1、 最新資料推薦青蒿素與瘧疾防治青蒿素與瘧疾防治 青蒿素與瘧疾防治9 月12日，2019年度拉斯克獎的獲獎名單揭曉，中國中醫研究院的屠呦呦獲得臨床醫學獎，獲獎理由是因為發現青蒿素一一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發展中國家的數百萬人的生命。這也是迄今為止，中國生物醫學界獲得的世界級最高大獎。瘧疾與人類相伴青蒿素是與瘧疾聯系在一起的，因為它是瘧疾的克星。人患瘧疾后會產生周期性高燒和寒戰的癥狀，所以也俗稱為打擺子。中國古人把瘧疾稱為煙瘴，認為是飄浮的霧氣導致人們中毒。1880 年， 在阿爾及利亞工作的法國醫生夏爾 #8226;拉韋 朗在瘧疾病人體內發現了一種單細胞寄生蟲，并確定它是導致瘧疾的

2、直接原因，這種致病原便是瘧原蟲。為此，拉韋朗獲得了 1907年的諾貝爾生理學或醫學獎。1897 年，英國醫生羅納德#8226;羅斯證明瘧疾是由蚊子傳播 給人的，為此，他獲得1902年諾貝爾生理學或醫學獎。這兩項發現奠定了人類抗擊瘧疾的基礎。瘧原蟲是跨宿主成長的病原蟲。它在脊椎動物體內進行無性繁殖，再到蚊子體內發育到性成熟 階段，進行有性生殖。1 / 10迄今人們發現了 4種瘧原蟲，其中最常見最有代表性的是惡性 瘧原蟲。瘧疾由稱為按蚊的雌蚊傳播，公蚊以植物汁液為生， 與瘧疾沒有關系。人被按蚊的雌蚊叮咬之后510分鐘，瘧原蟲抱子就會到 達人體肝臟，既可躲過人體免疫系統的攻擊， 又可利用肝細胞的營

3、養來大量分裂繁殖。約一星期后，瘧原蟲抱子脹破肝細胞逸出，把數以百萬計的新 抱子釋放入血液。新抱子馬上入侵紅細胞， 再次逃過免疫系統的追殺。它們以血紅蛋白為食， 繼續繁殖，大概兩天后破壞紅細胞， 產 生更多的抱子入侵其他紅細胞。如此往復，不久患者2/3的紅細胞被瘧原蟲占領。而瘧原蟲在血液里的這種周期性的繁殖過程便導致病人三天兩 頭地發高燒、打寒戰。此外，一些抱子在紅細胞里發育成大小不同的雌雄細胞， 蚊子叮咬患者時，雌雄細胞就進入蚊子體內，在蚊子的消化道里生 存，發育成熟后彼此結合，進行有性繁殖。兩個星期之后， 新產生的抱子進入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人時，把瘧原蟲抱子傳播給他人。受到美洲部落

4、金雞納樹皮可以治療瘧疾的啟發，1826年法國藥師佩雷蒂爾和卡文頓從金雞納樹皮中提取出了治療瘧疾的藥最新資料推薦物一一奎寧，這是人類的第一個治療瘧疾的西藥，由于瘧原蟲對奎寧產生了抗藥性， 后來又產生了另一些新藥，如氯唾和乙胺喀咤等藥物。青蒿素的發現和提煉然而，由于瘧原蟲陸續對氯唾和乙胺喀咤等藥物產生了 抗藥性，研發其他更有效的藥物就成為戰勝瘧疾的另一種選擇。青蒿素正是人類挑選的迄今最為有效的抗御瘧疾的藥物。中國人對青蒿的認識其來已久。早在公元前2世紀，中國先秦醫方書五十二病方已經對植物青蒿有所記載。公元前340年，東晉的葛洪在其撰寫的中醫方劑 肘后備急方一書中，首次描述了青蒿的退熱功能。李時珍的

5、本草綱目 則明確說明青蒿能治瘧疾寒熱 。青蒿在中國民間又稱臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物。1967年中國開展了一項集中全國科技力量聯合研發抗瘧新藥的大項目， 這個科研大項目啟動的日期是 5月23日，因此將 此項目命名為五二三項目。參與這項研究的有中國的60多個單位的500名科研人員。1969 年1月21日，屠呦呦以中醫研究院科研組長的身份， 參加了五二三項目。在此之前，國內其他科研人員已經篩選了 4萬多種抗瘧疾3 / 10的化合物和中草藥,但卻沒有篩選出一種滿意的藥物在第一輪的藥物篩選和實驗中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率只有68%,還不如胡椒的抗瘧效果。后來，在第二輪的藥物篩選和實驗中，青蒿的

6、抗瘧效果甚至降 到只有12%。在相當長的一段時間里，青蒿并沒有引起大家的重視。發現青蒿其實需要慧眼。屠呦呦再次翻閱古代文獻查到肘后備急方 #8226;治寒熱諸瘧 方有幾句話， 青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。這一記述與傳統的中藥煎熬后服用有很大的不同。煎熬后的中藥經過了高溫，是不是高溫破壞了鮮青蒿汁的抗瘧效 果？帶著這些疑問， 屠呦呦與研究組的研究人員用實驗來驗證。屠呦呦等人改用以沸點在60攝氏度下的乙醍制取青蒿提取物。1971 年10月4日，經過第191次實驗， 屠呦呦在實驗室 觀察到青蒿提取物對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲的抑制率達到了 100 %。這意味著實驗檢驗了科學假說，只有用低溫提取出的

7、鮮青蒿汁才具有強大的抗瘧功能?，F代實驗科學的進一步驗證提取的鮮青蒿汁被命名為青蒿素。證明低溫下提取的青蒿素具有強大的抗瘧功能只是青蒿素研究 的重要一步。最新資料推薦至于青蒿素為何有如此強大的抗瘧功能，還需要更多的研究來闡明。例如，青蒿素的分子結構是什么，分子量是多少， 是否可以人工合成，其殺滅瘧原蟲的原理是什么等等，都需要弄明白。1973 年初，北京中藥研究所獲得青蒿素的結晶，希望有機化學家能解開其結構和抗瘧原蟲之謎。這個接力棒交到了中國科學院上海有機化學研究所的周維善院 士之手，由他帶領的研究小組進行了青蒿素結構測定和人工全合成。周維善小組采用科學儀器， 如高分辨率質譜儀， 經過反復 研究和

8、測定，認定青蒿素是一個有15個碳原子、22個氫原子和5 個氧原子組成的化合物， 分子式為C15H22O5它是一個倍半菇類化合物，含有過氧基團的倍半菇內酯結構，而且，這個藥物的分子中不含氮。這證明西方學者提出的抗瘧化學結構不含氮（原子）就無效 的藥學觀念是錯誤的。青蒿素的結構測定工作在1976年結束，1979年5月出版的化學學報發表了研究人員的論文青蒿素的結構和反應。1979 年，周維善研究小組又開始了青蒿素的全合成研究。這是檢驗青蒿素是否存在，其結構是否真實的更重要的深層次 研究，因為此前的結構是根據光譜數據解讀出來的，還需要全合成來檢驗。5 / 10經過5年的潛心研究，1984年初，研究組實

9、現了青蒿素的全合成，合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致。隨后，研究論文青蒿素及其一類物結構和合成的研究發表在1984年第42期的 化學學報上。1977 年，青蒿素項目在全國科學大會上獲重大成果獎，1987年，青蒿素全合成成果獲國家自然科學獎二等獎?？汞懺碓谇噍锼刂耙呀浻锌鼘?、氯唾和乙胺喀咤等藥物， 它們的抗瘧作用各有特點?？鼘帉Ω鞣N瘧原蟲的紅細胞內期滋養體有殺滅作用，因而能控制臨床癥狀。氯唾的作用原理比較復雜。臨床藥理學研究發現， 應用氯唾后，瘧原蟲溶酶體內藥物的含 量高出宿主溶酶體千倍以上， 由此認為瘧原蟲有濃集氯唾的特異機 制。而且，氯唾可插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間， 形成DNA-氯唾

10、 復合物，影響DNA復制和RNA轉錄，并使RNA斷裂，從而抑制 瘧原蟲的分裂繁殖。此外，氯唾為弱堿性藥物， 大量進入瘧原蟲體內， 可使其細 胞液的pH值增大，形成對蛋白質分解酶不利的環境， 使瘧原蟲分 解和利用血紅蛋白的能力降低， 導致必需氨基酸缺乏， 從而干擾瘧 原蟲的繁殖。乙胺喀咤則對惡性瘧和間日瘧的原發性紅細胞外期有抑制最新資料推薦作用，它能阻止瘧原蟲在蚊體內的抱子增殖，起控制傳播的作用；還可抑制瘧原蟲紅細胞內期的未成熟裂殖體，用于控制耐氯唾的惡性瘧癥狀發作， 但生效較慢； 也可以抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶， 阻礙核酸的合成。乙胺喀咤常與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類或碉類合用以增強療效，用

11、于耐氯唾的惡性瘧。然而，青蒿素的抗瘧原理與之前的抗瘧藥有明顯不同。盡管現在對青蒿素的作用原理還不是完全了解，但已有的一些研究能初步闡明青蒿素的抗瘧作用。青蒿素的特點在于快速抑制瘧原蟲成熟。體外實驗表明， 青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲無性體的生長，有直接殺傷作用。而且，青蒿素的作用相當于氯唾的1. 131.16倍。對源自青蒿素的一些藥物進行研究發現， 在青蒿素、蒿甲醍及 青蒿酯鈉的抗瘧效應中，青蒿酯鈉效果最好，為氯唾的16倍，為 青蒿素的14. 3 倍，青蒿素和蒿甲醍的抗瘧效果與氯唾相近。青蒿素主要作用于瘧原蟲的膜系結構。它首先作用于瘧原蟲的食物泡、表膜、線粒體，然后是核膜、內質網、核內染色物質等

12、。由于能干擾瘧原蟲表膜和線粒體的功能，就能阻止瘧原蟲的消化酶分解宿主的血紅蛋白成為氨基酸，后者也就是瘧原蟲的食糧。7 / 10瘧原蟲無法得到食糧， 很快就產生氨基酸饑餓， 迅速形成自噬 泡，并不斷排出蟲體外， 使瘧原蟲損失大量胞漿， 導致蟲體瓦解 并死亡。而青蒿酯鈉通過還原青蒿素來抑制瘧原蟲表膜、食物泡膜、線粒體膜系細胞色素氧化酶的功能，從而阻斷以宿主紅細胞胞漿為營養的供應。因此，青蒿素的抗瘧原理既不同于奎寧、 氯唾那樣使瘧原蟲 DNA受抑制以干擾瘧原蟲的繁殖， 也不同于乙胺喀咤、 磺胺類藥物 那樣干擾瘧原蟲的葉酸代謝來殺滅瘧原蟲。綜合防治瘧疾效果最好盡管青蒿素有強大的抗瘧功能， 但也有其局限

13、性。例如，青蒿素對瘧原蟲紅細胞內期有殺滅作用，但對紅細胞外 期和紅細胞前期無效。青蒿素亦可誘發瘧原蟲的抗藥性，但比氯唾慢得多。瘧原蟲對氯唾耐藥性的發生，可能與其從體內排出藥物增多和代謝加速有關。而耐乙胺喀咤的瘧原蟲的二氫葉酸還原酶大量增加，使乙胺喀咤對瘧原蟲的抑制作用明顯減弱。鑒于瘧原蟲對這些藥物產生了耐藥性， 世界衛生組織建議各國 臨床一般采用聯合用藥療法（ACT）,如奎寧+青蒿素，或者用青蒿素 復方藥。盡管目前全球各地使用青蒿素為基礎用以治療瘧疾的聯合最新資料推薦療法療效仍能達到90 %以上， 但世界衛生組織已確認， 近幾年在 柬埔寨及泰國邊境地區已出現了瘧原蟲的青蒿素耐藥性，因此提出各國

14、必須對剛剛出現的青蒿素耐藥性現象迅速采取遏制行動。2019 年1月12日，世界衛生組織在日內瓦發出一份題為 遏 制青蒿素耐藥性全球計劃的行動綱領，希望各國采取五項行動。一是遏制耐藥瘧原蟲的傳播；二是加強對青蒿素耐藥性的監督和監測； 三是規范采取以青蒿素為基礎的聯合療法在臨床實踐 中的實施辦法；四是加強對青蒿素耐藥性的相關研究。全球行動計劃特別指出，目前特別需要集中資金用于對青蒿素耐 藥性的相關研究，以期開發研究出對耐藥瘧原蟲更加快速有效的檢 測技術，并研究開發出可最終取代青蒿素為基礎的聯合療法的新型 抗瘧藥物；五是調動資源與激勵行動?？梢钥吹?，由于對青蒿素耐藥性原理尚未明了，世界衛生組織在考慮聯合用藥的同時，也把目光轉到了研發可以取代青蒿素的新藥物。這也意味著， 青蒿素并非抗擊瘧疾的唯一藥物和手段。實際上，世界衛生組織一直重視抗擊瘧疾的預防和綜合治療方 式。該組織的統計表明， 全球抗擊瘧疾的行動在2019年2010年