1、你自己的身體就是一個寶庫！人體內源代謝化合物原來還有這些作用！人體內源代謝化合物，顧名思義，就是人體內產生和發現的一些代謝產物，這些代謝產物的作用可不容小覷，不信我們就來看看它們有哪些作用：一、內源代謝產物可以用作疾病標記物疾病導致機體病理生理過程變化，最終引起代謝產物發生相應的改變。代謝組學是繼基因組學和蛋白質組學之后新發展起來的一門學科，通過對某一生物或細胞中相對分子量小于1000的小分子代謝產物進行定性和定量分析，尋找疾病的生物標記物，將提供一種較好的疾病診斷方法。比如在癌癥研究領域，基于腫瘤細胞內、外相關特征性小分子代謝標記物的異常變化來診斷惡性腫瘤、進行藥物篩選、評價藥物毒性等的方法

2、逐漸成為研究熱點。癌細胞具有一種獨特的、有別于正常細胞的代謝表型，監測癌細胞代謝過程中小分子代謝物的波動情況，將有利于預測腫瘤的進展、了解體內物質代謝途徑、探索癌癥發病機制及藥物作用機制等。目前的研究主要集中于與癌細胞能量代謝相關的化合物研究，如核苷類、氨基酸類、脂類、糖類等。例如，已發現多種與腫瘤相關的脂類標記物，膽堿、磷酸膽堿、磷酸卵磷脂、膽固醇等脂類變化譜是細胞膜破壞的標志；丙酮酸、乳酸、異丁酸等是與腫瘤細胞糖代謝相關的生物標記物，探索通過靶向脂代謝、糖代謝途徑治療惡性腫瘤的策略正備受關注。二、內源代謝產物可用于藥物發現除了用作疾病標記物，人體內源性化合物本身還發揮著十分重要的生理作用，

3、并且大量研究結果證實，許多疾病和內源性物質的異常改變密切相關，因而，從研究內源性活性物質入手來尋找治療疾病的藥物，成為新藥研究最主要的途徑之一。并且，以體內生命基礎過程和生物活性物質為基礎發現和基于體內生物轉化的代謝產物而發現先導化合物也是先導化合物發現的主要途徑之一。迄今已發現作為治療藥物靶點的總數約500個，其中受體尤其是G-蛋白偶聯的受體(GPCR)靶點占絕大多數，另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設計(rationaldrugdesign)可以依據生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內源性配體以及天然底物的化學結構特征來設計

4、藥物分子，以發現選擇性作用于靶點的新藥。目前已有大量研究證實了部分人體內源代謝產物的生物活性。下面我們就來看一些例子：含硫氨基酸代謝產物與心血管損傷和修復哺乳動物體內存在以蛋氨酸作為起始的內源性含硫氨基酸代謝途徑，同型半胱氨酸(Hey)、胱硫醚和半胱氨酸為其重要中間代謝產物。牛磺酸、硫化氫(hydrogensulfide,H2S)和二氧化硫(sulfurdioxide，S02)等為其代謝終末產物。這些同一代謝來源的活性分子具有各自相對獨立的生物學效應，但又彼此相互作用，形成具有網絡調節關系的含硫氨基酸代謝分子群，是生物穩態調節的重要物質，在心血管損傷和修復過程中發揮重要調控作用。同型半胱氨酸(

5、Hey)是多功能損傷因子，會損傷細胞結構和功能；內源性H2S是機體重要的心血管防御體系，具有廣泛的心血管系統調節作用；牛磺酸具有拮抗動脈粥樣硬化、高血壓和胰島素抵抗等效應，是一個廣譜的心血管細胞保護劑。犬尿氨酸代謝途徑異常與中樞神經系統疾病修復犬尿氨酸代謝途徑(kynureninepathway，KP)是腦內色氨酸代謝的重要通路。近些年研究發現，多種中樞神經系統疾病的理化改變與該通路代謝紊亂相關。KP主要功能是促進糖酵解、抑制糖異生，為腦組織提供必要的物質能量支持，對炎癥刺激和細胞毒性作用下神經元的保護尤為重要。另外，KP中部分衍生物，可影響腦內神經遞質的含量和功能，對中樞神經系統疾病的發生和

6、調控具有重要意義。犬尿氨酸酶(kynureninase)3-輕鄰氨苯甲酸(3-HAA)3-HAA氧化酶(3-HAO)直唏酸(quinolinicacid,QUIN)L化型輔酶I(NAD十)、IH(NADP+)t色氨酸TRY經色氨酸2，3-雙氧酶(TDO)或吲哚胺2，3-雙氧酶(IDO)分解生成犬尿氨酸KYN。KYN進一步分解通過以下兩途徑:(1)經犬尿氨酸-3-羥化酶(KMO)催化生成3-羥基犬尿氨酸(3-HK)，再由犬尿氨酸酶(kynureninase)催化生成3-羥鄰氨苯甲酸(3-hydroxyanthranilicacid，3-HAA)，最終由3-HAA氧化酶(3-HAO)分解為喹啉酸(

7、quinolinicacid，QUIN)，氧化型輔酶I(NAD+)、氧化型輔酶II(NADP+)等;在犬尿氨酸轉氨酶(kynurenineaminotransferas-es，KATs)作用下生成犬尿喹啉酸(kynurenicacid，KYNA)。KYNA是一種廣譜的促離子型谷氨酸鹽受體拮抗劑，特定作用于N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體上的甘氨酸結合位點，可抑制谷氨酸遞質過度興奮性傳遞，同時能拮抗a7-煙堿型乙酰膽堿受體(a7-nAChR)，降低神經細胞外谷氨酸(Glu)和多巴胺(DA)水平。與KYNA作用截然相反，QUIN為NMDA受體激動劑，

8、腦內QUIN增多可激活NMDA受體，誘發興奮性毒性作用。3-HK可引起神經細胞凋亡，而QUIN可引起神經細胞退行性改變。KYNA可對抗QUIN起到神經保護作用，盡管如此，作為一種廣泛的離子型興奮性氨基酸受體拮抗劑，當KYNA過度積累超過正常水平時，將削弱谷氨酸能遞質的生物功能，導致認知功能紊亂。人體內源小分子促進腫瘤干細胞分化，阻止腫瘤增殖2015年6月10日，浙江大學醫學院附屬第一醫院王英杰教授課題組在自然通訊(NatureCommunications)上發表了題為“TryptophanderivativesregulatethetranscriptionofOct4instem-likec

9、ancercells的研究論文，揭示色氨酸的一種代謝產物ITE可以促進腫瘤干細胞的分化。研究人員發現，在腦膠質瘤、肝癌等腫瘤細胞中，內源產生的色氨酸代謝物ITE2-（lH3-吲哚羰基）噻唑-4-羧酸甲酯可作為配體激活一類稱為芳香烴受體（AhR）的核轉錄因子，促使AhR結合在核心干性因子Oct4基因的啟動子區，抑制Oct4轉錄。當腫瘤微環境中色氨酸等氨基酸耗竭或局部缺氧等條件導致ITE濃度下降時，原先結合的AhR會脫離Oct4啟動子，使Oct4表達上調，啟動腫瘤干細胞形成。加入化學合成的外源ITE后，Oct4表達上調被有效抑制和逆轉，腫瘤干細胞發生分化。把腫瘤細胞異位或原位接種至裸鼠形成移植瘤后

10、，ITE腹腔注射或瘤內注射均能顯著抑制瘤體增殖。由上述案例可以看出人體內源代謝產物發揮著極為重要的生理作用，而且近年來，有研究人員提出藥物的“代謝產物類似性（metabolite-likeness）可作為篩選藥物的評價指標之一。有研究評價了已上市藥物和藥物篩選化合物庫與內源代謝物的類似性，發現已上市藥物和內源代謝物更為類似，可能的機制有兩方面：一方面，大多數藥物進入細胞需要溶質載體的協助，這些溶質載體在體內用于轉運內源代謝產物，而與內源代謝產物類似的藥物更容易與這些溶質載體結合從而進入細胞；另一方面，藥物可能以與天然底物類似的方式與其靶點進行結合，故藥物和內源代謝產物有更高的類似性。看到這里才知道，原來自己的身體就是一個巨大的藥物寶庫啊，那不是又讓藥物篩選多了一線曙光嗎？我這里收集了TargetMol665種內源代謝產物的化合物庫，包括羧酸、氨基酸；生物胺、多胺；核苷酸、輔酶和維生素；