1、 第三十八章 -內(nèi)酰胺類抗生素Beta-lactam antibiotics掌握：抗菌作用機(jī)制青霉素G的抗菌譜、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及過敏性休克的防治措施青霉素G的特點(diǎn)（優(yōu)點(diǎn)及不足之處）耐酶青霉素的抗菌特點(diǎn)及應(yīng)用廣譜青霉素的抗菌作用及主要臨床用途抗綠膿桿菌廣譜青霉素的抗菌作用特點(diǎn)、不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用第一、二、三代頭孢菌素常用藥物的抗菌作用特點(diǎn)；三代頭孢菌素特點(diǎn)的比較熟悉：頭孢菌素類藥物的不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用含有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素包括1、青霉素類抗生素2、頭孢菌素類抗生素3、非典型的-內(nèi)酰胺類抗生素 -內(nèi)酰胺類抗生素的共性 Common Properties of -Lactam Antibioti

2、cs一、抗菌機(jī)制1.與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，抑制粘肽合成酶，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。PBPS (penicillin binding proteins)：即細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成酶，是位于細(xì)菌胞漿膜上的特殊蛋白，是-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點(diǎn)。2. 激活細(xì)菌自溶酶。二、細(xì)菌耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶：內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶）PBPS改變：親和力；數(shù)量；PBP2a產(chǎn)生（MRSA）細(xì)胞壁或外膜通透性：由于孔道（porin）性質(zhì)的改變或缺失所致自溶酶減少增強(qiáng)藥物外排。第 一節(jié) 青霉素類抗生素 Penicillins一、天然青霉素類（窄譜青霉素） Natural Penicilli

3、n來源及化學(xué)特點(diǎn) （1）青霉菌培養(yǎng)液中提取，主要含有G、F、X、K和雙氫F五種，其中以青霉素G較為穩(wěn)定，作用強(qiáng)而且產(chǎn)量高，為目前臨床所用。 （2）常用其鈉鹽或鉀鹽，為干燥粉末，易溶于水。（3）水溶液性質(zhì)極不穩(wěn)定，不耐熱，在室溫放置24小時(shí)后抗菌效能大部分喪失，故應(yīng)臨用時(shí)配制。 （4）青霉素的抗菌強(qiáng)度以國(guó)際單位（U）表示 。青霉素G Benzyl penicillin, penicillin G體內(nèi)過程（1）口服易被破壞，臨床常采用肌內(nèi)注射或靜脈滴注給藥。肌內(nèi)注射吸收快而完全，30分鐘血藥濃度可達(dá)高峰。（2）在體內(nèi)分布廣泛，腦脊液中濃度較低，但腦膜有炎癥時(shí)，可達(dá)有效濃度。（3）青霉素G主要以原形

4、從腎小管分泌排出，丙磺舒可與青霉素竟?fàn)幠I小管分泌通道 。抗菌譜大多數(shù)G+球菌：溶血鏈球菌，草綠色鏈球菌，肺炎雙球菌G+桿菌：白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌G-球菌 ：腦膜炎奈瑟菌、不耐藥的淋病奈瑟菌少數(shù)G-桿菌：流感桿菌、百日咳鮑特菌螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體放線菌抗菌作用特點(diǎn)抗菌譜窄：G+對(duì)其敏感， G-對(duì)其不敏感對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱對(duì)人體毒性小，對(duì)不少感染療效好，甚至首選對(duì)膿液、壞死組織無影響不耐酸、不耐酶、易產(chǎn)生耐藥性、易引起過敏反應(yīng)臨床應(yīng)用首選：溶血鏈球菌A組 、B組感染：蜂窩組織炎、丹毒、猩紅熱、扁桃體炎、等。 敏感葡萄球菌感染、

5、鼠咬熱草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎（與鏈霉素聯(lián)用）淋病梅毒、回歸熱流行性腦膜炎（首選SD，SD無效時(shí)才首選）破傷風(fēng)、白喉（與抗毒素合用）鉤瑞螺旋體病、放線菌病不良反應(yīng)1、變態(tài)反應(yīng)皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)較多見。過敏性休克是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 主要表現(xiàn)為循環(huán)衰竭、呼吸衰竭、中樞抑制防治措施：嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免濫用和局部用藥詳細(xì)詢問過敏史（注意與頭孢類可能存在交叉過敏現(xiàn)象）給藥前做皮試（初次、間隔3 天以上、不同批號(hào)、不同藥廠）青霉素溶液（包括皮試液）應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配避免在饑餓狀態(tài)下注射，每次注射后嚴(yán)密觀察30分鐘應(yīng)常規(guī)備好搶救藥品（首選：腎上腺素）及器材。2、赫氏反應(yīng)梅毒、鉤體病時(shí)可能出現(xiàn)表現(xiàn)：全身不適、寒戰(zhàn)

6、、發(fā)熱、咽痛、心動(dòng)過速、休克等治療：氫化可的松靜滴或地塞米松靜注3、其他不良反應(yīng)：局部刺激，高血鉀，高血鈉二、 半合成青霉素Semisynthetic Penicillins1.耐酸青霉素（口服青霉素類）：苯氧青霉素類 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特點(diǎn)：耐酸，可口服、不耐酶2. 耐酶類青霉素（異惡唑類青霉素）代表藥物：苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林、氟氯西林等抗菌特點(diǎn)：耐酶，耐酸；對(duì)G菌無效耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對(duì)該類藥可產(chǎn)生耐藥性。 應(yīng)用：耐青霉素G的金黃色葡萄球菌感染。 不良反應(yīng)：與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)。 3. 廣譜青霉素

7、類代表藥物：氨芐西林、阿莫西林（羥氨芐西林）、匹氨西林 共同特點(diǎn)：（1）廣譜（2）耐酸但不耐酶，可口服。（3）對(duì)G-桿菌有較強(qiáng)作用（銅綠假單孢菌除外） 氨芐西林 (ampicillin)特點(diǎn)：對(duì)G的作用不如PG對(duì)G-特別是傷寒桿菌作用較強(qiáng)對(duì)綠膿膿桿菌無效臨床應(yīng)用： 治療傷寒和副傷寒。也可用于泌尿道、呼吸道感染腦膜炎、敗血癥等 。嚴(yán)重者應(yīng)與氨基甙類合用（對(duì)傷寒、副傷寒療效與氯霉素相似，復(fù)發(fā)少）不良反應(yīng)：與青霉素G有交叉過敏反應(yīng)。阿莫西林 (amoxycillin)特點(diǎn)：對(duì)肺炎球菌、變形桿菌作用比氨芐強(qiáng)更耐酸。相同劑量下，血藥濃度比氨芐高臨床應(yīng)用：下呼吸道感染傷寒和幽門彎曲菌感染四、抗銅綠假單孢菌

8、廣譜青霉素類羧芐西林 (carbenicillin)磺芐西林 (sulbenicillin)替卡西林 (ticarcillin)呋芐西林 (flubenicillin)阿洛西林 (azlocillin)哌拉西林 (piperacillin)美洛西林 (mezlocillin)代表藥物：羧芐西林特點(diǎn)：廣譜，對(duì)G-桿菌有較強(qiáng)作用（特別是銅綠假單孢菌） 不耐酸不耐酶臨床應(yīng)用：銅綠假單孢菌感染嚴(yán)重G菌感染5. 抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特點(diǎn)：窄譜（ G-菌）。第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素 Cephalos

9、porins共同特性：（與青霉素類相比） 1. 作用機(jī)制相同 2. 對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，不易產(chǎn)生耐藥 3. 抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng) 4. 過敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過 敏反應(yīng) (20%)藥 物抗 菌 譜 對(duì) -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代 噻吩、 唑啉、氨芐、 拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代呋辛、 孟多、克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代噻肟、 他定、曲松、 哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無尿路感染、嚴(yán)重感染第四代吡肟、 匹羅 G-桿菌較高穩(wěn)定無替代第三代用于G-菌感染第三代頭孢菌素類的特點(diǎn)1. 抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)2. 對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生

10、耐藥性3. t 長(zhǎng)，分布廣，穿透力強(qiáng)，前列腺、 腦脊液、房水的濃度能達(dá)到有效濃度4. 無腎毒性，過敏反應(yīng)少5. 臨床用途廣泛體內(nèi)過程多數(shù)藥物要im、iv，少數(shù)藥物可 po（頭孢氨芐，頭孢克羅等）im，分布廣泛第三代藥物在前列腺、腦脊液、房水的濃度能達(dá)到有效濃度t1/2短:0.52 h，但頭孢曲松t1/2為8 h不良反應(yīng)過敏：偶見過敏性休克，510與青霉素有交叉過敏反應(yīng)腎毒性：頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢氨芐在大劑量時(shí)可能損害近曲小管，靜脈炎：iv時(shí)發(fā)生頭孢菌素類臨床應(yīng)用第1代：耐藥金葡菌感染，口服用于輕中度呼吸道，尿路感染第2代：G-桿菌感染，敗血癥等 第3代：尿路感染及新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦

11、膜炎，G+/ G-菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎等嚴(yán)重感染。第四節(jié) 非典型-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢西丁 (cefoxitin)拉氧頭孢 (latamoxef)亞胺培南 (imipenem) + 西司他丁 泰寧氨曲南 (aztreonam)克拉維酸 (clavulanic acid) + 阿莫西林 奧格門汀，+ 替卡西林 泰門汀舒巴坦 (sulbactam) + 氨芐 優(yōu)立新， + 頭孢哌酮 舒巴哌酮三唑巴坦 (tazobactam) + 哌拉西林頭霉素類（頭孢西丁, cefoxitin）特點(diǎn)：1、抗菌譜，抗菌活性與第二 代頭孢 菌類似，G+菌作用第1代頭孢。 對(duì)厭O2菌（包括脆弱，擬桿菌） 有

12、效，綠膿桿菌無效。2、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。 應(yīng)用： 盆腔、婦科、腹腔等厭O2/需O2 菌混合感染。硫霉素類亞胺培南（imipenem）制劑：泰寧 （Tienam）內(nèi)含：亞胺培南+西司他丁鈉抑制腎臟脫氫肽酶，使亞胺培南不被破壞特點(diǎn)：抗菌譜廣：多數(shù)G、G的需氧菌、厭氧菌。包括耐藥金葡菌、綠膿桿菌抗菌力強(qiáng)耐藥性少：與其他藥無交叉耐藥性高效，粒細(xì)胞缺乏病合并感染患者往往有效。不良反應(yīng)輕內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(clavulanic acid)舒巴坦(sulbactam)他唑巴坦(tazobactam)作用：本身無明顯抗菌作用，但能抑制內(nèi)酰胺酶，與內(nèi)酰胺類合用可增強(qiáng)后者的療效如：奧格門汀、泰門汀、優(yōu)力新、

13、他唑西林他唑西林（Tazocillin）組成：哌拉西林他唑巴坦 4g 0 .5g 8g 1 .0g特點(diǎn)：抗菌譜廣：僅次于泰寧療效高：適應(yīng)癥廣耐藥性少：對(duì)耐藥金葡菌及綠膿桿菌有效毒性少：但注意過敏Inhibitory of cell Wall SynthesisGeneral Features The penicillins, cephalosporins, vancomycin, imipenem, and aztreonam all work by inhibiting the synthesis of the bacterial cell wallLets divided the cell

14、 wall synthesis inhibitors into two groups based on chemical structure: -lactams and polypeptides It is this-lactam ring that makes them effective antimicrobialsMechanism of Action: Inhibit transpeptidase, reduce cell wall synthesis: PBPs are the target site of-lactam-lactams All of the drugs in thi

15、s group contain a-lactam ring in their structureSome bacteria contain an enzyme, called-lactamase, that can open the-lactam ring. This leads to inactivation of the antibiotic There is a-lactamase specific for the penicillin- it is called penicillinase- and a-lactamase specific for the cephalosporins

16、- it is called cephalosporinase The inactivation of these drugs by the-lactamase can be dealt with by two approaches:1.Give a-lactamase inhibitor at the same time;2.Make chemical modification in the structure of the drug to make it more resistant to inactivationCLAVULANIC ACID and SULBACTAM are-lact

17、amase inhibitors that are given together with-lactam drugs to increase their effectiveness PENICILLINS Penicillin Type SpectrumNatural Penicillin G Narrow spectrum (gram-positive);Penicillin V Penicillinase sensitive Penicillinase resistantOxacillin Narrow spectrum (gram-positive);Cloxacillin synthe

18、sized to be penicillinase resistant AminopenicillinsAmoxicillin Broad spectrum (some gram-negative activity also); Ampicillin Penicillinase sensitiveExtended spectrumCarbenicillin Active against Pseudomonas: relatively ineffective against gram-positive organisms Most of these only cross the blood-br

19、ain barrier if it is inflamed. That can be used in meningitis Penicillins are excreted by tubular secretion that can be blocked by probenecid. This is a relatively simple way to prolong the action of the drug The most important adverse effect of penicillins as a group is the hypersensitivity reactio

20、n. It can be fatal CEPHALOSPORINSFirst generation Narrow spectrum similar to broad spectrum penicillins; sensitive to-lactamasesSecond generation Increased activity toward gram-negative organisms; increased stability There is some cross-allergy with penicilins Third generation Even broader in spectr

21、um and more resistant to-lactamasesForth generation Gram-positive and gram-negative activity especially against Pseudomonas aeruginosa; includes gram-negative organisms with multiple-drug resistance patterns In general, the third-generation cephalosporins (and some of the second-generation) penetrate the CNS and can be used to treat meningitis CARBAPENEMSIMIPENEM and