1、質量風險管理應用第1頁，共84頁。內容生產過程控制產品回顧供應商管理其它背景基本程序工具概念回顧應用探討第2頁，共84頁。質量風險管理的背景第3頁，共84頁。近二十年制藥業環境變化日益增多的藥品數量以及對公眾健康的影響社會對藥品安全有效的質量要求不斷提高制藥科學和生產技術的快速發展生物技術藥物的出現和質量管理科學的發展藥品研發、審批、生產、監管越來越復雜，費用越來越高，研發創新藥物風險增加藥監部門擁有的資源有限（藥監部門的法規檢查數量呈下降趨勢）藥監部門對規范產品質量的經驗和教訓和積累政府和工業界：協調社會期望和有限資源的矛盾，需要有創新的管理理念工業界與監管部門需要系統的、基于科學的的決策方

2、式背景第4頁，共84頁。質量風險管理醫療器械行業ISO14971醫療器械生產企業風險管理，2000發布，2007年修訂食品行業ISO22000（HACCP食品安全管理體系（關鍵控制點），2005.9.1發布制藥行業落后于其它相關行業我們可能正在不自覺地使用QRM在開辟新貨源時先要進行資質確認、生產驗證等，這是為了避免貨源變更帶來的風險；在工藝變更時，要進行生產驗證、產品雜質檔案評估等，這是要將工藝變更產生的質量風險降到最低；在GMP廠房設計時，做到人流物流分開，采用密閉設備，采取避免交叉污染的措施等，這是要將產品受污染的風險降到最低。背景第5頁，共84頁。FDA2002年8月，發布21世紀cG

3、MP一種基于風險的方法首次正式提出在制藥行業中運用風險管理方法“科學的基于風險評估的產品質量管理理念”2006.6.2，發布工業指南Q9質量風險管理FDA的warning letters以及483 observation多次提到企業質量風險管理的問題支持工業的風險管理活動，包括在提高工藝知識和風險控制能力上所做的努力鼓勵制藥企業采用最新科研技術成果鼓勵制藥企業應用現代的質量管理技術確保FDA的資源得到最有效的利用鼓勵采用優化的GMP檢查模式根據風險水平調節監管的強度確保法規的檢查是基于制藥業最新的技術發展背景第6頁，共84頁。EMEA歐洲藥品評價局2006.1.19 發布ICH-Q9質量風險管

4、理2008.2.12 發布新版GMP 附錄20 質量風險管理“藥品質量風險管理（QRM）貫穿于藥品生命周期各個階段?！痹谒幤吩O計、開發、注冊、生產、銷售、流通等各個階段都要實施風險管理。將質量風險管理系統放在了與生產質量管理規范等同等重要的位置。將推進藥品質量風險管理系統化工作作為藥品質量管理體系的一個重要工作進行開展以前的GMP理念是基于驗證，依靠文件和記錄，方式較為死板。引入風險控制概念，在實際執行中只要能證明沒有風險，有利于創新和發展。在實際檢查工作中，風險分析文件正逐漸成為現場檢查及生產監管環節中重點審查的部分。背景第7頁，共84頁。我國我國新版GMP參照歐盟GMP，引入質量風險管理概

5、念。WHO組織國家檢查員培訓班，介紹基于風險評估進行GMP檢查的方法。存在問題從理念和思想上對QRM的內涵理解不深，對QRM的目的、重要性的理解深度不夠，沒有提升到一個系統理論的高度來認識 沒有全面整合到現有質量體系中對QRM工具的應用不熟悉，甚至不了解，無法滿足藥品質量風險控制的需要不能持之以恒背景第8頁，共84頁。912345 背景 強化了管理方面的 要求：人員、質量管理體系強調了執行GMP的基礎是誠實守信強調了藥品生產與藥品注冊及上市后監管的聯系圍繞質量風險管理增設了一系列新制度強化了文件管理操作規程，生產記錄等新版GMP主要特點第9頁，共84頁。10背景-新版GMP新理念質量風險管理質

6、量風險管理的定義 在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統過程。質量風險管理的原則應根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以確保產品質量。質量風險管理所采取的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。第10頁，共84頁。11背景-新版GMP新理念質量風險管理質量風險管理適用的范圍可應用于藥品質量的不同領域原料藥制劑生物制品生物技術產品涉及整個生命周期研發生產銷售現場檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術產品的原料、溶劑、輔料、包裝和標簽的使用）第11頁，共84頁?？赡苄愿咧械惋L險嚴重性危害：對健康造成的損害，包括由產品質

7、量（安全性、有效性、質量）損失或可用性問題所導致的危害。風險：危害發生的可能性及危害的嚴重性的集合體?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。 嚴重性：危害的后果的嚴重程度。風險= 可能性 X 嚴重性R=P X S風險第12頁，共84頁。低可測性高風險高可測性低風險可測性：發現風險的可能性，手段和方法敏感性風險= 可能性 X 嚴重性X可測性R=P X S X D風險第13頁，共84頁。P 危害發生的概率高危害很可能發生中危害可能發生低危害不太可能發生極小危害發生的可能性極小S 危害影響的嚴重程度嚴重后果嚴重非常重大的 GMP違規可能對患者造成危害中等后果嚴重程度中等嚴重GMP違規可能對患者造成不良影響較小

8、非嚴重后果輕微GMP違規對患者無不良影響D 可測性 檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當的檢測控制手段風險評級（PSD）第14頁，共84頁。RPR 或RPN （風險優先級或量）= 工藝步驟的總體風險 半定量系統RPN= 計算數值 定性系統RPR = 綜合的描述性評價高中低風險類別等級/定義對于不良事件的影響嚴重對于不良事件的影響中等對于不良事件的影響低嚴重性經常發生零星發生很少發生發生的可能性幾乎不容易發現失敗的原因在控制下有可能發現失敗的原因明顯的，容易的發現失敗原因可發現性RPN測量范圍1-1070

9、 嚴重性 x 發生的可能性 x 可測性99-71100風險優先級或優先量（RPR或RPN）第15頁，共84頁。質量風險管理的基本程序第16頁，共84頁。質量風險管理程序啟動質量風險管理程序風險評估風險控制質量風險管理程序的輸出/結果風險回顧風險管理工具風險確認風險分析風險評價 Evaluation風險降低風險接受風險事件不可接受風險溝通第17頁，共84頁。風險評估風險確認風險分析風險評價 用定量或定性的方法，描述危害的可能性和嚴重性，預估已確認危害的風險 系統的利用信息確認潛在的危害來源 比較估計的風險與已知的風險標準，確定風險的級別。R=PxSxD什么環節或因素可能導致風險？風險有多大？后果

10、是什么（嚴重性）？在風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的系統過程。歷史數據、理論分析、意見、風險涉眾可檢測性用數據說話使用統計方法注意：相同事件引起的后果不同（時間的長短、不同的人群）風險評估第18頁，共84頁。風險控制風險降低風險接受 為降低危害發生可能性和嚴重性所采取的措施接受風險決定是/否風險控制：執行風險管理決定的措施質量風險是否在可接受水平之上？可采取什么措施來降低或消除質量風險？在利益、質量風險和資源之間的平衡點是什么？在控制已確認質量風險時是否會導致新的質量風險？將風險降低到一個可以接受的水平包括對降低或接受風險做出決策。 法定及內部的義務現有的科學知識和水平需要高

11、層或官方的支持需要涉眾的認可基于具體的案例不是不恰當地解釋數據和信息不是隱匿風險風險控制第19頁，共84頁。風險溝通質量風險管理程序 決策者與其他相關方在風險和風險管理方面信息的共享。相關各方可在風險管理程序的任意階段進行交流。定向地在決策者與其他人分享風險與風險管理信息在質量風險管理過程的任何階段進行溝通恰當的溝通,并記錄質量風險管理過程的輸出/結果溝通不需要在每一個或單個的接受風險時進行使用現存的渠道,具體表現在法規,指南與SOP上適當地交換或分享信息 一些時候是正式的一些時候是非正式的改善思維與溝通方式增加透明度風險溝通第20頁，共84頁。風險回顧風險事件回顧并監控風險管理程序的輸出/結

12、果。總結關于風險的新的認知及經驗。對產品過程控制及變更控制等的審核對偏差等調查得出的根本原因；召回等計劃內計劃外 利用計劃的與非計劃的事件 貫徹一個機制來審核或監控事件 如果可能重新考慮接受風險的決定風險回顧第21頁，共84頁。質量風險管理的工具沒有一個工具是萬能的必須根據目的選用相應工具是否選用工具取決于所研究系統與風險復雜性第22頁，共84頁。系統風險(設施與人)界面,操作風險,環境,設備,IT,設計要素體系風險(組織)質量體系,控制,測量,藥政符合性過程風險工藝操作,質量參數產品風險(安全性與有效性)質量屬性,根據規格標準測量的數據風險的不同類型第23頁，共84頁。基本的風險管理促進方法

13、（流程圖、 檢查表、 過程映射、 魚骨圖）故障模式與影響分析 (FMEA)故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)故障樹分析 (FTA)危害分析及關鍵控制點 (HACCP)危害可操作性分析 (HAZOP)初步危害分析 (PHA)風險分級和過濾其他統計支持工具風險管理工具風險管理工具第24頁，共84頁。風險類型與選用工具 普通 詳細使用方法/工具產品風險過程風險體系風險系統風險xxx風險排列與過濾xx失效模式及影響分析xx災害分析與關鍵控制點x過程流程圖xx流程圖x統計工具xx檢查表第25頁，共84頁。質量風險管理工具：流程圖來自：ICH Q9相關會議資料第26頁，共84頁。質量風險管理工具：檢

14、查表來自：ICH Q9相關會議資料第27頁，共84頁。質量風險管理工具：過程圖來自：ICH Q9相關會議資料第28頁，共84頁。 用頭腦風暴方法,分層次辨識發生問題因素 運用其它工具前,對風險因素進行辨識 優點 按問題可能發生方面進行因素辨識 缺點 割裂了因素與因素之間相互作用質量風險管理工具：魚骨圖第29頁，共84頁。（Failure mode effects analysis）定義對失效進行分析,找出使之失效模式,辨識失效原因,研究該項失效模式對系統會產生的影響目的找出潛在弱點,提出設計,制造,質量保證等采取可行對策現在已經在其它行業風險管理中廣泛應用參考IEC60812用途評價過程潛在失

15、效模式評價對性能可能影響進行優點前瞻性的工具用來辨識關鍵步驟涵蓋微小的風險缺點可能耗費時間與資源不能分析復雜的體系與混合的失效影響成功完成需要專門知識,經驗與良好團隊技能處理冗余數據可能很困難失效模式影響分析（FMEA）第30頁，共84頁。形成FMEA團隊理想的FMEA團隊應包括設計、生產、組裝、質量控制、可靠性、服務、采購、測試 以及供貨方等所有有關方面的代表。確定產品需要涉及的技術、能夠出現的問題 需要設計的新系統、產品和工藝； 對現有設計和工藝的改進； 在新的應用中或新的環境下，對以前的設計和工藝的保留使用記錄FMEA的序號、日期和更改內容保持FMEA始終是一個根據實際情況變化的實時現場

16、記錄，FMEA文件必須包括創建和更新的日期。 創建工藝流程圖。 工藝流程圖應按照事件的順序和技術流程的要求而制定，一般情況下工藝流程圖不要輕易變動。FMEA實施的步驟1第31頁，共84頁。按照過程流程圖上的每個步驟分析列出所有可能的失效模式、效果和原因、以及對于每一項操作的工藝控制手段： 對于工藝流程中的每一項工藝，應確定可能發生的失效模式。 對于每一種失效模式，應列出一種或多種可能的失效影響。 對于每一種失效模式，應列出一種或多種可能的失效原因。 現有的工藝控制手段，基于目前使用的檢測失效模式的方法。 對事件發生的頻率、嚴重程度和檢測等級進行排序： 計算風險優先數RPN(riskpriori

17、tynumber)。確定需要改進的問題對于工藝的矯正首先應集中在那些最受關注和風險程度最高的環節。確定從何處著手的最好方式是利用RPN的pareto圖篩選。回顧在所有的拯救措施確和實施后，允許有一個穩定時期，然后還應該對修訂的事件發生的頻率、嚴重程度和檢測等級進行重新考慮和排序。 FMEA實施的步驟2第32頁，共84頁。工藝步驟操作單元采取措施后的等級建議采取的措施風險認可RPR風險等級DET可發現性現行的控制OOC發生的可能性原因/程序失敗SEV嚴重性不良事件/失效模式工藝步驟操作單元參考編號#RPRDETOCCSEVFMEA模型第33頁，共84頁。（Hazard analysis and

18、critical control points）WHO定義:一種系統性、前瞻性與預防性的方法，用來保證產品質量、可靠性、與安全性用于辨識并管理污染風險物理化學生物災害優點使用與確認及驗證非常相似的原理關鍵控制點與關鍵工藝參數相似缺點必須與其它工具相結合對復雜過程效果不佳假定你了解工藝很多關鍵控制點應當關注風險控制活動可能需要使用其它模式對風險進行定量危害分析和關鍵控制點（HACCP)第34頁，共84頁。組建 HACCP 團隊描述產品、工藝明確使用目的建立流程圖現場確認流程圖與每個步驟相關的所有可能危害的列表（原理1）確定關鍵控制點（CCP）（原理2）確立每個關鍵控制點的關鍵限度（原理3）對每個

19、CCP（關鍵控制點）建立監控體系（原理4） 建立糾正措施（原理5）建立確認程序 （原理6）建立文件及記錄保存體系（原理7）HACCP實施步驟第35頁，共84頁。流感疫苗生產流程圖檢測可能引發風險的偏差第36頁，共84頁。流感病毒滅活存檔記錄糾正措施監控系統關鍵參數目標水平控制參數危害CCPBPR？儀器0.020.03MPa0.025MPa壓力滅活不完全滅活BPR？儀器240256h240h時間滅活不完全滅活BPR？儀器284溫度滅活不完全滅活QC檢驗記錄？儀器/100g/ml甲醛濃度滅活不完全滅活第37頁，共84頁。使用統計學工具可以支持并促進質量風險管理，有效進行數據的評估、確定數據組的先要

20、性。常用的統計學工具如下：控制圖合格控制表（Acceptance control charts，參見ISO7966）算數平均值和警戒限控制圖（參見ISO7873）累積表（參見ISO7871）休哈特控制圖（Shewhart control chart，參見ISO8258）加權移動平均數（Weighted moving average）實驗設計（Design of experiments）柱狀圖/分布圖（Histograms）佩爾托排列圖（Pareto charts）工藝能力分析支持性統計學工具第38頁，共84頁。檢查表：找問題（統計表，收集資料）柏拉圖：抓重點（排列圖，確定主導因素）魚骨圖：追原

21、因（因果圖）直方圖：顯分布（顯示過程分布的情況）散布圖：看相關（展示變量之間的線性關系，一般用來驗證因果圖的結論）層別法：作解析（分類整理資料，從不同角度層面發現問題）控制圖：找異常（識別波動的來源，可用于過程控制、驗證、事前預測、事后分析）矩陣圖：職能分配表甘特圖：時間計劃、進度表統計方法的應用第39頁，共84頁。休哈特控制圖(ISO 8258) Shewhart Control Charts 警戒限分析趨勢模式工藝的統計控制第40頁，共84頁。帕累托圖Pareto Charts以遞減的順序創建相關頻率數據的累積頻率繪圖外觀和排序形式識別對系統有最大累積影響的因素 篩選出較不重要的因素第41

22、頁，共84頁。控制圖(ISO 7870) Control charts平均值、控制上限、控制下限監測關鍵參數第42頁，共84頁。有算術平均值和警戒限的控制圖(ISO 7873) Arithmetic Average and Warning Limits 警戒限、行動限一段時間的質量診斷解釋工藝和產品質量之間關系為工藝調整提出建議第43頁，共84頁。工藝能力分析Process Capability Analysis監視或測量工藝可變性工藝驗證回顧分析數據 年度產品回顧確定工藝可變性與標準之間的關系估計潛在的缺陷產品的發生率Cp工藝能力指數=2T/6（T=標準限度）第44頁，共84頁。質量風險管理

23、的應用第45頁，共84頁。質量風險管理的應用第46頁，共84頁。應用原則與現有質量管理體系結合風險管理以描述操作條件為主的GMP程序文件為依據進行。風險管理的前提是過程運行必須符合GMP和相關法規規定。應對員工進行風險管理教育和培訓，使其了解風險管理的概念，掌握必要的技能，必須提供進行關鍵控制點控制所需的材料和設備。對質量的風險評估應該以科學知識為基礎，并最終歸結到對患者的保護。質量風險管理程序的努力、手續和文件的水平應該與風險的水平相適應。第47頁，共84頁。建立QRM體系 質量風險管理委員會 主任 副主任 生產經理 QA經理 QC經理 工程經理 物料經理 研發經理 其他工程師 第48頁，共

24、84頁。建立QRM體系組建團隊（組成：研發、生產、檢驗、工程、物料、管理）建立流程（控制程序、確定標準）宣傳（建立風險管理意識）培訓（掌握方法）選擇應用范圍（系統、項目、個點）明確輸出文件（表單、記錄）回顧改進第49頁，共84頁。建立QRM體系質量風險管理程序確定組織、職責確定基本流程確定風險評價標準確定風險控制措施介紹基本方法第50頁，共84頁。風險評價標準1根據風險嚴重性分級（按照可能造成危害的嚴重程度劃分）分級嚴重程度結果賦分5非常高非常重大的GMP違規，可能對質量造成危害54高嚴重GMP違規，可能對質量造成不良影響43中等輕微GMP違規，對質量無不良影響32低技術或組織問題21較低不會

25、對生產或產品質量造成影響1第51頁，共84頁。風險評價標準2根據風險可能性分級（按照可能造成危害的概率劃分）分級發生概率結果賦分5非常高錯誤經常發生（每天/每時每刻）54高錯誤反復發生（每周一次）43中等錯誤發生率較大（每月一次）32低錯誤發生率大（每年三次）21較低錯誤很少發生（每年一次）1第52頁，共84頁。風險評價標準3根據風險可測性分級（按照可能造成危害的檢測程度劃分）分級易檢測性結果賦分1非常高能立即檢測出危害或其影響12高通過控制很可能檢測出危害或其影響23中等通過控制可能檢測出危害或其影響34低通過控制不太可能檢測出危害或其影響45較低無適當的檢測控制手段5第53頁，共84頁。風

26、險評價標準4風險可接受準則風險優先數量(RPN)=嚴重性（S）可能性（P） 可測性（D）風險等級風險賦分（RPN）可接受的風險RPN24不可接受的風險RPN 24第54頁，共84頁。風險控制措施對于可接受的風險（RPN24），不需要另外的控制措施，需要進行監測來確?？刂拼胧┑靡跃S持。對于不可接受風險（RPN 24），在采取適當的糾正和預防措施后，只有當風險降低時，才能開始或繼續工作，如果為降低風險配備大量資源也不能降低風險，就必須有應急措施。 當風險發生概率或可檢測性有其中一項指標超過5分時，不論RPN數量為多少，需采取相關的風險降低措施。第55頁，共84頁。用于生產過程控制準備繪制工藝流程圖

27、（HACCP）確定關鍵控制點（HACCP）評估列出失敗模式（FMEA）評估潛在的風險程度（定性）（RPR）列出現有控制措施列出查證點評估風險降低程度（定性）第56頁，共84頁。用于生產過程控制監控日常監測和記錄（查證記錄、生產記錄、審核記錄）*車間現場核查記錄示例成品放行審核單示例后續定期回顧（年度產品回顧）再評估（重大偏差、重大變更、重大缺陷、新的認識）趨勢圖示例（見年度產品質量回顧模板）產品回顧報告模板偏差控制變更控制第57頁，共84頁。用于糾正和預防措施法定檢查 內外審計 各類偏差 投訴 穩定性考察 PQR 其他信息 偏差信息 CAPA風險評估第58頁，共84頁。偏差分類根據其對產品質量

28、的影響程度劃分重大偏差 導致或可能導致產品質量受到某種程度的影響，造成產品返工、收回和報廢等后果，嚴重違反GMP和SOP的事件。如：由于工作差錯造成批號印錯、同一產品混批、少量異物混入、數量不足；使用的試劑或試劑濃度錯誤；部分產品由于質量問題造成退貨、報廢；產品未經質量部門出具檢驗報告而已整批入庫；由于保管不妥造成原輔材料質量不合格等。一般偏差 工藝參數超出規定，產品質量、純度或安全有疑問。如：產量、外觀、溫度、pH、流速、培養溫度、分裝量超出規定；接種物污染；生產過程中關鍵設備突然異常（如高壓鍋）；生產過程時間控制超出工藝規定范圍；生產過程工藝條件發生偏移、變化；物料平衡超出收率的正常范圍。

29、輕微偏差 不會影響產品質量的細小偏離或臨時性偏離。如：工藝參數瞬時一過性超出規定、不影響產品的設備的故障（粒子計數器故障）第59頁，共84頁。變更分類類變更（較大變更）需要通過系列的研究工作證明對產品的安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響。這類變更必須按照法規要求報藥品監督管理部門批準。類變更（中度變更）需要通過相應的研究工作證明變更對產品的安全性、有效性和質量可控性不產生影響。這類變更企業應根據藥品注冊管理辦法和其他相關要求，報藥品監督管理部門備案。類變更（次要變更）對產品安全性、有效性和質量可控性不產生影響或影響不大。這類變更由企業自己控制，不需要經過藥品監督管理部門備案或批準。第6

30、0頁，共84頁。年度原料供應商GMP評估表分值得分生產工藝關鍵性無菌原料藥-10由基因轉移有機體發酵或生產的原料藥-10非基因轉移物發酵3有機合成或從生物原料中萃取6無機合成9成鹽沉淀12上次審計情況過去2年內進行過審計20過去3年內進行過審計16從未審計0CAPA情況未糾正的重要缺陷：05未糾正的重要缺陷：1或23未糾正的重要缺陷：3或41未糾正的重要缺陷：5或更多0第61頁，共84頁。年度原料供應商GMP評估表分值得分原料質量檢驗無OOS10OOS率0.5%7OOS率1%0GMP和其他質量認證官方GMP證10ISO 9001證5US-FDA EIR5DMF，COS或CEP20上次審計后工藝

31、重要變更-5總得分得分71-100：GMP狀態良好，本年度無需進行現場審計得分41-70：GMP狀態不很好，但本年尚無需進行審計。若下年度評估無提高則需安排審計得分低于40: GMP狀態不好，需安排審計第62頁，共84頁。用于文件和培訓文件對法規的展望和現行解釋進行回顧性審查，確定制訂SOP等文件的需求和內容。文件審查報告培訓和教育根據員工的教育、經驗和工作習慣，確定初期培訓和后續培訓課程的適當性。對培訓的有效性和適當性進行定期評估，確定培訓需求和內容。對人員的培訓、經驗、資質和體能進行鑒別，確保人員能可靠地完成操作，并不給產品質量造成不良影響。培訓及資格認定管理制度第63頁，共84頁。用于質

32、量缺陷質量缺陷對可疑的質量缺陷、投訴、趨勢、偏差、超標結果等進行調查，確定潛在的質量影響和原因，制定整改措施。促進風險溝通，在處理重大缺陷產品召回中和監管機構合作確定適當的措施。定期回顧在產品質量回顧中，對數據的趨勢進行選擇、評估和分析。對監測數據進行分析，評估是否需要進行再驗證或改變取樣方法。第64頁，共84頁。用于產品召回安全隱患評估該藥品引發危害的可能性，以及是否已經對人體健康造成了危害；對主要使用人群的危害影響；對特殊人群，尤其是高危人群的危害影響，如老年、兒童、孕婦、肝腎功能不全者、外科病人等；危害的嚴重與緊急程度；危害導致的后果。第65頁，共84頁。用于審計和檢查審計和現場檢查根據

33、以下因素，確定審計頻率和范圍，制訂檢查計劃，確定后續管理的必要性：現有法規的要求企業或生產設施總體的達標狀態及歷史企業質量風險管理活動的完善程度和可靠性生產地點的復雜性生產工藝的復雜性產品復雜性及其對使用者的重要性質量缺陷數量及嚴重性，如發生召回的情況以前的審計或現場檢查的結果建筑、設備、工藝、關鍵人員的主要變更某一產品的生產經驗官方檢定實驗室的檢測結果第66頁，共84頁。用于監管檢查有針對性地制定檢查方案SMFPQR有重點地實施檢查偏差處理報告變更控制驗證運用質量風險管理概念分析判斷具體問題科學為基礎，不一刀切運用PSD (可能性，危害性，可發現性）概念確定在檢查中須關注的高風險方面確定將會

34、對高風險過程產生影響的所有系統確定需要被檢查的關鍵系統確定關鍵系統內的高風險步驟根據以上這些方面來準備檢查清單計劃（附件）第67頁，共84頁。檢查前準備風險PS-DAseptic filling processHVAC分裝工藝WFIQCQA系統子系統元素高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低 無菌分裝系統第68頁，共84頁。RiskSystemCritical -inspect FindingsPS-D基于質量風險管理的檢查檢查結果風險-可測性系統關鍵檢查發現的缺陷第69頁，共84頁。案例: 流感疫苗滅活過程RiskSystem identifiedCritical to insp

35、ectPS-D滅活工藝驗證QC 滅活檢測QC檢測驗證滅活工藝培訓活病毒&滅活病毒的相互隔離活毒區和無毒區的空氣凈化系統相互獨立EMP X發現的缺陷風險系統確認檢查重點第70頁，共84頁。PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結果PSD3QC生產 1生產 2庫房QA動物設施案例: 流感疫苗檢查結果第71頁，共84頁。用于變更控制變更管理和控制根據研發和生產中積累的知識和資料進行變更管理。評價變更對最終產品的有效性和適用性的影響。評價廠房、設備、材料、生產工藝或技術轉移的變更對產品質量的影響。確定變更實施前采取的措施是否適當，如補充試驗、確認、驗證或與監管人員的溝通。確定變更對驗證狀態的

36、影響，評估再驗證的頻率、內容、程度和范圍。新增凍干機安全風險評估方案新增凍干機安全風險評估報告第72頁，共84頁。用于研發對產品質量和生產工藝進行設計，以穩定地實現產品的預期性能。在產品設計和工藝設計時，提高對產品性能的了解，如在更寬的范圍內，對物料屬性、工藝選項和工藝參數的了解。（包括配方和生產工藝的變化、非預期結果的實驗）。評估原料、溶劑、起始原料、賦形劑、包裝材料的關鍵屬性。制定適當的質量標準，識別關鍵工藝參數，建立工藝控制。為降低質量特性的波動，減少產品和材料的缺陷，減少生產過程中的缺陷。評價工藝放大和技術轉移時進行增補試驗（如生物等效性、穩定性）的必要性。運用“設計空間”的概念。第73頁，共84頁。用于工藝控制驗證確定核對、確認和驗證活動的范圍和程度（如分析方法、工藝、設備和清潔方法）。確定后續活動的程度（如取樣、監測和再驗證）。區別關鍵和非關鍵工藝步驟，以利于驗證方案的設計。過程取樣和檢測評價過程控制的頻率和范圍（如在已批準的控制條件下，論證減少測試的合理性）。結合參數放行和實時放行，評估和論證過程分析技術的合理性。生產計劃確定適當的生產計劃（如專用的、階段性的、和同步的生產過程的順序）。第74頁，共84頁。用于設施設