客觀反映實際情況。 3.擴大樣本量和延長實驗時間將提高試驗的可靠性，申請人應選擇適當的樣本量進行充分的臨床評價。 （三）數據收集和處理 1.對于定量檢測產品，應首先進行離群值觀察，離群值的個數不

48、得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時重新收集樣本進行分析。離群值分析和處理方法應有依據。 申請人應根據產品特點選擇合適的統計學方法，統計結果應能證實待評價試劑相對于對比試劑/參考方法檢測結果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內。 2.對于定性產品，應對兩組測定結果進行一致性評價，結合臨床診斷信息采用合理方法進行統計分析。對不一致的樣本應通過參考方法或臨床診斷信息等進行確認。總局關于發布第X批免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告目前，總局發布的第二批、第三批臨床豁免目錄均涉及第二類體外診斷試劑。其中第二批涉及15個品種，第三批涉及116個品

49、種（完全涵蓋第二批）。第三批豁免目錄單獨為體外診斷試劑列了附件，主要包括蛋白質類、糖類、脂類、無機元素類等品種，不再區分不同方法學，并且還同步推出了免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求(試行)，力度較大。注：對于分類編碼為6840、6841的體外診斷設備，當申報產品由第一類醫療器械產品、免于進行臨床試驗的第二類、第三類醫療器械目錄中的產品組合而成時，在不擴大產品適用范圍的前提下，也可以免于進行臨床試驗。（第二批豁免目錄）6840免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄序號產品類別產品分類名稱預期用途管理類別用于檢測人體樣本中血紅蛋白的含量，臨床上主要用于各種貧血、失血等的輔助診斷。00

50、1 -1 用于蛋白質檢測 血紅蛋白檢測試劑002 -1 用于蛋白質檢測 糖化血紅蛋白分析用洗脫液003 -1 用于蛋白質檢測 總蛋白檢測試劑與糖化血紅蛋白分析系統配套使用，用于檢測樣本中糖化血紅蛋白的含量。用于檢測人體樣本中總蛋白的含量，臨床上主要用于輔助評價肝臟功能。用于檢測人體樣本中白蛋白的含量，臨床上主要用于輔助評價肝臟功能及營養評估等。用于檢測人體樣本中前白蛋白的含量，臨床上主要用于反映肝損害程度及營養評估等。用于檢測人體樣本中糖化血紅蛋白的含量，臨床上主要用于糖尿病的輔助診斷和血糖水平的監控。004 -1 用于蛋白質檢測 白蛋白檢測試劑005 -1 用于蛋白質檢測 前白蛋白檢測試劑0

51、06 -1 用于蛋白質檢測 糖化血紅蛋白檢測試劑007 -1 用于蛋白質檢測 微量白蛋白檢測試劑用于檢測人體樣本中微量白蛋白含量，臨床上主要用于腎臟疾病的輔助診斷。 008 -1 用于蛋白質檢測 肌紅蛋白檢測試劑用于檢測人體樣本中的肌紅蛋白含量，臨床上主要用于心肌梗死的輔助診斷。 用于檢測人體樣本中肌鈣蛋白I的含量，臨床上主要用于心肌梗死的輔助診009 -1 用于蛋白質檢測 肌鈣蛋白I檢測試劑010 -1 用于蛋白質檢測 肌鈣蛋白T檢測試劑011 -1 用于蛋白質檢測 心臟型脂肪酸結合蛋白檢測試劑012 -1 用于蛋白質檢測 N末端心房利鈉肽檢測試劑013 -1 用于蛋白質檢測 B型利鈉肽（B

52、NP）檢測試劑014 -1 用于蛋白質檢測 缺血性修飾白蛋白檢測試劑015 -1 用于蛋白質檢測 C反應蛋白檢測試劑斷。用于檢測人體樣本中肌鈣蛋白T的含量，臨床上主要用于心肌梗死的輔助診斷。用于檢測人體樣本中心臟型脂肪酸結合蛋白的含量，臨床上主要用于急性心肌梗死輔助診斷。用于檢測人體樣本中N末端心房利鈉肽前體(NT-proBNP）的含量，臨床上主要用于心力衰竭的輔助診斷。用于檢測人體樣本中B型利鈉肽（BNP）的含量，臨床上主要用于心力衰竭的輔助診斷。用于檢測人體樣本中缺血性修飾白蛋白的含量，主要作為心肌缺血標志物之一。用于檢測人體樣本中C反應蛋白的含量，C反應蛋白主要作為一種非特異性炎癥指標。

53、臨床核查注意事項關于臨床核查 國家局從2015年下半年開始，每年臨床核查。（已公示多家次產品不予注冊，并勸退大批產品） 省局臨床核查已開展多年，北京IVD試劑從2016年開始。 主要查在審產品。 IVD試劑問題較多，是“重災區”。 主要查：真實性、合規性。臨床試驗數據核查一直在持續進行20072008201420152016啟動注冊申 注冊申報資料報資料核查 真實性核查新法規框架下臨床試驗核查實施臨床試驗數據監督抽查在審項目現場檢查要點真實性判定原則多批次抽查在審項目取證產品三類必查二類抽查注冊申報資料試驗樣品公告-不予注冊目前，北京、上海、湖南、江蘇、浙江、山東、四川、陜西等各省相繼發布核查

54、通告。原判定標準（一）有以下情形之一的判定為存在真實性問題： 1.注冊申請提交的臨床試驗資料與臨床試驗機構保存的相應臨床試驗資料不一致的； 2.臨床試驗數據不能溯源的； 3.受試產品/試驗用體外診斷試劑或試驗用樣本不真實的。（二）未發現真實性問題，但臨床試驗過程不符合醫療器械相關規定要求的，判定為存在合規性問題。（三）未發現真實性和合規性問題的，判定為符合要求。新判定標準（征求意見）2018年5月31日一、有以下情形之一的，判定為存在真實性問題：1.編造受試者信息、主要試驗過程記錄、研究數據、檢測數據等臨床試驗數據，影響醫療器械安全性、有效性評價結果的；2.臨床試驗數據，如入選排除標準、主要療

55、效指標、重要的安全性指標等不能溯源的；3.試驗用醫療器械或體外診斷試劑不真實的。如以對照用醫療器械替代試驗用醫療器械、以試驗用醫療器械替代對照用醫療器械，以及以其他方式使用虛假試驗用醫療器械；4.瞞報嚴重不良事件和可能導致嚴重不良事件的醫療器械缺陷、方案禁用的合并用藥或醫療器械等；5.注冊申請的臨床試驗報告中涉及安全性和有效性數據與臨床試驗機構保存的臨床試驗報告中的數據不一致的;6.注冊申請的臨床試驗統計分析報告中涉及安全性和有效性數據與數據庫數據或分中心小結中數據不一致的；7.臨床試驗方案中未明確規定臨床試驗用樣本可以重復使用，而臨床試驗過程中重復使用臨床試驗用樣本的；8.其他故意破壞醫療器

56、械臨床試驗數據真實性的情形。規范性VS真實性真實性問題合規性問題偶然失誤系統偏差總 局 公 告說 明2016年第一批醫療器械臨床試驗監督抽查項目(2016年第105號) 10個，4個試劑2016年第二批醫療器械臨床試驗監督抽查項目(2016年第143號) 10個，3個試劑2017年第一批醫療器械臨床試驗監督抽查項目(2017年第114號) 10個，1個試劑2017年第二批醫療器械臨床試驗監督抽查項目(2017年第164號) 10個，2個試劑關于對日本富士瑞必歐株式會社的乙型肝炎病毒核心相關抗原（HBcrAg）檢測試劑盒不予注冊的公告（2016年第44號）試劑產品3個試劑試劑產品1個試劑關于4個

57、醫療器械注冊申請項目臨床試驗監督抽查有關情況的公告（2016年第147號）關于1個醫療器械注冊申請項目臨床試驗監督抽查有關情況的公告（2016年第170號）關于3個醫療器械注冊申請項目臨床試驗監督抽查有關情況的公告（2017年第107號）關于2017年第二批醫療器械臨床試驗監督抽查情況的公告（2017 2個試劑(非真年第163號） 實性問題)核查問題舉例機構保存的倫理批件與在監管機構臨床備案版的日期、內容、主任委員簽章、人員組成等不一致。未提供按照臨床方案開展預實驗的記錄。未提供臨床試驗監查記錄。臨床試驗所用樣本所使用樣本均為凍存樣本，不符合方案規定的3天儲存要求。實際篩選入選病例數多于臨床試

58、驗報告中的病例數，未提供數據刪除原因及記錄。機構保存的打印版原始報告與現場打印報告格式不一致（XXXX生化分析儀），原始數據保存在單機版LIS系統中，該系統信息（如試驗日期）可修改。未提供試驗試劑存儲、分發、使用記錄。部分樣本存在重復使用情況。無法提供多余樣本的信息，也無法在LIS或HIS系統中查詢。臨床所使用儀器均已返回廠家，原始數據未保存在LIS系統中。多余樣本的原始數據現場無法提供。臨床入組病例年齡不符合臨床方案的要求，未按臨床方案對不符合樣本進行復測。未見臨床試驗中生成的檢測報告且結果中的數據無法溯源。臨床試驗方案及報告中無篩選病例的具體描述，但現場發現存在臨床病例篩選表，且干擾病例指

59、標無法追溯試驗數據。實際測試樣本的數量多于樣本篩選、樣本測試和預實驗的樣本總數。臨床試驗方案中顯示對照試劑盒為A公司生產，但臨床試驗報告中臨床檢測試驗記錄中記錄的對比試劑為B公司生產。注冊申請的臨床試驗報告中對比試劑產品批號與臨床試驗機構保存記錄不一致。查入選編號為XXX樣本，病例篩選表中顯示為XX高值樣本，但在檢驗科信息系統中無法查找到此高值信息。醫療器械臨床試驗現場檢查要點及常見問題1臨床試驗條件與合規性1.1 臨床試驗機構是否為省級醫療衛生單位，對于特殊使用目的的體外診斷試劑，可在市級以上疾病預防控制中心、專科醫院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開展1.1.1.1.2是否具有與試驗用體外診斷

60、試劑相適應的專業技術人員、儀器設備、場地等1.1.3 儀器設備是否具有使用記錄，使用記錄與臨床試驗是否吻合1、IVD產品試驗的對比試劑用的儀器由企業提供。2、設備使用記錄顯示，多家中心在同一時間段內使用同一編號設備；核對原始數據，另有一臺設備試驗中使用，未記錄。分析：臨檢儀器提供要有完整的痕跡（例如設備入場、使用、出場記錄，質控記錄等）。對比試劑所用儀器通常應屬于試驗機構所具備的試驗條件，不應由企業提供。特殊情況除外。醫療器械臨床試驗現場檢查要點及常見問題1.2 臨床試驗的倫理審查知情同意書是否符合有關要求（客觀上不可能獲得受試者知情同意，經倫理委1.2.1員會審查和批準后可免于受試者的知情同