1、重癥患者感染以及抗生素治療方案抗微生物治療面臨挑戰(zhàn)人口老齡化、藥物或疾病導(dǎo)致的免疫缺陷狀態(tài)、有創(chuàng)醫(yī)療技術(shù)廣泛應(yīng)用病原體多樣化：桿菌、條件致病菌、非典型致病菌細(xì)菌耐藥日益普遍，多耐藥病原增加新抗生素開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)、耗資大有效抗感染治療同時(shí)保護(hù)現(xiàn)有抗生素重癥感染高死亡率：剃刀邊緣中性粒細(xì)胞減少或缺乏的感染非中性粒細(xì)胞減少的重癥感染HAP：，不適當(dāng)治療的歸因病死率VAP：敗血癥重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎ICU 患者感染易感因素高齡嚴(yán)重創(chuàng)傷嚴(yán)重基礎(chǔ)病長(zhǎng)期住院免疫功能低下或免疫抑制肥胖神志不清機(jī)械通氣誤吸外科手術(shù)抗生素應(yīng)用不當(dāng)大劑量激素治療等各種侵襲性導(dǎo)管臟器移植與患者相關(guān)的高危因素與治療相關(guān)的高危因素感染癥

2、狀多樣化起病隱匿發(fā)展迅速癥狀多樣局部表現(xiàn)不典型與危重病本身難鑒別感染來(lái)源社區(qū)獲得性醫(yī)院獲得性醫(yī)院獲得性感染： 發(fā)生在醫(yī)院與所有醫(yī)療機(jī)構(gòu) 患者在住院期間發(fā)生的感染(一般入院后48h發(fā)生) 入院時(shí)不存在、也不處于潛伏期高發(fā)病率 WHO統(tǒng)計(jì) 院內(nèi)感染：3%-20，平均 排位：肺炎、外科傷口感染、尿路感染 肺炎在中國(guó)醫(yī)院感染中的第一位 ICU中HAP發(fā)病率 9-60，病死率 33-41醫(yī)院獲得性感染的構(gòu)成Bochud P-Y, Glauster MP, Calandra T. Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med 2001; 27: S33-48.院內(nèi)感染

3、特征耐藥菌感染為主條件致病菌為主伴基礎(chǔ)疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障礙、 免疫缺陷、老年等大多與醫(yī)療有關(guān)：手術(shù)、侵入性治療、抗生素治療困難、死亡率高常見(jiàn)菌：葡萄球菌、腸球菌、腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌、不動(dòng)桿菌、真菌Weinstein. Emerg Infect Dis 2001;7:188192 院內(nèi)感染耐藥菌的流行趨勢(shì)02040608090耐藥率(%)10305070耐萬(wàn)古霉素的腸球菌耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌耐三代頭孢菌素的大腸桿菌耐三代頭孢菌素的肺炎克雷伯菌耐亞胺培南的銅綠假單胞菌耐喹諾酮的銅綠假單胞菌耐三代頭孢菌素的銅綠假單胞菌耐三代頭孢菌素的腸桿菌屬細(xì)菌 1

4、994年1998年 (+標(biāo)準(zhǔn)差）1999年1月5月抗菌藥物是危重患者主要治療措施感染已成為ICU患者死亡的一個(gè)主要原因感染和膿毒癥不僅是 MODS 的主要原因危重病人后期死亡主要直接原因抗菌藥物選擇、給藥方案ICU的主要支持技術(shù)呼吸支持技術(shù)循環(huán)支持技術(shù)心肺腦復(fù)蘇術(shù)感染控制技術(shù)血液凈化技術(shù)營(yíng)養(yǎng)支持技術(shù)重癥感染患者如何選擇抗菌藥物？Ask how well the patient is!（正確判斷患者病情）Dont delay（早期積極經(jīng)驗(yàn)性治療）Dont undertreat (初始經(jīng)驗(yàn)治療必須到位)Know the organism（盡可能明確病原體）Know the environment（

5、了解醫(yī)院感染微生態(tài)）Identify the site of infection（明確感染部位）Know how critical illness interacts with the antibiotic（充分了解抗生素的特性及PK/PD ）In vitro response is not the same as in vivo （合理解釋實(shí)驗(yàn)室結(jié)果）Dont treat for too long (盡量短療程，避免過(guò)長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素)Establish treatment guidelines (參照指南用藥)Discuss your treatment with experts (請(qǐng)教專(zhuān)

6、家)正確識(shí)別重癥感染敏感預(yù)計(jì)病情發(fā)展方向重癥感染患者病情估計(jì) 意識(shí)障礙（神志改變）呼吸頻率30次/分PaO260mmHg或PaO2/FiO2 250mmHg，或出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭，需行機(jī)械通氣者收縮壓90mmHg，舒張壓60mmHg外周血7mmol/L多肺葉受累（ 線顯示兩肺或一肺多葉受累或入院48小時(shí)內(nèi)肺內(nèi)病灶范圍擴(kuò)大超過(guò)50%）血漿白蛋白MIC：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間TMIC%：血藥濃度超過(guò)MIC的維持時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值，即TMIC% =TMIC給藥間隔TMIC給藥間隔MIC90時(shí)間濃度藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)（PK/PD）原則時(shí)間依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù)1008060402000

7、 20 40 60 80 100Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型青霉素頭孢菌素有效的細(xì)菌清除：青霉素：TMIC%40%頭孢菌素：TMIC%50%PK/PD原則青霉素和頭孢類(lèi)PK/PD重要參數(shù)PK/PD原則要達(dá)到的細(xì)菌學(xué)治愈率85100， TMIC%占給藥間隔的40%以上時(shí)間與濃度依賴抗菌藥物的區(qū)分分類(lèi)特點(diǎn)代表藥物建議投藥方法時(shí)間依賴抗菌藥物殺菌作用非濃度依賴、無(wú)PAE或很短青霉素類(lèi)第一、二、三代頭孢及氨曲南等 縮短間隔、盡量延長(zhǎng)血藥濃度超過(guò)MIC時(shí)間濃度依賴抗菌藥物殺菌作用濃度依賴、有較好的PAE 24小時(shí)AUC/MIC、

8、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)氨基糖甙類(lèi)喹諾酮類(lèi)提高血藥峰濃度、適當(dāng)延長(zhǎng)投藥間隔時(shí)間介于濃度、時(shí)間依賴之間的藥物殺菌作用非濃度依賴、有一定的PAE碳青酶烯類(lèi)、第四代頭孢大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)林可霉素萬(wàn)古霉素介于兩者之間抗菌藥類(lèi)型持續(xù)殺菌殺菌活力參數(shù)內(nèi)酰胺類(lèi)時(shí)間依賴型輕度中度TMIC克林霉素時(shí)間依賴型輕度中度TMIC紅霉素時(shí)間依賴型輕度中度TMICTMP-SMZ時(shí)間依賴型輕度中度TMIC噁唑烷酮類(lèi)時(shí)間依賴型輕度中度TMIC氟喹諾酮類(lèi)濃度依賴型長(zhǎng)效AUC24/MIC，Cmax/MIC氨基糖苷類(lèi)濃度依賴型長(zhǎng)效AUC24/MIC，Cmax/MIC甲硝唑濃度依賴型長(zhǎng)效AUC24/MIC，Cmax/MIC阿奇霉素

9、時(shí)間依賴型長(zhǎng)效AUC24/MIC鏈陽(yáng)性菌素時(shí)間依賴型長(zhǎng)效AUC24/MIC四環(huán)素類(lèi)時(shí)間依賴型長(zhǎng)效AUC24/MIC萬(wàn)古霉素時(shí)間依賴型長(zhǎng)效AUC24/MIC酮內(nèi)酯類(lèi)時(shí)間依賴型長(zhǎng)效AUC24/MIC藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)（PK/PD）原則一些抗菌藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值藥物參數(shù)給藥次數(shù)內(nèi)酰胺類(lèi)血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間至少為2次給藥間期的50%，以使TMIC的時(shí)間盡可能的長(zhǎng)1日多次給藥大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（不包括阿奇霉素）治療敏感性較差的細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)使血藥濃度持續(xù)高于MIC，多次給藥阿奇霉素、四環(huán)素類(lèi)及糖肽類(lèi)應(yīng)使AUC24/MIC75。由于本類(lèi)藥物有較長(zhǎng)的

10、抗生素后效應(yīng)（PAE）每日給藥1-2次。無(wú)需持續(xù)靜脈滴注氨基苷類(lèi)應(yīng)使Cmax/MIC8-10。半衰期長(zhǎng)，具有明顯PAE1日1次給藥氟喹諾酮類(lèi)對(duì)輕癥感染，AUC24/MIC應(yīng)為25-63才能獲得理想療效；治療嚴(yán)重感染或免疫缺陷者感染時(shí)時(shí)，應(yīng)AUC24/MIC125，Cmax/MIC8；每日給藥次數(shù)不宜多，加大每次劑量可改善療效。T MIC的臨界值不同抗生素臨界值不同timeMIC(%)抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)頭孢菌素3540%6070%青霉素類(lèi)30%50%碳青霉烯類(lèi)20-30%40-50%Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同的-內(nèi)酰胺類(lèi)，最優(yōu)化的藥物暴

11、露時(shí)間不同TMIC90(%)不動(dòng)桿菌屬大腸埃希菌銅綠假單胞菌產(chǎn)氣腸桿菌嗜麥芽窄食單胞菌陰溝腸桿菌頭孢哌酮-舒巴坦2克q8h和3克q12h在難治的革蘭陰性耐藥菌中TMIC90%均達(dá)到50以上,但2g/Q8h效果更佳藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)（PK/PD）原則頭孢哌酮-舒巴坦復(fù)合制劑中頭孢哌酮PK/PD參數(shù)比較對(duì)初始治療無(wú)反應(yīng)：臨床和反復(fù)病原評(píng)價(jià)以臨床癥狀和影像學(xué)改變?yōu)橹鞲倪M(jìn)標(biāo)本取材方法重新評(píng)價(jià)診斷按臨床情況對(duì)抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)調(diào)整(Rosario Menendez, and Antoni Torres. Clin Pulm Med 2004;11: 298306重視成功初始治療后的降級(jí)治療避免廣譜抗生素過(guò)度使用

12、減少耐藥，降低醫(yī)療成本Gert Hffken, et. al. CHEST 2002; 122:21832196降階梯依據(jù)：病原學(xué)數(shù)據(jù)、臨床反應(yīng)病原學(xué)證據(jù)依藥敏結(jié)果縮窄抗菌譜或單藥治療評(píng)價(jià)臨床反應(yīng)選擇經(jīng)驗(yàn)降級(jí)陽(yáng)性陰性美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS） HAP指南推薦對(duì)于重癥HAP患者: 2-3天后，依據(jù)臨床反應(yīng)和培養(yǎng)結(jié)果，可以考慮單藥治療如果未分離到銅綠假單胞菌、耐藥不動(dòng)桿菌屬或MRSA，且患者病情正在改善，則換用單藥治療是恰當(dāng)?shù)?American Thoracic Society. AJRCCM 1996;153:1711-1725.HAP的療程：長(zhǎng)療程(至少14-21天) 多個(gè)肺葉受累 營(yíng)養(yǎng)不良 空洞

13、形成 GNB壞死性肺炎 銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬短療程(7-10天) 金黃色葡萄球菌 流感嗜血桿菌American Thoracic Society. AJRCCM 1996;153:1711-1725.對(duì)于復(fù)發(fā)的VAP，尤其是銅綠假單胞菌所致者，使用聯(lián)合治療14天 1、2、3大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將VAP抗生素治療方案從8天延長(zhǎng)到15天，沒(méi)有任何益處 41 J. Rello, et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 912916.2 D.R. Silver, et al. Chest 1992; 101:194198.

14、3 A. Combes, et al. Crit. Care Med. 2003; 31 (4): 11021107.4 J. Chastre, et al. J. Am. Med. Assoc. 2003; 290 (19): 25882598.哪些病人不適合短療程？ 免疫缺陷患者 起始抗生素治療無(wú)效者 難治菌感染者 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高患者 特殊部位感染重癥感染：重視綜合治療維持呼吸道通暢，引流痰液呼衰時(shí)盡早機(jī)械通氣（有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)）基礎(chǔ)疾病治療支持治療糾正酸堿及水電解質(zhì)失衡免疫治療如免疫球蛋白嚴(yán)重感染患者的抗生素選用原則必須 Appropriate 和 AdequateAppropriate 合適的抗

15、生素是指所分離的細(xì)菌對(duì)該抗生素敏感的Adequate 是指不僅敏感而且劑量要足夠，例如：伊米培南 1g q8h, 0.5q6h IV 美洛培南 1g q6-8h IV環(huán)丙沙星 400mg q8h 左氧氟沙星 750mg QD萬(wàn)古 15mg/kg q12h 利奈唑烷（斯沃） 600mg q12h頭孢他定 2g q8h 舒普深 3g q8h阿米卡星 20mg/kg/d2009年衛(wèi)生部38號(hào)令（一）對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)30%的抗菌藥 物，應(yīng)及時(shí)將預(yù)警信息通報(bào)本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。（二）對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)40%的抗菌藥 物，應(yīng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。（三）對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏

16、試驗(yàn)結(jié)果選用。（四）對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，再?zèng)Q定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號(hào)衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知 2008年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)（Mohnarin）結(jié)果全國(guó)革蘭陰性桿菌耐藥情況報(bào)告革蘭陰性菌分布 革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（24.58%）、銅綠假單胞菌（16.73%）、克雷伯菌屬（14.95%）和不動(dòng)桿菌屬（13.54%）109657株革蘭陰性菌分布26957株大腸埃希菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南舒普深哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭

17、孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉16395株肺炎克雷伯對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南舒普深哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉13847株銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南舒普深哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟12310株鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南舒普深哌拉西林/他唑巴坦環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟舒普深亞胺培能哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟頭孢曲松大腸桿菌7.10.58.161.758.2肺克8.9116.442.742.9陰溝腸桿菌11.41.823.120.4

18、37綠膿桿菌18.228.429.824.5無(wú)抗菌譜不動(dòng)桿菌15.538.156.858.6無(wú)抗菌譜嗜麥芽窄食單孢菌21.9天然耐藥52.853無(wú)抗菌譜綠色表示耐藥率30%因?yàn)槭嫫丈畹牡湍退幝剩c常見(jiàn)的第四代頭孢菌素以及碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物不同. 舒普深所屬的酶抑制劑復(fù)合制劑未被列入“特殊用藥”的強(qiáng)效抗生素。 ESBL：3 代頭孢無(wú)效, 帶酶抑制劑有效Amp C低產(chǎn)：3代頭孢有效高產(chǎn)：3代頭孢及酶抑制劑無(wú)效膜通透性低（porin D2） ：亞胺培南耐藥美羅培南生物被膜形成：泛耐且細(xì)菌難于清除主動(dòng)外排系統(tǒng)（MexAB-OprM）：美羅培南耐藥亞胺培南 且多重耐藥產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶 MBL、KPC：碳?xì)涿?/p>

19、烯類(lèi)無(wú)效 銅綠假單胞菌以細(xì)菌的耐藥機(jī)制分析銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制（天然性獲得性）治療中獲得耐藥oprD2缺失，AmpC高表達(dá)-亞胺培南、 3代頭孢耐藥外排泵激活-美羅培南、喹諾酮、氨基糖苷類(lèi)耐藥獲得性碳?xì)涿瓜┟?碳?xì)涿瓜┠退庮A(yù)先暴露于抗菌藥物，選擇出MDR（抗生素附加損害）最短時(shí)間選擇出耐藥的藥物：碳?xì)涿瓜┖袜Z酮最長(zhǎng)時(shí)間選擇出耐藥的藥物：頭孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦耐藥資料提示，中國(guó)為MDR或PDR-PA 高發(fā)區(qū)2008年CHINET：PDR 2.1% （ 0-3.3%）；MDR：60%以上治療中獲得的耐藥 (抗生素的高誘導(dǎo))Journal of Antimicrobial Chemother

20、apy (2009) 64, 229238汪復(fù)等. 中國(guó)感染與化療雜志 2009; 9(5): 32116810株 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)藥物的耐藥率（%）摘自2010年全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)工作會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告衛(wèi)生部監(jiān)測(cè)網(wǎng)09年數(shù)據(jù)2010年CHINET資料: 泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌 17%針對(duì)PDR-ABA的臨床策略避開(kāi)細(xì)菌的耐藥機(jī)制，逃脫細(xì)菌產(chǎn)生的酶慶大霉素和妥布霉素可逃脫 APH(3)-VI安曲南可逃脫金屬酶：安曲南+舒巴坦？避開(kāi)細(xì)菌的耐藥機(jī)制，逃離泵出機(jī)制(四環(huán)素類(lèi)）大多數(shù)ABA分離株耐四環(huán)素，但其中許多株對(duì)米諾環(huán)素和多西環(huán)素敏感替加環(huán)素（Tigecycline）逃離所有的泵出機(jī)制使用特效藥物：舒巴坦

21、單用舒巴坦對(duì)部分鮑曼不動(dòng)桿菌有效含舒巴坦復(fù)合制劑：頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦粘菌素體外敏感已在英國(guó)廣泛使用肺中可獲高濃度增加藥敏試驗(yàn)藥物替加環(huán)素 (Tigecycline)多粘菌素B / 粘菌素聯(lián)合藥敏試驗(yàn)酶抑制劑與-內(nèi)酰胺酶發(fā)生不可逆結(jié)合使其失活，從而強(qiáng)效抑制-內(nèi)酰胺酶，酶抑制劑的的保護(hù)作用使-內(nèi)酰胺環(huán)逃逸-內(nèi)酰胺酶水解，發(fā)揮強(qiáng)大抗菌活性旺復(fù)，張嬰元.使用抗感染治療學(xué).2004版.1. 頭孢哌酮/舒巴坦通過(guò)細(xì)胞外膜2. 酶抑制劑滅活b內(nèi)酰胺酶3. -內(nèi)酰胺類(lèi)與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗菌作用舒普深應(yīng)對(duì)MDR非發(fā)酵菌機(jī)制之一滅活-內(nèi)酰胺酶舒普深應(yīng)對(duì)MDR非發(fā)酵菌機(jī)制之二多通道深入菌體頭孢哌酮可通過(guò)銅綠假單胞菌外膜3種孔蛋白(OprC