1、急癥患者抗菌藥的合理應用復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所張永信2021/7/19 星期一1抗菌藥的作用 防治細菌感染及細菌性傳染病 的有效藥物 改善難治疾患預后、生存率的 重要保證2021/7/19 星期一2常用與濫用 急癥含抗菌藥處方 30% 不合理用藥 40%2021/7/19 星期一3合理用藥基本原則 及早確立致病原 熟悉藥物特性(抗菌特性、藥動學特性、不良反應等) 病員狀況(生理特點、肝腎功能、免疫狀況) 避免濫用(預防用藥、局部用藥、病毒感染、聯合用藥) 正確的給藥方案2021/7/19 星期一4基本思路病原不明者，按經驗療法給藥發揮中、重度細菌感染盡力明確病原菌每個品種最突出的藥理

2、特點菌藥2021/7/19 星期一5急癥應用抗菌藥注意事項掌握用藥指征，對危重病例、診斷不明不能排除細菌感染者，或老幼患者可適當放寬指征。用藥前，盡力先采集臨床檢查，作必要的細菌學檢查，包括涂片染色、培養。對重危病例、診斷不明、病原不明的感染，更應重視。在病原菌尚未明確時，可先按經驗療法規范用藥。經驗療法根據患者病史、臨床表現等特點，針對12種最可能的致病菌，依據當地細菌藥敏規律選藥。病原明確后可再調整。藥物以常用藥為主，如 內酰胺類、氟喹諾酮類、大環內酯類、林可類等。毒性明顯的、新型品種、備用藥、二線藥一般不選。正確的給藥方案，劑量宜足，重型宜注射給藥，避免靜推。抗菌藥避免與其他搶救藥混合給

3、藥，注意配伍禁忌。2021/7/19 星期一6葡萄球菌感染的藥物選擇首選 可選不產酶青G紅、林可、青V產酶耐酶青紅、一代頭孢、萬古耐甲氧西林萬古阿米卡星、奈替米星(MRSA, MRSE)SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹諾酮2021/7/19 星期一7鏈球菌、腸球菌感染溶血鏈青G紅、林可、SMZTMP草綠鏈青G慶萬古肺球青G氨青、紅、一代頭孢腸球菌氨青(+慶)萬古、紅、哌拉、氟喹諾酮2021/7/19 星期一8G桿菌感染李斯德菌氨芐紅、SMZTMP炭疽桿菌青紅破傷風桿菌產氣莢膜桿菌白喉桿菌2021/7/19 星期一9G球菌感染淋球菌青G曲松、大觀、氟喹諾酮腦膜炎球菌青G氨芐、氯、SD2021

4、/7/19 星期一10抗菌藥物的適應癥 病原微生物 首選藥物 可選藥物 流感桿菌 氨芐西林、氯霉素 大腸桿菌 哌拉西林、慶大霉素 哌拉西林加氨基糖甙 類、氟喹諾酮類大腸桿菌（尿路感染） 諾復沙星、頭孢氨芐 復方SMZ-TMP、其 他氟喹諾類腸肝菌屬（產氣、陰溝） 氨基糖甙類 三代頭孢菌素、氟 喹諾變形桿菌屬 氨基糖甙類、哌拉西林 三代頭孢菌素、氟 喹諾酮類2021/7/19 星期一11抗菌藥物的適應癥 病原微生物 首選藥物 可選藥物 綠膿桿菌 頭孢他啶、妥布霉素 氧氟沙星、環丙沙星、 氟拉西林、頭孢哌酮、 氨曲南、亞胺配能、 其他假單胞菌屬 哌拉西林 其他氨基糖甙類 不動桿菌屬 氨基糖甙類 哌

5、拉西林、頭孢他啶、 氟喹諾酮類 糞產堿菌類 哌拉西林 三代頭孢菌素2021/7/19 星期一12其他致病菌感染脆弱類桿菌甲硝唑氯、克林、頭霉素厭氧球菌青G氨青、克林、紅、甲硝唑念珠菌、隱球菌5FC+兩性B酮康唑、咪康唑、氟康唑深部真菌兩性B同上2021/7/19 星期一13其他致病菌感染支原體實驗室診斷未成為常規衣原體真菌增多，藥物有限，兩性B應用有限結核桿菌見多，耐藥2021/7/19 星期一14經驗療法(血源感染）感染特點 可能致病菌 首選藥 次選藥皮膚軟組織創傷、 葡，金葡 耐酶青，一代頭孢 林可、紅、環感染、癤腫擠壓 單用或聯合氨基苷 丙等、萬古 大面積燒傷 葡、綠膿 哌拉或三代頭孢

6、環丙等氨基苷 腸桿菌科 氨基苷 不動桿菌 真菌氣管切開、 腸桿菌科人工呼吸機 綠膿、不動 同上 同上慢性肺疾 金葡2021/7/19 星期一15吸入肺炎 口腔厭氧菌 青（大量） 氨基青酶抑 （院外） 制劑 、克林吸入肺炎 腸桿菌科 哌拉甲硝唑 慶大克林 （院內） 厭氧菌2021/7/19 星期一16保留導尿 腸桿菌科 氨基青酶抑制劑 三代頭孢尿路手術 綠膿 氨基苷 氨基苷前列腺肥大 腸球菌婦產科手術 大腸、B鏈 酶抑制劑復合劑 二代、三代頭孢流產分娩后 腸球 甲硝或克林 脆弱類桿菌2021/7/19 星期一17膽道腸道手術 腸桿菌科 酶抑制劑復合劑 二代、三代頭孢 脆弱類桿菌 甲硝唑或克林留置

7、靜脈導管 葡人工替代物 腸桿菌科 耐酶青氨基苷 萬古或三代頭孢 念珠菌 氨基苷 綠膿 2021/7/19 星期一18經驗療法（腦膜炎）感染特點 可能致病菌 首選藥 次選藥2m 腸桿菌科 氨芐青、哌拉 氨芐青慶大 B鏈 三代頭孢 腸球菌2m-10y 流感桿菌 肺球 氨芐青氯 呋新、三代頭孢 腦膜炎雙球成人 肺球 腦膜炎雙球 青、氨芐青 曲松、噻肟2021/7/19 星期一19感染特點 可能致病菌 首選藥 次選藥免疫缺陷 肺球 三代頭孢 哌拉氨基苷嗜酒 腦膜炎雙球60y 腸桿菌科 綠膿、流感 李斯德菌腦外手術后 金葡、綠膿 三代頭孢 美羅培南 腸桿菌科 +萬古 氨基苷2021/7/19 星期一20

8、經驗療法（腦外傷后）感染特點 可能致病菌 首選藥 次選藥 4d 同腦外手術后 2021/7/19 星期一21經驗療法（腦膿腫）感染特點 可能致病菌 首選藥 次選藥繼發于鼻竇炎 草綠鏈 青 氨芐青或萬古或紫紺型先心 繼發于中耳炎、 厭氧菌、 三代頭孢乳突炎、肺膿腫 腸桿菌科 +甲硝唑手術創傷后 金葡、腸桿菌科 耐酶青+哌拉 萬古+三代頭孢 哌拉+三唑巴坦2021/7/19 星期一22抗菌藥吸收Tmax口服1 2h，肌注30 40口服吸收好：頭4.6、克羅、阿莫、氯、利福、多 西、氧氟、洛美、氟羅、依諾SMZ，SD5FC，甲硝唑，異菸肼2021/7/19 星期一23組織濃度骨克林、林可、磷、氧氟、

9、依諾、環丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠2021/7/19 星期一24 抗菌藥在CSF中的濃度 腦膜無炎癥時 腦膜炎時 腦膜炎時 腦膜炎時 CSP濃度MIC CSP濃度MIC CSP濃度0.8/d） 兩性B 利福平 呋新 酮康唑 乙胺丁醇 西丁 （0.4/d） 乙硫異煙胺 氨曲南 伊曲康唑 氟康唑 美羅培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韋 環丙 培氟 阿米卡星 萬古2021/7/19 星期一25b -內酰胺類青霉素類頭孢菌素類其他b-內酰胺類2021/7/19 星期一26青霉素類特點繁殖

10、期殺菌劑水溶性好，組織分布廣毒低對敏感菌感染療效肯定價廉2021/7/19 星期一27青霉素類的抗菌譜不產酶G產酶葡 腸球大腸、流感、 綠膿、 沙、痢、奇 沙雷菌青G + 耐酶青+ 氨青+ +哌拉+ +2021/7/19 星期一28耐酶青霉素產酶葡鏈球菌腸球菌肌注0.5口服0.5苯唑+16.78氯唑+18.29.1雙氯+23.8氟氯+略高同上青G+2021/7/19 星期一29廣譜青的MIC（mg/L） 羧芐 哌拉 阿洛 美洛金葡（酶一） 1.25 0.78 0.2 0.2肺球 0.15 0.01 0.1 0.025腸球 25 0.4 0.5 1大腸 12.5 0.8 1-8 1-2腸桿 50

11、 1.6 12.5 2-8肺桿 250 3.1 12.5 12.5流感 0.5-32 0.02 0.06 0.2綠膿 50 6.5 12.5 25脆弱 4-128 25 1-128 1-1282021/7/19 星期一30頭孢特點具有青霉素類優良屬性廣譜，覆蓋常見致病菌耐酶、耐酸過敏少、輕缺點：對腸球菌、脆弱類桿菌差，價格昂貴2021/7/19 星期一31頭孢菌素抗菌譜 G+ G-一代 + +二代 + +三代 + +四代 + +2021/7/19 星期一32GG耐酶血濃度蛋白腎毒性其他結合率頭孢、噻吩+中中中單低體內代謝頭孢、噻啶 +不耐高低明顯入CSF頭孢、氨芐 +耐低低低頭孢、唑啉 +耐高

12、高單低頭孢、拉定+耐高低低無鈉、口服 + 注射第一代頭孢2021/7/19 星期一33第二代頭孢G+一代二代三代G-一代二代三代對產氣、肺桿、枸櫞酸桿菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入腦替安Cefotian難入腦孟多Cefamandole出血傾向2021/7/19 星期一34第三代頭孢腸桿菌科綠膿耐酶排泄其他噻肟+耐腎肝內代謝哌酮+不耐肝膽出血傾向曲松+ +耐肝膽半衰期長，入CSF多他定+耐腎免疫缺陷者感染2021/7/19 星期一35腦膜炎患者靜滴2g后平均藥物濃度(mg/L)藥物CSFCSF/血清呋辛3.0615.59他定4.0817.23噻肟2.2124.05曲松5.363

13、.732021/7/19 星期一36廣譜，四代，對綠膿有效對廣譜b-內酰胺酶穩定，親和力，膜穿透對金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌( I 型酶)作用T1/2b 2h，蛋白結合率5%每日24g，分2次主要用于耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染頭孢吡肟 cefepime2021/7/19 星期一37口服頭孢克羅Cefaclor二代血濃度較高，進食影響小呋新酯二代生物利用度3652%，價昂克肟Cefixime三代對多數腸桿菌科細菌有效、半衰期長布烯Ceftibuten三代抗菌特點類似克肟，生物利用度高(7590%)2021/7/19 星期一38其他b-內酰胺類頭霉素氧頭孢烯類碳青霉烯類b-內酰胺酶抑制劑單

14、環類2021/7/19 星期一39 舒巴坦 他唑巴坦 克拉維酸抑酶作用 入CSF 國產 b 內酰胺酶抑制劑2021/7/19 星期一40 優力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星腸桿菌科 + + + + +綠膿、沙雷 + + + +不動桿菌 腸球菌 + + + + + 嗜麥芽窄食單胞菌 +中樞感染 + + 氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 三巴坦2021/7/19 星期一41頭霉素二代頭孢特點抗厭氧菌頭孢西丁Cefoxitin頭孢美唑Cefmetazole頭孢替坦Cefotetan2021/7/19 星期一42 頭孢西丁 頭孢美唑對需氧菌 +

15、+對厭氧菌 + +對脆弱類桿菌 + +-+對酶 穩定 穩定肌注1g 22.5mg/l 90.1mg/l靜推1g 124.8mg/l 354.5mg/lCSF + +2021/7/19 星期一43氧頭孢烯類拉氧頭孢 Moxalactam 出血傾向氟氧頭孢 Flomoxef 血濃度高、未見出血傾向 三代頭孢抗厭氧菌2021/7/19 星期一44亞胺培南 Imipenem特廣譜G、G、需氧與厭氧菌多重耐藥菌與產酶菌所致嚴重的G菌感染、混合感染、院內感染、免疫缺陷者感染中樞毒性反應劑量不超過4g/d，200ml，1-2h慢滴老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者易發2021/7/19 星期一45碳

16、青霉烯類美羅培南(Meropenem，美平)對人的去氫肽酶穩定，不必合用酶抑制劑無明顯的中樞毒性反應帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍寧)倍他米隆減少帕尼培南的腎毒性無明顯中樞毒性2021/7/19 星期一46碳青霉烯類 亞胺培南 美羅培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍寧 Imipenem Meropenem Panipenem G+ + + + 腸桿菌科 + + + 綠膿桿菌 + + + 厭氧菌 + + +對去氫肽酶穩定性 不穩 穩定 尚穩 中樞毒性 + + +2021/7/19 星期一47單環類氨曲南 Aztreonam窄譜：腸桿菌科、氣單胞菌、流感、淋菌對不動桿菌、產

17、堿、厭氧菌差耐酶低毒與青、頭孢無交叉過敏2021/7/19 星期一48適 應 癥G菌危重感染多重耐藥G菌感染G菌腦膜炎淋病免疫缺陷者、肝腎功能不全者感染院內感染對青、頭孢過敏者G菌感染2021/7/19 星期一49上海地區醫院部分腸桿科細菌ESBLS的檢出率 細菌 檢出率 范圍 大腸桿菌 17.9 1.521.3 克雷伯菌 33.1 24.354.9 腸桿菌屬 17.8 8.238.6 枸櫞酸桿菌 13.0 13.439.0 變形桿菌 4.8 015.3 沙雷菌 4.5 摩根菌 1.8 2021/7/19 星期一50部分腸桿菌科細菌中產ESBL株與非產ESBL株的耐藥率比較 藥物 大腸桿菌 克

18、雷伯菌 枸櫞酸桿菌 產酶 非產酶 產酶 非產酶 產酶 非產酶哌拉西林 96.5 56.5 97.7 32.3 96.0 50.3頭孢V 94.0 21.4 97.4 22.5 100.0 54.7 頭孢呋新 92.6 14.7 95.4 16.8 100.0 39.1氨曲南 32.1 4.0 67.3 12.8 61.5 22.6頭孢美唑 14.2 6.9 17.3 9.2 54.2 54.52021/7/19 星期一51部分腸桿菌科細菌中產ESBL株與非產ESBL株的耐藥率比較 抗菌藥 大腸埃希菌 克雷白菌屬 變形桿菌 枸櫞酸菌屬 產酶/非產酶 產酶 / 非產酶 產酶 / 非產酶 產酶 /

19、非產酶 (546)/ (2505) (701) / (1417) (17) / (340) (27) / (181)頭孢噻肟 70.5 4.9 83.3 12.3 58.8 8.3 92.6 25.0頭孢曲松 69.3 4.5 86.2 12.2 56.2 8.4 92.6 25.4頭孢他啶 12.0 1.7 49.0 6.7 29.4 4.7 37.0 20.8頭孢吡肟 25.7 2.7 31.8 6.5 23.5 4.4 53.8 9.2亞胺培南 0.4 0.4 1.0 0.6 0.0 0.9 0.0 1.6美羅培南 1.4 0.4 1.9 0.9 6.7 0.7 0.0 1.32021/

20、7/19 星期一52產ESBLS與非產酶株對酶抑制復方劑的耐藥率藥物 大腸桿菌 克雷伯菌 產酶 非產酶 產酶 非產酶優力新 66.0 24.1 80.6 22.2力百汀 26.1 12.7 30.7 12.9特美汀 23.8 6.7 23.1 5.7舒普深 12.0 1.0 31.0 0特治星 0 2.8 29.2 1.42021/7/19 星期一53ESBLs的檢測 耐氨曲南 耐頭孢噻肟或他定2021/7/19 星期一54ESBLS感染的用藥* 碳青霉烯類* 酶抑制劑復合劑（含克拉維酸、他唑巴坦）* 頭霉素類* 四代頭孢不確切2021/7/19 星期一55氨基糖甙類抗生素重要的常用抗生素靜止

21、期殺菌劑濃度依賴性抗生素PAE 金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌 4-8h穩定不需作過敏試驗耐純化酶品種對耐藥菌有效不同程度的耳、腎毒性價格便宜2021/7/19 星期一56氨基苷對細菌鈍化酶的穩定性乙酰轉移酶 卡 慶 妥 奈替 阿米 異帕AAC(3)- AAC(3)- AAC(3)- AAC(3)- AAC(2) AAC(6)- 不定 AAC(6)- 不定 AAC(6)- 不定 AAC(6)- 不定 2021/7/19 星期一57乙酰轉移酶 卡 慶 妥 奈替 阿米 異帕APH(3) O O O 不定 APH(2” ) ADD(4)(4”) O O O ADD(2”) 不定 2021/7/19 星期

22、一58氨基糖甙類不耐酶耐酶慶大奈替米星 Netilmicin妥布(綠膿)阿米卡星 Amikacin西索米星 Sisomicin異帕米星 Isepamicin卡那(限用)鏈(結核)小諾、核糖2021/7/19 星期一59毒 性 卡 鏈 西棱 慶 妥 4.7 3.6 2-9 1.27 0.4 卡 阿米 西棱 慶 妥 1.6 1.5 1.4 0.5 0.4 腎毒 妥慶 阿米鏈卡， 阿米慶、妥前庭毒耳蝸毒2021/7/19 星期一60氨基糖甙類抗生素主要適應證革蘭陰性桿菌感染嚴重病例聯合用藥革蘭陽性桿菌感染腸球菌屬、草綠色鏈球菌感染金葡菌、表葡菌感染結核、非典型分支桿菌感染大觀霉素淋病巴龍霉素腸阿米巴

23、、隱孢子蟲感染2021/7/19 星期一61林可類抗G+ + 抗厭氧菌克林優于林可 *抗菌作用強 *血、骨、骨髓、關節中濃度高 *偽膜性腸炎發生率低2021/7/19 星期一62大環內酯類新品種T1/2b(h)抗菌作用劑量、用法羅紅 Roxithromycin13次于紅0.3, 分1-2次克拉 Clarithromycin4.7對胞內病原0.5, 分2次作用強阿齊 Azithromycin12-14同上0.25, 頓服羅他 Rokitamycin2次于紅0.2 tid半衰期長，組織內濃度高，不良反應少2021/7/19 星期一63MRSA/MRSE 感染率越來越高美國NNIS (1991) 2

24、4.8%澳大利亞 (1992)28% 日本 (1993)53%歐洲ICUs (1993)60% 上海華山醫院 (1985)24%天津 (1988)47%北京協和醫院 (1995)44%上海華山醫院 (1996)72%*60%表皮葡萄球菌為MRSE(美國)*52%凝固酶陰性葡萄球菌為MRSCoN(北京協和)Data:1. File on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf, 1992; 20: 113-1193. Kahsenshogaku Zassih, 1993; 67: 795-8074. JAMA, 1995; 8: 639-6445. 天津醫藥，1989; 12

25、: 7386. 臨床微生物學，1996; 2(3): 1-47. 中華傳染病雜志，1996; 14(3): 148-151MRSA分離率2021/7/19 星期一64長期住院 (14天)ICU前期使用抗生素外科手術燒傷侵入性治療慢性疾病老年病人MRSA/MRSE 感染的危險因素2021/7/19 星期一65MRSA/MRSE 感染可能是致命的MRSA/MRSE 感染：程度重、易致流行或爆發、治療困難死亡率可高達34-50經研究證明：金葡菌與綠膿桿菌始終在燒傷創面感染中居首要地位我國臨床敗血癥病原菌中金葡菌約占30-40NNIS 96年報道: 表皮葡萄球菌已成為院內感染首位致病菌約占31%資料：

26、中華整形燒傷外科雜志1995; 1:49江蘇醫藥 1982; 8(11):9Rubio et al, Clinical Infectious Diseases 1995;21:1414-232021/7/19 星期一66穩可信卓越的臨床療效作者 疾病 病例數治愈率%Levine 心內膜炎 1782%Myers 菌血癥 1587%Craven 菌血癥 1974%Coppens 菌血癥 888%Cafferkey 傷口感染/骨髓炎 19 89%Cafferkey 肺部感染 7 86% Data: 1. Ann Intern Med 1982;97:330. 2. J Infect Dis 1982

27、;145:532. 3. J Infect Dis 1983;147:137. 4. Antimicrob Agents Chemother 1983;23:36. 5. J Antimicrob Chemother 1982;9:69. 6. Scand J Infect Dis 1988;20:297-301.萬古霉素治療MRSA感染的有效性2021/7/19 星期一67MRSA、MRSE 嚴重感染萬古霉素30mg/kg分二次靜滴敗血癥、G+心內膜炎36W瓣膜修補術后G+心內膜炎6W阿米卡星利福平2021/7/19 星期一68去甲萬古治療嚴重葡萄球菌感染療效感染例數痊愈顯效進步無效敗血癥1

28、83366呼吸道感染1721032腹腔膽系感染55000皮膚軟組織感染34181213泌尿系感染30300合計77282310112021/7/19 星期一69去甲萬古的不良反應皮疹2例脫發1例惡心、納差1例GPT1例耳鳴、聽力減1例WBC-時減少2例不良反應11%2021/7/19 星期一70歐洲藥典嚴格規定，萬古霉素純度不得低于93“穩可信”純度95，去甲萬古霉素純度僅81.6%97年Korman等人對224例病人的回顧性研究顯示：應用穩可信的病人，皮膚副反應發生率為0Study: Korman et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1997) 39,371-381資料來源：中國藥品生物制品檢定所 1994.11.28穩可信最高的純度、最低的副反應 2021/7/19 星期一71當只有血清肌酐數據，以下公式可導出肌酐清除率：男性：體重(公斤)(140-年齡) 女性：0.85以上數據 720血清肌酐濃度(毫克/升)摘自 modellering et al肌酐清除率(毫升/分鐘)萬古霉素劑量(毫克/24小時)1001,545 90