1、診斷性研究證據的評價和應用1診斷性試驗的范圍診斷性試驗是對疾病進行診斷的試驗和方法。病史和體檢所獲得的臨床資料；各種實驗室檢查，生化、血液學、細菌學、病毒學、免疫學、病理學和遺傳學等；影像學檢查，X線診斷、超聲診斷、CT、MRI及放射性核素檢查等；各種器械診斷，心電圖、纖維內鏡等；各種公認的診斷標準，診斷急性風濕熱的Jones診斷標準、診斷SLS的ARA診斷標準等。2診斷性試驗的目的診斷疾病：病因、病原學、病理學診斷等；判斷病情的嚴重性：功能損害的診斷；估計疾病臨床過程及預后；預測治療效果；篩查無癥狀的病人;監測療效3循證診斷循證診斷(evidence base of clinical dia

2、gnosis)：指臨床上選用何種診斷試驗，采用何種診斷標準用于您所經治的患者，都必須建立在當前最佳研究結果所獲得的證據和最佳臨床專業知識的基礎上，使患者獲得最大的利益。4診斷試驗的研究鏈技術性能，診斷技術的精確性診斷試驗準確性，準確診斷疾病對診斷試驗的影響，診斷試驗結果是否影響對其他診斷技術的選擇治療的影響，診斷試驗結果是否影響選擇和提供治療方法對患者結局的影響，能否改善患者的健康狀況成本效果的影響5研究和評價診斷性試驗的目的正確認識診斷試驗的臨床應用價值合理選用各種診斷試驗，提供臨床上最好的診斷方法科學解釋診斷試驗結果提高臨床療效：早期診斷，早期治療6診斷試驗研究的基本原則1、確定金標準2、

3、研究對象的選擇3、盲法、獨立和同步比較4、列四格表，計算相關指標5、樣本量的計算71、確定金標準金標準(gold standard)或標準診斷：指當前醫學界公認的診斷某種疾病最準確、最可靠的方法。包括：外科手術 病理診斷 影像學診斷 臨床專家共同制定的標準 長期臨床隨訪8金標準確定后，所有研究對象均用金標準劃分為有病、無病兩組金標準選擇必須準確，否則造成疾病分類錯誤，影響要評價的診斷試驗的準確性。 如：將多普勒超聲圖像代替靜脈造影作為分析深靜脈血栓的參考方法92、研究對象的選擇診斷試驗的臨床標準 不是取決于是否能區分正常人與典型、重型病例 而是取決于是否能區分容易混淆的疾病或疾病的嚴重程度診斷

4、試驗的研究對象，應能代表試驗檢查對象的總體 典型和不典型 早、中、晚期 輕、中、重型 有和無并發癥的病例 容易和該病混淆的病例正常人一般不宜納入對照組103、盲法、獨立和同步比較盲法、獨立和同步比較診斷試驗和金標準的結果要評價的診斷試驗必須與金標準比較選擇的診斷試驗：更簡便 更容易實施 減少創傷 成本更低11新診斷試驗與金標準盲法比較 判斷診斷試驗結果不能預先知道金標準劃分研究對象的標準如：知道了超聲心動圖的結果后，原來未聽到的心臟雜音很容易聽到 知道了CT掃描的結果，原來胸片上未發現的肺部腫塊很容易發現12獨立比較 某些情況下，金標準是建立在一系列試驗和相關臨床資料基礎上，此時，金標準不能包

5、括新的診斷試驗，以免夸大診斷的準確性，產生incorporation bias 新診斷試驗的結果影響金標準的使用，如采用介入方法作為金標準，當新的診斷試驗結果為陰性時，病人不能接受再使用金標準進行診斷，產生verification bias13同步比較 診斷試驗與金標準診斷的結果應同期進行，疾病過程的不同階段，其病理形態、生理、發生發展影響診斷 如某些急性自限性疾病144、列四格表，計算相關指標15敏感度(Sensitivity, Sen)：金標準診斷全部有病病例中，診斷性試驗結果陽性所占的比例，也稱真陽性率。Sensitivity(Sen)= a/(a+c)假陰性率：診斷性試驗結果為陰性的病

6、例占全部有病病例的比例，代表漏診率。真陽性率1假陰性率Sen高，則漏診率低，有助于排除相應疾病。16特異度(Specificity, Spe)：金標準診斷全部無病的受試者中，診斷性試驗結果陰性所占的比例，也稱真陰性率。Specificity(Spe)= d/(b+d)假陽性率：診斷性試驗結果為陽性的病例占全部無病受試者的比例，代表誤診率。真陰性率1假陽性率Spe高，則誤診率低，有助于確定診斷。17敏感度和特異度的特點 當試驗方法和金標準固定時，每個診斷試驗的敏感度和特異度是恒定的； 當診斷試驗的結果呈連續性數據時，區分診斷試驗正常和異常的臨界點會影響敏感度和特異度。18不同應用目的，對診斷性試

7、驗要求不同。Sen高的診斷試驗用于：篩選患病率低的疾病、防漏診；臨床排除某一疾病（用陰性結果）；防漏診致嚴重后果者（如SARS）。Spe高的診斷試驗用于：假陽性致不當防治者；假陽性致患者巨大精神障礙、經濟負擔者（如癌癥）；肯定臨床診斷，指導治療。19提高診斷性試驗敏感度或特異度的方法（一）平行試驗多個診斷試驗，只要任一試驗的結果陽性，即判斷為患病者，這種方法稱為平行試驗(parallel test)。20Sen A=80%; Sen B=60%;Spe A=80%; Spe B=90%平行試驗Sen=Sen A + (1-Sen A)Sen B =0.80+(1-0.80)0.60=0.92平

8、行試驗Spe=Spe A Spe B =0.800.90=0.7221平行試驗適用于：急需迅速作出診斷者，如急診患者或外地門診患者復診有困難時；診斷該病如漏掉一個患者后果嚴重，迫切需要敏感度高的試驗，但目前手中只有兩項或兩項以上不太靈敏的試驗。22（二）系列試驗使用兩個或兩個以上的診斷試驗，并均取得陽性結果后再作出疾病存在的多項試驗稱系（序）列試驗(serial test)。23Sen A=80%; Sen B=60%;Spe A=80%; Spe B=90%系列試驗Sen=Sen ASen B =0.800.60=0.48系列試驗Spe=Spe A + (1-Spe A)Spe B =0.8

9、0+(1-0.80)0.90=0.9824系列試驗適用于：慢性病，不一定需要迅速做出診斷，但需要增加診斷的正確性；為減少誤診率，迫切需要特異度高的試驗，但目前手中只有兩項或兩項以上特異度不高的試驗；當診斷該病的某些試驗昂貴且有危險，可用較簡單而安全的試驗先做，一旦提示該病可能，才做上述試驗。25準確度(Accuracy, Ac)：該項診斷性試驗的全部真陽性者和真陰性者占受試對象總和的比例，又稱總符合率，反映診斷試驗結果與金標準試驗結果符合或一致的程度。Accuracy(Ac)=(a+d)/N26患病率(prevalence, PREV)：經診斷性試驗檢測的全部病例中，真正“有病”患者所占的比例

10、。PREV=(a+c)/(a+b+c+d)在級別不同的醫院中，某種疾病的患者集中程度不同，故患病率差別大。27預測值(predictive value, PV)：根據診斷試驗的結果來估計患病可能性大小的指標。陽性預測值(positive predictive value, +PV)陰性預測值(negative predictive value, -PV)28陽性預測值(positive predictive value, +PV)：診斷性試驗為陽性的全部病例中，用金標準診斷為“有病”的病例所占的比例。+PV=a/(a+b)陰性預測值(negative predictive value, -PV

11、)：診斷性試驗為陰性的全部病例中，用金標準診斷為“無病”的病例所占的比例。-PV=d/(c+d)29預測值的特點 敏感度越高的試驗， -PV越高； 特異度越高的試驗， +PV越高； 患病率對預測值的影響要比敏感度和特異度更重要。 敏感度和特異度不變時，+PV隨患病率上升而上升； -PV隨患病率的上升而下降， +PV上升速度快于-PV的下降速度，說明患病率對+PV的影響更明顯。30患病率對預測值的影響(1)監護病房CK診斷心梗(CK80=CK-)心梗無心梗CK+215(93%)16231+PV=93%CK-15114(88%)129-PV=88%Total230130360Pre=64%普通醫院

12、CK診斷心梗(CK40歲人群肝癌非肝癌AFP+ 800 9900 10700+PV=7.48%AFP- 20089100 89300Total100099000100000Pre=1000/10萬患病率對預測值的影響(4)34AFP診斷肝癌，敏感度80，特異度90HBsAg(+) 年齡40歲 肝硬化人群肝癌非肝癌AFP+ 8000 9000 17000+PV=47.06%AFP- 200081000 83000 Total1000090000100000Pre=10000/10萬患病率對預測值的影響(5)35似然比(likelihood ratio, LR)：診斷試驗結果在患者中出現的概率與非

13、患者中出現的概率之比。代表一個診斷性試驗區分有病和無病的能力大小。36陽性似然比(positive likelihood ratio, +LR)：出現在金標準確定有病的受試者陽性結果與出現在無病受試者陽性試驗結果的比值大小或倍數。或表示陽性試驗結果對一個受試者患病的概率與未患病的概率的比值或倍數。即真陽性率和假陽性率的比值。+LR=Sn/(1-Sp)37陰性似然比(negative likelihood ratio, -LR)：出現在金標準確定有病的受試者陰性結果與出現在無病受試者陰性試驗結果的比值大小或倍數。或表示試驗結果陰性時，一個受試者患病概率與未患病的概率的比值或倍數。即假陰性率和真陰

14、性率的比值。-LR=(1-Sn)/Sp38似然比的特點和應用 可以同時反應Sen和Spe的復合指標，比Sen和Spe更穩定，不受患病率的影響，是診斷性試驗綜合評價的理想指標； 在確定某項檢驗或某項體征的+LR后，可根據患者的病史、體征作出驗前概率的估計，再根據檢測結果，應用+LR ，計算該病例患病的驗后概率。39驗前概率(pre-test probability)：臨床醫師根據病史、體征等，估計該患者可能患病的概率。診斷性試驗中驗前概率的判斷：根據個人經驗，人群患病率資料，實踐資料，文獻描述，對不同情況下驗前概率的研究資料。40驗前概率實例41驗后概率：診斷試驗不能直接告訴患者是否患某種疾病，

15、只能幫助我們根據試驗結果估計患者的患病概率，驗后概率的計算取決于：驗前概率的估計和診斷試驗似然比的大小 驗前比(pre-test odds)=驗前概率/(1-驗前概率) 驗后比(post-test odds)=驗前比似然比 驗后概率(post-test probability)=驗后比/(1+驗后比)42注意事項：在診斷性試驗的計算中，如果驗前概率與該試驗的患病率相同，則驗后概率與陽性預測值相同。否則，不能認為驗后概率就等于陽性預測值。43似然比應用圖44Sn= a/(a+c)=215/230=93.5%Sp= d/(b+d)=114/130=87.7%PREV=(a+c)/(a+b+c+d)

16、=230/360=63.9%+PV=a/(a+b) =215/231=93.1%-PV=d/(c+d)=114/129=88.4%+LR=Sn/(1-Sp)=0.935/(1-0.877)=7.60-LR=(1-Sn)/Sp=(1-0.935)/0.877=0.0741血清磷酸肌酸激酶(U/L)急性心肌梗死合計是否+(80)215(a)16(b)231(10或0.1，使驗前概率到驗后概率發生決定性變化，基本可確定或排除診斷似然比510或0.10.2，使驗前概率向驗后概率發生中等度變化似然比25或0.20.5，使驗前概率向驗后概率發生較小程度的變化似然比12或0.50.1，使驗前概率向驗后概率之

17、間基本上不發生變化47一位中學女教師36歲，面色不好，心悸半年多，每次月經量偏多，如何進行診斷？根據病史：面色不好、月經量偏多初步診斷：缺鐵性貧血(IDA)可能性有70% (驗前概率)經檢查：Hb 65g/L，RBC 3.02 102/L， 血清鐵蛋白20g/L (LR=4.8)48驗前比=驗前概率/(1驗前概率)=0.7/(1-0.7)=2.3驗后比=驗前比似然比=2.34.8=11.04驗后概率=驗后比/(1+驗后比) =11.04/(1+11.04)=0.916該教師患IDA的可能性為91.6%。49受試者工作特征曲線 (receive operator characteristic c

18、urve,簡稱ROC曲線）采用真陽性率和假陽性率作出的曲線，適用于診斷試驗結果為連續變量試驗的真陽性率（Sen）為縱坐標（Y），假陽性率（Spe）為橫坐標（X），坐標軸上的率值由01或0%100%。 50制作：根據診斷性試驗測定的系列數據，選擇不同臨界點，分別計算敏感度和特異度，一般要求5個連續分組數據，選擇5個不同標準，分別畫四格表，得出5個特異度，敏感度，根據這5個特異度和敏感度畫ROC曲線。臨床應用：正確選擇參考值的臨界點；比較兩種或兩種以上診斷性試驗的診斷價值。51IgG和 IgG1指數診斷多發性硬化的ROC曲線52離左上角垂直距離最短的一點，其敏感度和特異度之和最大，這一點或鄰近點常

19、被作為診斷參考值，這些點稱為最佳臨界點，點上的值稱為最佳臨界值。ROC曲線下面積(area under the ROC curve, AUCROC)：反映一個試驗的整體準確性，面積越大、準確性越高。53診斷準確度較低（0.9）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA0.938ROC曲線下面積（Area）與診斷準確度高低高 0.90-1.00 = excellent (A)中 0.80-0.90 = good (B) 0.70-0.80 = fair (C)低 0.60-0.70 = poor (D) 0.50-0.60 = fail (F)54似然

20、比（LR）在ROC曲線空間的涵義白細胞計數診斷白血病LR7.5LR0.7LR2.3LR25.055ROC曲線小結ROC曲線反映了敏感度與特異度間的平衡 (增加敏感度將降低特異度；增加特異度將降低敏感度)。 在ROC曲線空間，如果曲線沿著左邊線，然后沿著上邊線越緊密，則試驗準確度越高。 在ROC曲線空間，如果曲線沿著機會線（45度對角線）越緊密，則試驗準確度越低。 在診斷界值（cutpoint）處的正切線的斜率就是該試驗值對應的陽性似然比（likelihood ratio，LR)。在ROC曲線空間的左下角LR+最大，隨著曲線從左下往右上方移動，LR+逐漸減小。ROC曲線下面積是重要的試驗準確度指

21、標。 565、樣本量的計算確定所需的最小樣本量診斷試驗樣本量的大小與下列因素有關 診斷試驗的敏感度 特異度 允許的誤差范圍57診斷性研究證據的分級58診斷試驗證據的真實性評價是否與診斷目標疾病的參考標準或金標準獨立地同步地進行了盲法比較？是否納入適當的研究對象（這些研究對象與臨床實踐中的對象相似）？研究所采用的金標準或參考標準是否與診斷試驗無關？測量診斷試驗的方法或一組方法在另一組受試對象中是否也能得到可靠的結果？59QUADAS(Quality Assessment for Diagnostic Accuracy Studies)評價診斷試驗21條： 1、診斷試驗準確性研究中所納入的患者病譜

22、是否代表了實踐中將應用此診斷試驗的患者？2、是否將參考標準像目標疾病一樣正確地分類？3、參考標準檢測診斷試驗時與用該研究檢測方法檢測診斷試驗之間的間隔時間是否足夠短而不至于造成目標疾病病情在兩次檢測之間發生變化？4、所有樣本或隨機抽取的樣本是否都接受過診斷參考標準的確認？605、無論所研究的診斷試驗檢測方法的結果如何，患者是否經過相同的參考標準確認？6、參考標準是否獨立于檢測方法（例如，檢測方法不是參考標準的一部分）？7、該檢測方法結果的解釋是否沒有使用參考標準的結果？8、參考標準結果的解釋是否沒有使用檢測方法的結果？9、實際應用檢測方法時所解釋的臨床資料是否與研究該方法時結果解釋的相同？10

23、、是否報告了不可解釋的/中間試驗的結果？11、是否對研究過程丟失的病例進行了解釋？6112、如果使用了臨界值，其值是否在試驗開始前就確定了（預先確定臨界值）？13、自從檢測方法的研究完成后，其檢測技術是否有改變？14、該研究是否有清楚的“陽性”結果定義？15、受試對象是否接受該檢測方法檢測之后開始治療，爾后再使用參考標準進行診斷？6216、受試對象是否接受參考標準診斷后開始治療，爾后再使用該檢測方法進行檢測？17、是否報告了檢測者的資料變異？18、是否報告了儀器的資料變異？19、資料是否與受試對象的分層亞組相對應列出？20、納入的樣本含量是否適當？21、是否預先描述了研究目的？63其中，前11

24、條涉及受試對象病譜(1)、金標準(2)、疾病進展偏倚(disease progression bias)(3)、部分確證偏倚(patial verification bias)(4)、不同確證偏倚(differential verification bias)(5)、加合偏倚(incorporation bias)(6)、檢測方法評估偏倚(test review bias)(7)、診斷評估偏倚(diagnostic review bias)(8)、臨床評估偏倚(clinical review bias)(9)、不可解釋結果(uninterpretable results)(10)、丟失(wit

25、hdrawl)(11)等，為必須條目。64診斷試驗的重要性評價是否通過該項診斷試驗，能正確診斷或鑒別該患者有無特定的目標疾病 臨床上初步考慮診斷的可能性就是驗前概率，通過試驗得到了陽性似然比，就可計算驗后概率，在這過程中診斷試驗能起多大的作用，這就是該診斷試驗改變我們診斷性思維的能力。 敏感度、特異度、似然比65診斷試驗的精確性評價計量資料用標準差異及變異系數來表示 CV= SD/M計數資料用觀察符合率與卡帕（Kappa）值表示 觀察符合率又稱觀察一致率，指兩名觀察者對同一事物的觀察結果一致的百分率，或指同一觀察者對同一事物的兩次觀察結果一致的百分率，前者稱觀察者間觀察符合率，后者稱觀察者內觀

26、察符合率。 Kappa值是指判斷不同觀察者間，校正機遇一致率后觀察一致率指標，是實際符合率與最大可能符合率之比。66Kappa值的計算甲、乙醫生閱讀同樣100張胸部X線片的診斷一致性觀察一致率(po)= (a+d)/N po= (46+32)/100=78% 機遇一致率(pc)= (r1 c1)/N+ (r2 c2)/N)/N pc=(5658)/100+(4442)/100)/100 =51%非機遇一致率=1-pc 非機遇一致率=100%-51%=49%實際一致率=po-pc 實際一致率= 78%-51%=27%Kappa值=po-pc/1-pc Kappa值 =27%/49%=0.5567

27、甲醫生兩次閱讀同樣100張胸部X線片的一致率觀察一致率(po)= a+d/N po= 69+19/100=88% 機遇一致率(pc)= (r1 c1)/N+ (r2c2)/N)/N pc=(8070)/100+(2030)/100)/100 =62%非機遇一致率=1-pc 非機遇一致率=100%-62%=38%實際一致率=po-pc 實際一致率= 88%-62%=26%Kappa值=po-pc/1-pc Kappa值 =26%/38%=0.6868簡化公式 N(a+d)-(r1c1+r2c2) Kappa= N2-(r1c1+r2c2)Kappa值的計算69Kappa值判斷標準 Kanidis和Koch提出判斷標準 Kappa值 一致性強度 0 弱 00.2 輕 0.210.40 尚好 0.410.60 中度 0.610.80 高度 0.811.00 最強70診斷試驗的適用性評價該診斷試驗在