1、體外診斷試劑臨床評價要求及實例解讀2016.11.蘇州1 形勢：保證用械安全有效，對臨床評價提出了更加規(guī)范和嚴格的要求，無論是對于申請人、臨床機構(gòu)、審評人員及核查人員。 真實、合規(guī)、科學2 真實；試驗過程、細節(jié)可重現(xiàn)溯源性符合實際情況：eg.溫度記錄表進貨、儀器進出場、試驗持續(xù)時間倫理學后，樣本收集時間3 合規(guī)性與科學性：技術審評內(nèi)容4 合規(guī)：體外診斷試劑注冊管理辦法（總局令第5號） 體外診斷試劑注冊申報資料要求 體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則 已發(fā)布的指導原則 特殊情況：應向司里請示，如檢測場地等5 科學： 試驗方案設計考察Maker的臨床意義：eg.用藥指導？監(jiān)測？鑒別輔助診斷？公認及明

2、確的maker不能刻意模糊和混淆，應按照真實臨床用途進行申報，用藥指導不能申報為輔助診斷。6 科學： 試驗方案設計金標準：各家操作、所用試劑一致已上市產(chǎn)品對比：預期用途、批準范圍（核對批件及SFDA版說明書）、試劑批準樣本類型、疾病范圍、儀器限定適用范圍等7 樣本：陽性樣本和統(tǒng)計學計算陽性樣本：通常情況特殊情況：位點（只要不是大樣本篩查，陽性樣本應滿足統(tǒng)計學要求）如是罕見病，有多種注冊途徑：創(chuàng)新、應急、優(yōu)先審評8 樣本： 不同樣本？eg.不同采樣方式是否獲得同樣的標本物質(zhì)；在該標本物質(zhì)中待測物濃度是否有差別。9 統(tǒng)計學：提交散點圖，看分布是否均勻（高、中、低） Cutoff值附近樣本，統(tǒng)計數(shù)量

3、及結(jié)果；分段不同有不同的臨床意義的情況10 病例報告表：編號、數(shù)值、臨床診斷、陰陽性、雙人簽字 機構(gòu)：相應的科室和人員。重要！11新增內(nèi)容 一、與金標準對比，需以測序法、GC-MS等需要專門的設備儀器及實驗條件，且大部分臨床試驗機構(gòu)不具備檢測條件，臨床試驗機構(gòu)可委托專門機構(gòu)，但申請人直接委托的檢測結(jié)果不得作為臨床試驗數(shù)據(jù)提交。12 二、試劑與配套儀器開展臨床試驗問題：應當在該機構(gòu)同時開展，如無法選取配套儀器機構(gòu)應選擇已上市/豁免儀器使用，機構(gòu)與申請人簽訂使用協(xié)議，確保試驗數(shù)據(jù)可追溯，在試驗方案、報告中說明。13 三、注冊過程中啟動調(diào)查核實程序14內(nèi) 容 法規(guī)依據(jù) 臨床試驗（和許可事項變更下的臨

4、床試驗）eg 常見問題15法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊管理辦法（總局令第5號） 體外診斷試劑注冊申報資料要求 體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則 已發(fā)布的指導原則16 第五章 臨床評價IVD臨床評價是指申請人或備案人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預期用途進行確認的過程。免于進行臨床試驗的IVD目錄由總局制定、調(diào)整并公布17 不同包裝規(guī)格 臨床試驗機構(gòu)：數(shù)量、資質(zhì)、臨床試驗樣品三類不少于3家，二類不少于2家 罕見病及突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需18 臨床試驗報告分別出具。申請人或臨床試驗單位進行匯總完成總結(jié)報告。消費者自行使用的，應當包含無醫(yī)學背景消費者對產(chǎn)品說明書

5、認知能力的評價19法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊管理辦法（總局令第5號） 體外診斷試劑注冊申報資料要求 體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則 已發(fā)布的指導原則20資料形式 1.倫理委員會書面意見 2.方案及報告簽章要求：臨床試驗機構(gòu)公章 3.報告附件：數(shù)據(jù)（需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構(gòu)蓋章） 4.校準品、質(zhì)控品不需要提供臨床試驗資料21法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊管理辦法（總局令第5號） 體外診斷試劑注冊申報資料要求 體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則 已發(fā)布的指導原則22體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則 臨床試驗方案1.一般信息（產(chǎn)品信息、臨床試驗開展時間和人員、申請人信息）2.臨床試驗

6、的背景資料3.試驗目的4.試驗設計5.評價方法6.統(tǒng)計方法7.對臨床試驗方案修正的規(guī)定8.臨床試驗涉及的倫理問題和說明9.數(shù)據(jù)處理與記錄保存10.其他需要說明的內(nèi)容23 試驗方法 1.新研制體外診斷試劑的臨床試驗 金標準 受試者 同步盲法：在資料中的體現(xiàn)24 2.“已有同品種批準上市”產(chǎn)品 對比試劑的選擇 受試者25 變更申請中涉及的產(chǎn)品 變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或已上市同類產(chǎn)品進行對比試驗，證明二者等效26總樣本量 三類：至少1000例 二類：至少200例 PCR法檢測病原體：至少500例 流式：至少500例 免疫組化：臨床治療用藥相關或新的臨床意義標志物：至少1000；與輔助診斷、鑒別診斷相

7、關：至少500例。27 血型：至少3000。 新研制體外診斷試劑產(chǎn)品：至少100028 變更事項相關：1.如條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型：三類產(chǎn)品至少為200例，二類產(chǎn)品至少為100例，在至少2家（含2家）臨床試驗機構(gòu)開展；2.變更抗原、抗體等主要原材料供應商、陽性判斷值或參考區(qū)間等，應根據(jù)實際情況酌情增加樣本總數(shù)。29臨床試驗報告 （一）首篇 （二）正文 1.1 1.2 1.3 試驗管理：對試驗管理結(jié)構(gòu)的描述。主要研究者、主要參加人員、實驗室質(zhì)量控制、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗中發(fā)生的問題及處理措施。30 1.4 試驗設計 （1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。 （2）樣本選

8、擇依據(jù)、入選標準、排除標準和剔除標準。 （3）樣本采集、保存、運輸方法等。 （4）“金標準”或?qū)Ρ仍噭┑拇_立。 （5）臨床試驗用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。 （6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進行簡要的闡述。 （7）臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法。 （8）試驗過程中方案的修改。31 1.5 臨床試驗結(jié)果及分析 定性產(chǎn)品 定量產(chǎn)品32附件 3.1 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準情況。 3.2 臨床試驗中的所有試驗數(shù)據(jù)，需由臨床試驗操作者、復核者簽字，臨床試驗機構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎

9、縫章）。 3.3主要參考文獻。 3.4 主要研究者簡歷。 3.5 申請人需要說明的其他情況等。33法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊管理辦法（總局令第5號） 體外診斷試劑注冊申報資料要求 體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則 已發(fā)布的指導原則34已發(fā)布的指導原則 腫瘤標志物類 腫瘤個體化治療相關基因 藥物濫用檢測試劑 流式細胞儀配套用 病原體IgM HIV Torch系列抗體 過敏原 HPV 乙肝病毒核酸測定/分型 丙肝病毒核酸測定 35方法例數(shù)陽性樣本干擾1000HIV-1 400例第三代發(fā)光類試 至少劑類風濕因子對于我國流行的 （RF+）,HIV相關主要基因型（至 病毒，孕婦樣本少3種）每種不 等。

10、舉例 HIV少于10例。經(jīng)過全面驗證的陽轉(zhuǎn)血清至少5套。1000HIV-1 400例第四代發(fā)光類試 至少劑類風濕因子對于我國流行的 （RF+）, HIV相主要基因型（至 關病毒，孕婦樣少3種）每種不 本等。少于10例。經(jīng)過全面驗證的陽轉(zhuǎn)血清盤至少10套。至少10份單獨抗原陽性樣本。36方法例數(shù)陽性樣本干擾核酸檢測(NAT)（定 至少500量）HIV-1 450例對于我國流行的主 HIV相關病毒。要基因型（至少3抗病毒治療藥物、種）每種不少于30例，應具有統(tǒng)計學意義。核酸檢測(NAT)（定 至少500性）HIV-1 300例對于我國流行的主 HIV相關病毒。要基因型（至少3抗病毒治療藥物、種）每

11、種不少于30例，應具有統(tǒng)計學意義。免疫印記 （WB）至少1000HIV-1 400例類風濕因子（RF+）, 相關病毒，孕婦樣本等。對于我國流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。37方法例數(shù)陽性樣本干擾基因耐藥突變至少500HIV-1 450例抗病毒治療藥物、對于我國流行的主 相關病毒。要基因型（至少3種）每種不少于30例，應具有統(tǒng)計學意義。蛋白酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少100例。逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少300例。38 腫瘤個體化用藥 如采用測序方法作為比對，應提供以下關于測序部分的詳細試驗資料 1. 測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關信息。 2

12、. 測序方法所用引物相關信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實驗等資料。引物設計應合理涵蓋考核試劑擴增的靶核酸區(qū)段、位點、及所有突變類型。 3. 對所選測序方法的分析性能進行合理驗證，尤其是最低檢測限的確認，建議將所選測序方法與申報試劑的相關性能進行適當比對分析。 4. 測序方法應建立合理的陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對臨床樣本的檢測結(jié)果進行質(zhì)量控制。 5. 提交有代表性的樣本測序圖譜及結(jié)果分析資料。39常見問題 數(shù)據(jù)分散40 各類型樣本例數(shù)欠缺 不同采樣方式41 基因分型試劑各種情形陽性應滿足統(tǒng)計學要求42 臨床預期用途的泛泛化，如“輔助診斷”，實則該類試劑臨床公認用于用藥指導，需要與適用藥

13、物的樣本進行部分臨床藥物代謝酶系列：CYP2C1943討 論 無已上市產(chǎn)品比對？已批準上市產(chǎn)品作為對照的意義：方法被確立、性能經(jīng)過充分評估、臨床已應用可以作為參照系。所選對比在境外上市？公認方法/金標準試劑？全新方法靈敏度更高？行不行？充分的證據(jù)，1.證明對照方法/試劑的科學嚴謹性（性能、所檢標志物）,2.性能的評價及確立44 無疑，這將是更加需要被驗證充分的臨床試驗well validated45 臨床試驗核查要點 2016年醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點 （2016年5月18日，征求意見稿） 體外診斷試劑部分46臨床核查 數(shù)據(jù)溯源 過程記錄：樣本、儀器、試劑采集、儲存、使用 編盲問題 執(zhí)行方

14、案的符合性：對比試劑、復核、第三方試劑 方案的修改、備案47實例： HLA-DQB1核酸分型檢測試劑盒(PCR-SBT法)臨床試驗總結(jié)報告： 請按照產(chǎn)品說明書【實驗結(jié)果的解釋】對結(jié)果進行分群細化統(tǒng)計。請?zhí)峁┰谂R床試驗機構(gòu)進行的臨床試驗資料不少于200例，應包括常見的骨髓移植類型；按照說明書聲稱，增加器官移植病例至少滿足統(tǒng)計學要求。48 沙眼衣原體(CT)核酸檢測試劑盒(PCR-熒光法) （1）應統(tǒng)計本次臨床研究入組臨床樣本的背景信息。統(tǒng)計應分為不同樣本類型進行分別統(tǒng)計。（2）請重新提交臨床研究原始資料，應包括年齡，型別，臨床癥狀等。（3）請在方案中明確疾病組入選標準，人群選擇依據(jù)。49 臨床試

15、驗應符合流行性感冒病毒核酸檢測試劑注冊申報資料指導原則的要求：（1）若本產(chǎn)品適用多于一種的樣本類型，應以一種為主完成完整的臨床試驗和數(shù)據(jù)統(tǒng)計，其他樣本類型分別完成至少200例試驗，每種樣本類型陽性樣本不少于100例。若本產(chǎn)品僅適用于一種樣本類型，請臨床研究單位確認本次臨床試驗所采用的樣本類型。（2）請按照上述指導原則的要求補充一定數(shù)量新鮮樣本進行本產(chǎn)品與流感病毒分離培養(yǎng)方法的對比試驗，每種樣本類型不少于30例病毒培養(yǎng)陽性樣本。（3）臨床試驗數(shù)據(jù)匯總表中請補充臨床診斷信息，并經(jīng)操作者和復核者簽字。（4）臨床試驗報告中缺少附件（所用試劑說明書），請補充提交，并請注意，對比試劑的適用范圍、檢測性能等

16、應適合于本次臨床試驗。（5）臨床試驗中陽性樣本應包括本產(chǎn)品適用的甲流病毒不同亞型，陰性樣本中應考慮的交叉反應的驗證需要。請確認本次臨床試驗的樣本是否符合要求，如是，可在臨床試驗數(shù)據(jù)匯總表格中補充相關信息，并在統(tǒng)計分析中分別統(tǒng)計，若否，請相應補充樣本。上述臨床試驗補充資料應經(jīng)臨床機構(gòu)簽章。50 1.完善試驗結(jié)果與肺癌分期的相關性分析資料，應從肺癌分期（IIV期）、病理分型（小細胞肺癌、非小細胞肺癌）及部位（中央型、周圍型）等角度進行統(tǒng)計分析。每一分期、每一病理分型及每一部位肺癌均應包括一定數(shù)量的病例，其中應包括大量的早期病例。2.良性病變的入組人員病種應分類區(qū)分，不同的良性病例均應包括一定數(shù)量的病例，并分別進行統(tǒng)計分析。3.病例選擇：病例應根據(jù)聲稱的產(chǎn)品預期用途進行選擇，應符合產(chǎn)品的適用人群，確診的肺癌病例應只包括少數(shù)病例，請補充適用病例至1000例，所有病例均應有最后明確的診斷結(jié)果。請根據(jù)臨床試驗統(tǒng)計分析結(jié)果，確認產(chǎn)品用途。4.臨床試驗數(shù)據(jù)表應包括患者的年齡、性別、病理類型、分期、發(fā)病部位、臨床診斷等具體信息