1、彌漫性血管內凝血診治進展廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院血液科古學奎2013-11-6廣州中醫(yī)藥大學附屬一院血液科概述disseminated inravascular coagulation，DIC是由各種致病因素誘發(fā)產(chǎn)生促凝物質，過量凝血酶生成引起全身微血管血栓形成，凝血因子大量消耗，進而繼發(fā)性纖溶亢進，導致全身出血及微循環(huán)衰竭的臨床病理綜合征。曾稱為消耗性凝血病、獲得性血栓-出血綜合征。 出現(xiàn)微循環(huán)障礙、休克、嚴重出血、單個或多個臟器功能衰竭、微血管病性溶血等一系列臨床表現(xiàn)。概念DIC特征是血管內凝血系統(tǒng)激活而且失去局限性，它既可由微血管體系損傷引起，也可促進微血管體系損傷。沒有強調纖溶作為D

2、IC的必備條件。 沒有強調DIC是獲得性出血綜合征。強調DIC的病變主要累及微血管體系。止血生理過程初期止血：血管收縮、血小板血栓形成（血管、血小板、VWF）二期止血：紅色血栓形成。（Ca、纖維蛋白原、凝血因子）血塊收縮：血小板的血塊收縮蛋白。(血小板、纖維蛋白原)生理止血的影響因素正常生理平衡凝血活酶抗凝血活酶凝血酶抗凝血酶纖溶酶抗纖溶酶纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活抑制物血管內皮功能在出凝血的作用屏障功能抗血栓作用：（1）合成和分泌凝血酶調節(jié)素（TM）：凝血酶與TM結合使激活的蛋白C（APC）， APC在輔因子蛋白S的協(xié)同下，降解因子a和a，從而阻抑凝血。（2）合成和分泌蛋白S（PS）:直接抑

3、制因子a、a和a的活性。血管內皮功能在出凝血的作用（3）肝素樣物質：存在內皮細胞表面和內皮下層的蛋白多糖。抗凝血酶與肝素樣物質結合，使Fa、Fa、Fa、Fa迅速失活。（4）組織因子途徑抑制物（TEPI）：主要由肝臟、巨噬細胞和血管內皮細胞合成，存在內皮細胞表面。通過Fa- TEPI-Fa-TF四聚體抑制Fa-TF復合物的活性。血管內皮功能在出凝血的作用（5）組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）：主要在內皮細胞合成和釋放。 t-PA激活纖溶酶原，啟動纖溶系統(tǒng)。（6）纖溶酶原活化抑制物（PAI）： PAI-1主要由血管內皮細胞生成。PAI-1結合纖維蛋白，滅活纖維蛋白表面的纖溶酶原激活物，抑制形成的血

4、凝塊的溶解。 t-PA 在體內40與PAI結合。血管內皮功能在出凝血的作用（7）合成和釋放PGI2抑制血小板的聚集和舒張血管。（8）血管性血友病因子（vWF）：內皮細胞和巨核細胞合成vWF因子。vWF因子與血小板膜上的GPb結合，黏附于內膜下的膠原，擴大止血栓子促進止血過程。因子與vWF因子形成復合物存在于血循環(huán)中。血小板在出凝血的作用血小板粘附和聚集：血小板通過血小板膜糖蛋白b/與vWF結合黏附于膠原和基膜上。由于ADP作用使血小板膜糖蛋白b和a形成b-a復合物，b-a是纖維蛋白原和vWF的受體，纖維蛋白原通過連接兩個血小板受體而發(fā)生血小板聚集。血小板聚集體形成初期止血栓子（血小板-纖維蛋白

5、栓子）。血小板在出凝血的作用血小板釋放反應：組胺、正腎上腺素、ADP、ATP、5-HT、血小板因子4（PF4）、P-選擇素、 -血小板蛋白（-TG）等。血小板細胞膜的磷脂經(jīng)磷脂酶A2作用變成花生四烯酸，經(jīng)環(huán)氧化酶作用形成前列腺素PGH2，血栓烷合成酶將PGH2轉變成TXA2， TXA2有強大的血小板聚集和血管收縮的作用。血小板在出凝血的作用血小板溶膠區(qū)的血塊收縮蛋白參與血凝塊的收縮。巨核細胞也能產(chǎn)生少量的PAI-1，滅活纖維蛋白表面的纖溶酶原激活物，抑制形成的血凝塊的溶解。血小板的膜磷脂提供凝血反應場所，在凝血瀑布的整個過程均有血小板參與。抗凝血系統(tǒng)抗凝血酶（AT-）：是人體最重要的抗凝物質。

6、是絲氨酸蛋白酶抑制劑。AT的抗凝作用有賴肝素樣物質的存在。蛋白C抗凝途徑：是由PC、PS、TM、APC等蛋白C家族組成。組織因子途徑抑制物：是絲氨酸蛋白酶抑制劑。主要通過滅活Fa-TF和Fa起抗凝作用。纖溶和纖溶抑制系統(tǒng)纖溶酶原激活劑（PA）：組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和尿激酶纖溶酶原激活劑（u-PA）2-抗纖溶酶（2-AP）：在肝臟合成。2-巨球蛋白（2-M）：肝細胞與單核-巨噬細胞系統(tǒng)合成，也分布于血小板顆粒中。具有酶抑制劑的作用。C1抑制物：抑制補體C1，可分別抑制因子、a、激肽釋放酶原和纖溶酶。纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）纖維蛋白原的降解產(chǎn)物：X、Y、D、E，A鏈羧基端附屬物(A、

7、B、C 、H)。非交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物：X、Y、D、E，A鏈羧基附屬物（A、B、C、H）。交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物：X、Y、D、E、D-二聚體，及DDE、DYYD、YYDXD復合物 。纖溶系統(tǒng)PAI-1/2/3接觸系統(tǒng)C1抑制劑2抗纖溶酶 纖維蛋白降解纖溶酶原纖溶酶因子aT-PAU-PADIC的病因臨床全部危重患者均有發(fā)生DIC的可能，以感染、組織創(chuàng)傷、惡性腫瘤和病理產(chǎn)科較為常見。 感染：細菌感染是誘發(fā)DIC的最常見病因之一，又以革蘭陰性細菌感染更為常見，特別是免疫功能低下者更易發(fā)生DIC。 惡性腫瘤：見于急性白血病(以M3最多見)、惡性淋巴瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌等。實體瘤誘

8、發(fā)的DIC多發(fā)生于癌癥晚期，以慢性DIC為主。 DIC的病因病理產(chǎn)科：見于羊水栓塞、感染性流產(chǎn)、死胎滯留、妊娠毒血癥、子宮破裂、胎盤早剝等。羊水栓塞是最常見的誘發(fā)DIC的產(chǎn)科意外 。手術及創(chuàng)傷：見于腦部、前列腺、胰腺等手術，大面積燒傷、骨折、蛇咬傷等。其他疾病：ABO不相容的紅細胞輸注、暴發(fā)性紫癜、嚴重的肝病、中暑、 SLE等免疫性疾病、移植物排斥反應、酸中毒、休克等DIC的病因醫(yī)源性疾病：解熱鎮(zhèn)痛藥、纖溶抑制劑大量應用、皮質激素、腫瘤治療 、大量非等滲性液體輸注、大型手術等 。感染性疾病 217 36.84%惡性腫瘤 166 28.18%產(chǎn)科意外 101 17.15%創(chuàng)傷及手術 42 7.1

9、3% 病因 DIC發(fā)病數(shù) 占DIC發(fā)病總數(shù)百分率 589例DIC患者的病因分析醫(yī)源性因素 36 6.11%其 它 27 4.58%注:華中科技大學同濟醫(yī)學院血液病研究所資料 組織 組織因子活性（/mg） 肝臟 10 肌肉 20 腦 50 肺臟 50 胎盤蛻膜 2000 不同組織器官TF活性DIC的發(fā)病機制關鍵環(huán)節(jié)是血液循環(huán)中凝血酶過量生成和纖溶酶形成失去抑制 。多數(shù)情況下DIC由TF介導，TF在誘導凝血啟動中扮演了中心作用。內源性凝血途徑主要維持凝血酶持續(xù)生成。僅在全身炎癥引起DIC反應中起作用。DIC的發(fā)病機制凝血酶的過量生成促使血管內皮細胞釋t-PA和產(chǎn)生過量Fibrin，造成纖溶和抗纖溶

10、失調。FDP為強力抗凝物，加重DIC。 單核巨噬細胞系統(tǒng)功能障礙，無法清除促凝物質、內毒素、小血凝塊，加重DIC。細胞因子IL-1使TF釋放，下調TM表達，影響PAI分泌。TNF可以介導凝血活化，纖溶激活，使抗凝系統(tǒng)受抑。細胞因子在DIC發(fā)生中的調節(jié)作用 感染、外傷等促炎因子ILTNFTF介導凝血激活抑制生理性抗凝PAI-1抑制纖溶微血管血栓形成DIC的發(fā)病機制其他途徑：如急性胰腺炎時胰蛋白酶進入血液可滅活因子，等，胰組織壞死可釋放TF。蛇毒的類凝血酶，使纖維蛋白原溶解形成不能聚合的纖維蛋白單體而迅速被機體清除，呈現(xiàn)去纖維蛋白原作用；其促凝活性物質（精氨酸酶）可加速凝血酶的生成。DIC的發(fā)病機

11、制DIC的臨床表現(xiàn)視凝血和纖溶兩個系統(tǒng)的平衡決定。纖溶超過凝血時，沉積于微循環(huán)的纖維蛋白被溶解，機體表現(xiàn)為出血而無MODS，如病理產(chǎn)科所致DIC。凝血超過纖溶時，纖維蛋白大量沉積于微循環(huán)造成局部缺血缺氧，最終導致MODS，如敗血癥所致DIC。病理和病理生理微血栓形成：是DIC的特征性改變。易導致多器官衰竭(MSOF) 。凝血功能異常：高凝期，消耗性低凝期，纖溶亢進期。微循環(huán)障礙：微循環(huán)障礙和休克為DIC重要發(fā)病誘因，亦是DIC最常見病理生理變化。DIC的臨床表現(xiàn)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)出血傾向 ：出血的臨床表現(xiàn)與原發(fā)病的部位和性質有關；多為自發(fā)性、持續(xù)性滲血。出血的特點：突然發(fā)生，不易用原發(fā)病來解釋。

12、出血部位呈多發(fā)性。多伴有DIC其他癥狀，如低血壓或休克、皮膚栓塞壞死及臟器功能不全等。DIC的臨床表現(xiàn)低血壓、休克或微循環(huán)衰竭：原發(fā)病和DIC均可發(fā)生休克。DIC休克的特點：起病突然，病因不明；有全身多部位出血傾向，但休克與出血程度不相符。常迅速出現(xiàn)重要器官的功能障礙，甚至多器官功能衰竭。休克呈頑固性而持久，常規(guī)抗休克治療效果不佳。DIC的臨床表現(xiàn)微血管栓塞：DIC可出現(xiàn)全身性或局限性微血栓形成，血栓可出現(xiàn)在全身各個器官，其可能較為隱匿易被忽視，重者導致MODS。微血管病性溶血：溶血性貧血，特點：缺乏典型急性血管內溶血的表現(xiàn)。不能用原發(fā)病及出血程度來解釋的進行性貧血。在外周血涂片可見裂體細胞

13、2% RBC，以及三角形、盔形、棘狀等的異形紅細胞。DIC微血栓所致的終末器官功能紊亂Direction ofblood flowFibrinRBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左2000，右5200）如何早期發(fā)現(xiàn)DIC突然出現(xiàn)休克，療效不佳者。感染性疾病，經(jīng)抗菌素治療，療效不佳者。輸液的針頭或導管反復、無原因的堵塞或抽血時極易凝固者。突然出現(xiàn)與原發(fā)病無關的癥狀。出現(xiàn)貧血或貧血加重。血片上出現(xiàn)紅細胞碎片或變形紅細胞。注射部位開始異常出血或流出的血液不易凝固。DIC的實驗室檢查 血小板和凝血因子消耗性減少的檢查血小板計數(shù)減少：通常是急性DIC早期的特點，pt和Fib常平行降低。 凝血酶原時間（P

14、T）延長；纖維蛋白原FIB定量減少；抗凝血酶（AT-）含量及活性降低；部分凝血活酶時間APTT延長。 DIC的實驗室檢查繼發(fā)性纖溶亢進的檢測：纖溶酶原減少及活性降低；FDP明顯增多；血漿魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）陽性；D-二聚體水平升高等。外周血片中破碎紅細胞及紅細胞碎片2 ，但一般10%。 DIC的實驗室檢查內皮細胞功能異常的分子標志物：內皮素（ET-1）；凝血酶調節(jié)蛋白（TM）；纖溶酶原活化素抑制物（PAI-1）；組織型纖溶酶原活化素（t-PA）；組織因子（TF）；前列環(huán)素（PGI2）。 DIC的實驗室檢查血小板活化的分子標志物：-血小板球蛋白（-TG）；血小板因子4（PF4）；血小板顆

15、粒膜糖蛋白（GMP-140）；凝血酶敏感蛋白（TSP）。DIC的實驗室檢查凝血因子激活的標志物 ：組織因子（TF）；凝血酶原片段12（F 12 ）；纖維蛋白肽A（FPA）；纖維蛋白單體（FM）；可溶性纖維蛋白單體復合物（SFMC）。DIC的實驗室檢查抗凝系統(tǒng)活化的標志物凝血酶抗凝血酶復合物（TAT）；蛋白C活化肽（PCP）。纖溶系統(tǒng)活化的標志物組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和纖溶酶原激活劑抑制物1（PAI-1）；FDP和D-二聚體：纖溶酶-抗纖溶酶復合物（PIC）。DIC的診斷高凝狀態(tài)稱為DIC前狀態(tài)(Pre-DIC)。實驗室診斷是DIC診斷的必備條件。需要對臨床征象和實驗室檢查結果作全面的

16、評估。彌散性血管內凝血診斷與治療中國專家共識(2012年版)1.臨床表現(xiàn):(1)存在易引起DIC的基礎疾病。(2)有下列一項以上臨床表現(xiàn):多發(fā)性出血傾向。不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。多發(fā)性微血管栓塞的癥狀、體征。 彌散性血管內凝血診斷與治療中國專家共識(2012年版)2.實驗檢查指標:同時有下列3項以上異常:PLT100 x109/L或進行性下降。血漿纖維蛋白原含量1.5g/L或進行性下降，或4g/L。血漿FDP20 mg/L，或D-二聚體水平升高或陽性，或3P試驗陽性。PT縮短或延長3s以上，或 APTT縮短或延長10 s以上。 鑒別診斷重癥肝病原發(fā)性纖溶：罕見，PT、APTT延長，

17、Fib明顯減少。無血小板驟減、大量凝血因子消耗；D-二聚體陰性，AT-正常，外周血涂片無紅細胞碎片。血栓性血小板減少性紫癜：透明血栓，PT、FIB正常。The distinction between DIC and severe liver diseaseDICSevere liver diseaseMicrocirculation disturbanceEarly, commonLate, seldomJaundiceMild,seldomSevere,very commonRenal function abnormalityEarly, commonLate, seldomRBC inju

18、ryCommonrareF :CNProduction of platelet activation and metabolismNFPAN/(mild)D-dimerN/(mild)The distinction between DIC and TTPDICTTPOnset and courseAbrupt,Short courseAcute/insidious,long courseMicrocirculation disturbancecommonSeldomJaundiceMild,seldomSevere,very commonF :CNProtein CNFPANF1+2ND-di

19、merNCharacter of thrombusFibrin thrombusPlatelet thrombusDIC的篩選試驗血小板計數(shù)（PLT）血漿凝血酶原時間（PT）纖維蛋白原含量（Fg）測定 纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）測定D-二聚體DIC的治療原發(fā)病治療基礎治療：低血壓和酸中毒的糾正、維持液體和電解質平衡、保溫以及吸氧等。替代治療血小板懸液；新鮮冰凍血漿（FFP）；凝血酶原復合物（PCC）：DIC治療中應慎用PCC。嚴重肝病并發(fā)DIC時，可考慮輸注PCC。冷沉淀或纖維蛋白原濃縮劑。 DIC的治療-抗凝治療抗凝治療：理論上是終止DIC病理過程、減輕器官功能損傷、重建凝血抗凝平衡的

20、重要的重要措施。肝素是目前DIC時抗凝療法首選藥物。DIC的治療-肝素治療 肝素適應證： 不合血型的輸血；羊水栓塞；急性白血病或其他腫瘤；感染性流產(chǎn)；暴發(fā)性紫癜；中暑；有高凝狀態(tài)的疾病；亞急性或慢性DIC；急性DIC的早期；其他如早產(chǎn)兒、腹水自體靜脈輸液及巨大海綿狀血管瘤等。 DIC的治療-肝素治療肝素應用的指征：準備手術去除病因時，防止術中及術后促凝物質進入血流加重血管內凝血，可以短期應用肝素。在DIC高凝狀態(tài)可以應用肝素。明顯多發(fā)性栓塞現(xiàn)象或多部位出血傾向，或頑固性休克，常規(guī)治療效果不明顯時，可試用肝素。應用抗纖溶藥物或補充凝血物質，可先給肝素。對亞急性或慢性DIC肝素效果較好。沒有新鮮傷

21、口創(chuàng)面者，使用肝素比較安全。DIC的治療-肝素治療肝素禁忌證：既往有嚴重遺傳性或獲得性出血性疾病，如血友病等。原有明顯的出血傾向或潛在性出血性疾病如原有血小板減少性紫癜等。近期有咯血、嘔血或黑糞、腦出血或可疑腦出血或高血壓腦病等。手術后短期內或巨大的出血創(chuàng)面未完全止血者。DIC的治療-肝素治療肝素禁忌證：嚴重肝病者。過去曾用肝素引起血小板明顯減少者。活動性肺結核、活動性潰瘍病者。蛇毒所致的DIC。晚期DIC患者有多種凝血因子缺乏明顯、纖溶亢進存在。彌散性血管內凝血診斷與治療中國專家共識(2012年版)肝素適應證: DIC早期(高凝期)。血小板及凝血因子呈進行性下降，微血管栓塞表現(xiàn)(如器官功能衰

22、竭)明顯者。肝素禁忌證：手術后或損傷創(chuàng)面未經(jīng)良好止血者。近期有嚴重的活動性出血。蛇毒所致DIC 。嚴重凝血因子缺乏及明顯纖溶亢進者。DIC的治療-肝素治療肝素用量的分級：lmg125u 微劑量1025mg/d， 小劑量50120mg/d， 大劑量300mg/d， 超劑量500mg/d。主張小劑量間歇或持續(xù)靜脈滴注。彌散性血管內凝血診斷與治療中國專家共識(2012年版)肝素使用方法:普通肝素:一般不超過I2500 U/d，每6h用量不超過2500 U，靜脈或皮下注射，根據(jù)病情決定療程，一般連用3-5 d。低分子量肝素:劑量為3000-5000 U/d，皮下注射，根據(jù)病情決定療程，一般連用3-5

23、d。 使APTT延長為正常值的1.5-2.0倍時為合適劑量 DIC的治療-肝素治療肝素過量的處理：如果肝素僅是輕微過量，不一定需要特殊處理。若是明顯的肝素過量所致出血，則可以應用魚精蛋白來中和肝素。劑量：1mg魚精蛋白中和100U肝素，魚精蛋白可采用靜脈注射，于510min內注完。目前肝素的使用上有爭議。DIC的治療進展-加強抗凝途徑抗凝血酶(AT) ：1、Inthorn等發(fā)現(xiàn)重度敗血癥患者應用AT-可明顯改善DIC癥狀、改善肝、腎及肺功能。2、Baudo等發(fā)現(xiàn)AT-可降低敗血癥休克患者的死亡率。3、Eisele等發(fā)現(xiàn)使用5天AT-可降低第30天的死亡率。一項較大規(guī)模的臨床研究沒有發(fā)現(xiàn)大劑量的AT-可以改善重度敗血癥患者的死亡率。在未接受肝素治療的DIC患者，因尚無隨機臨床試驗和進一步的回顧性證據(jù)證實AT制品的有效性；不推薦使用。DIC的治療進展-加強抗凝途徑理論上蛋白C途徑受抑將明顯加重DIC的病理生理進程。重癥膿毒癥患者使用APC制品組病死率為24.7%，而安慰劑組則為30.8%相關危險性降低。 研究證實，在重癥膿毒癥患者中使用APC