1、肝性腦病-教學查房yy男性，56歲，有乙肝病史多年，雙下肢水腫、腹脹、腹水、皮膚粘膜出血兩月余。一周前出現(xiàn)夜間失眠，白天昏睡。一天前食雞蛋后出現(xiàn)言語含糊，答非所問。體檢：T36，P80次/分，R18次/分，Bp100/70mmHg，嗜睡，構音困難，對答不切題，注意力及計算力減退，定向力差。消瘦，慢性肝病面容，鞏膜黃染，撲翼樣震顫（+），腹壁可見靜脈曲張，脾肋下2cm，腹部移動性濁音（+），雙下肢可見淤斑。實驗室檢查：肝功AST:71u/l、ALT: 92u/l、TBil：58.6umol/L 、DBil:36.3umol/L、A/G: 29/45g/L，血氨：150umol/L。腦電監(jiān)測(EE

2、G)示散在性慢波，偶有三相波。心電監(jiān)測無異常。頭顱CT無異常。B超示肝纖維化。可能的診斷？1.慢性乙肝肝硬化，肝功能失代償期2.肝性腦病3.門脈高壓癥肝 性 腦 病(hepatic encephalopathy) 繼發(fā)于嚴重肝病的神經(jīng)精神綜合征，稱為肝性腦病。一、概念內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病病因重癥肝炎 肝硬化門-體分流代謝毒物入肝不能被有效清除 繞過肝臟分流入體循環(huán)誘因常無(血氨常N)常有(血氨常)病程起病急, 病程短慢性 復發(fā)性 預后極差較好二、病因及分類三、發(fā)病機制?毒物肝功能衰竭、門-體分流大量毒物入血NS功能代謝障礙 什么毒物(what)？ 嚴重肝病時為什么增多(why)？ 如何

3、引起NS功能代謝障礙(how)？(一)氨中毒學說【學說論點】 嚴重肝病時尿素合成障礙，致使血氨升高并通過血腦屏障，引起腦功能障礙。【學說依據(jù)】1.氨的形成和代謝 腸 腎 骨骼肌 心肌 尿素 谷氨酰胺 運動 NH3 pH6 pH6 NH3入血 NH4從血液轉(zhuǎn)至腸腔/腎小管腔 肝 肺 腦肝腎 糞/尿排泄 尿素 谷氨酸和谷氨酰胺 腎 尿1.氨的形成和代謝 腸 腎 骨骼肌 心肌 尿素 谷氨酰胺 運動 NH3 pH6 pH6 NH3入血 NH4從血液轉(zhuǎn)至腸腔/腎小管腔 肝 肺 腦肝腎 糞/尿排泄 尿素 谷氨酸和谷氨酰胺 腎 尿胃底部靜脈曲張食管靜脈曲張伴活動性出血尿素AANH3NH3NH3尿素NH3 腎

4、腦體循環(huán)肝腸側(cè)支循環(huán)鳥氨酸循環(huán)(1)干擾腦細胞能量代謝ATP生成, 消耗(2)使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變興奮性遞質(zhì)(谷氨酸, 乙酰膽堿)抑制性遞質(zhì)(谷氨酰胺,-氨基丁酸)(3)抑制神經(jīng)細胞膜干擾鈉泵，影響細胞膜離子轉(zhuǎn)運 NH3與K+在神經(jīng)細胞膜上有競爭作用 1 禁食蛋白質(zhì)及粗糙食物2 灌腸或?qū)a清除腸內(nèi)積食、積血3 抑制腸菌生長，口服新霉素4 口服乳果糖5 靜點谷氨酸鈉合用精氨酸以降低血氨治療方案：降血氨【氨中毒學說的挑戰(zhàn)】1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢復正常后，昏迷 程度無相應好轉(zhuǎn)3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表現(xiàn)無相關性4.用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志 迅速恢復【學說依據(jù)】

5、 左旋多巴(L-DOPA)可使肝性昏迷患者的神志迅速恢復。 假性神經(jīng)遞質(zhì)學說(二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的概念與正常神經(jīng)遞質(zhì)結構相似，但生理效能極弱的一類物質(zhì)，稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)(FNT)。苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺單胺氧化酶(MAO)分解苯乙胺酪胺苯乙醇胺-羥酪胺2.FNT的產(chǎn)生脫羧酶-羥化酶 的致病機制FNT增多競爭性取代去甲腎上腺素和多巴胺，但效能弱網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)功能障礙大腦功能抑制昏睡乃至昏迷4 FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)昏迷紋狀體撲翼樣震顫使腎排氨及尿素5 治療方案：應用左旋多巴（L-DOPA）機理：1 使正常神經(jīng)遞質(zhì)生成L-DOPA 腦 脫羧和羥化 NE+ DA2 改善

6、腎功能【假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的挑戰(zhàn)】1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒2.大鼠腦室內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷3.肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著4.糾正BCAA/AAA，部分患者中樞神經(jīng)功能得 到改善(三)血漿氨基酸失衡學說33.5正常時0.61.2肝性腦病時BCAAAAABCAA1.血漿氨基酸失衡的原因AAA胰島素胰高血糖素脂肪/肌肉分解BCAA分解AAA能力組織分解AAA入血肝功能障礙2.氨基酸失衡與肝性腦病的關系酪胺【血漿氨基酸失衡學說是 假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的補充和發(fā)展】 與假性神經(jīng)遞質(zhì)學說相比，該學說強調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強調(diào)真性

7、神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。口服或靜注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液2 治療方案【氨基酸失衡學說的挑戰(zhàn)】1. 肝病（無腦病）患者BCAA/AAA均降低2. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦 病未見改善3. 實驗性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高4. 肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加 嚴重肝病時：1.腸源性 GABA大量入腦。2.GABA/BZ復合受體增多：它不僅能與GABA結合，也能與巴比妥類和苯二氮卓類(BZs)藥物結合Cl內(nèi)流超極化阻滯神經(jīng)傳導抑制(四)GABA(-氨基丁酸)學說1 神經(jīng)細胞內(nèi)：谷氨酸脫羧產(chǎn)生2 血中：腸細菌叢作用于腸內(nèi)容物產(chǎn)生肝正常時GABA來源及代謝：1 肝分解GA

8、BA減少2 上消化道出血， GABA生成增多3 血腦屏障通透性增高嚴重肝病時腦內(nèi)GABA增高原因：GABA是腦內(nèi)最主要的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。突觸后抑制GABA的毒性作用：1 抑菌2 防止上消化道出血3 慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉藥，防止誘發(fā)肝性腦病（因血腦屏障通透性增高）4 受體拮抗劑：氟馬西尼（falumazenil)治療方案：1 蛋氨酸代謝產(chǎn)物-含硫化合物-硫醇 -呼吸道排出2 脂肪代謝產(chǎn)物-短鏈脂肪酸3 酪氨酸代謝產(chǎn)物-酚4 色氨酸代謝產(chǎn)物-吲哚、甲基吲哚肝臭抑制尿素合成抑制線粒體呼吸抑制腦內(nèi)Na+-K+-ATP 酶活性抑制腦神經(jīng)細胞Na+-K+-ATP 酶活性，干擾膜離子轉(zhuǎn)運，影響神經(jīng)沖動(

9、五)神經(jīng)毒素及其作用肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機制各個致病學說相互關聯(lián)、促進或加重肝性 腦病，特別是高血氨的致病性非常重要（六） 當前觀點四、肝性腦病的常見誘因（BAD PASS ICU） B Bleeding 上消化道出血A Ascities 放腹水D Diuretic 大量排鉀利尿P Protein 高蛋白飲食A Anesthesia 麻醉藥S Sleeping pill 安眠鎮(zhèn)靜藥S Surgical operation 外科手術I Infection 感染C Constipation 便秘U Uremia 尿毒肝硬化腹水腹壁靜脈曲張分期精神癥狀神經(jīng)癥狀一

10、期(前驅(qū)期)輕微性格行為改變 可有撲翼樣震顫二期(昏迷前期)精神錯亂行為失常嗜睡撲翼樣震顫肌張力增強三期(昏睡期)明顯精神錯亂昏睡(可喚醒)四期(昏迷期)昏迷(不能喚醒)(hepatic coma)撲翼樣震顫(-)五、臨床癥狀與分期明顯黃疸出血傾向肝臭感染HRS腦水腫伴隨征象檢測方法心理智能測驗：語言測試，數(shù)字連接試驗、簽名試驗等行為測驗血氨檢測：動脈血比靜脈血檢測準確誘發(fā)電位：VEP、AEP、SEP腦電圖：有診斷價值，并可判斷預后數(shù)字連接試驗Number connection test (NCT)NCT A NCT BDigit symbol test Digit symbol test 神

11、經(jīng)生理測定視覺誘發(fā)電位 Visual evoked potentials (VEPs)腦干聽覺誘發(fā)電位 Brainstem auditory-evoked potentials (BAEPs)軀體感覺誘發(fā)電位 Somatosensory-evoked potentials (SSEPs) 較心理智能檢測更客觀不受年齡和教育的影響需要復雜儀器肝性腦病嚴重程度的判定高級別的肝性腦病意識水平低，不能合作需要住院治療相當于級和級的肝性腦病低級別的肝性腦病包括輕微肝性腦病、級和級肝性腦病不需住院治療 進一步分類是通過客觀的指標，如誘發(fā)電位和臨界閃爍頻率 六、診斷嚴重肝病和/或廣泛門體分流智能下降或意識改

12、變、行為失常相關誘因的存在明顯肝損或血氨增高肝震顫和/或典型的EEG改變七、鑒別診斷精神癥狀為主者： 器質(zhì)性精神病、乙醇性腦病、肝豆狀核變性嗜睡、昏迷者： 水中毒、低血糖、高血糖相關事件、尿毒癥、 腦卒中、鎮(zhèn)靜劑過量、腦部感染八、治療治療原則：治療原發(fā)疾病消除誘因減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收降低血氨糾正氨基酸失衡拮抗GABA/BZ復合受體對癥支持，防治相關并發(fā)癥肝移植消除誘因：慎用麻醉藥、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜類藥物，或禁用或減量及減少次數(shù)或以抗組胺藥代替安定防治消化道出血，促進腸道積血排出保持大便通暢和腸道微生態(tài)平衡合理利尿和放腹水積極糾正水電和酸堿失衡積極防治感染 蛋白質(zhì)的攝入以往每天少于40克的蛋

13、白質(zhì)攝入的措施易導致負氮平衡，繼發(fā)增加的內(nèi)源性蛋白質(zhì)的分解。內(nèi)源性蛋白質(zhì)的分解與限制蛋白攝入相比更易引起失代償肝硬化患者的氨基酸失衡，加重肝性腦病。對肝性腦病患者的營養(yǎng)處理的重點不應放在蛋白的限制上。應進一步尋找最耐受的蛋白質(zhì)來源來預防營養(yǎng)不良。補充BCAA？ 減少腸內(nèi)毒物生成和吸收合理飲食：禁止或低蛋白飲食，植物蛋白為主，但需保證熱量正平衡，并盡早恢復適量蛋白飲食 起初20g/d，以后可每隔48hr增加10-20g/d，直到40-60g/d灌腸及增加腸道酸度：稀醋、乳果糖通便、導瀉：乳果糖、膽寧片、硫酸鎂恢復腸道微生態(tài)平衡：抗生素、益菌劑糾正代謝紊亂降低血氨：谷氨酸鹽、鹽酸精氨酸、門冬氨酸尿氨酸、乙酰谷酰胺、門冬氨酸鉀鎂調(diào)整血氨基酸平衡：BCAA為主CoAA