1、我方觀點EGFR 突變的NSCLC腦轉移的治療：應單用EGFR-TKI治療論據單藥EGFR-TKI治療EGFR 突變的NSCLC腦轉移的理論基礎單藥EGFR-TKI治療EGFR 突變的NSCLC腦轉移的臨床研究臨床指南及規范化治療推薦論據單藥EGFR-TKI治療EGFR 突變的NSCLC腦轉移的理論基礎單藥EGFR-TKI治療EGFR 突變的NSCLC腦轉移的臨床研究臨床指南及規范化治療推薦 肺腺癌患者11. Matsumoto S,et al. Int J Cancer. 2006 Sep 15;119(6):1491-4.2.Welsh JW, et al. J Clin Oncol. 2

2、013 Mar 1;31(7):895-902.EGFR突變患者2更容易發生腦轉移肺腺癌和EGFR突變患者更容易發生腦轉移毛細血管內皮細胞無窗孔、內皮細胞間為緊密連接，從而限制了許多藥物進入神經組織通常能溶于脂類、在正常PH值時不解離、分子量小的藥物易通過血腦屏障小分子TKI脂溶性好，能一定比例透過血腦屏障，對于NSCLC腦轉移灶有治療作用小分子TKI能夠透過血腦屏障CSF通透率 %P=0.042吉非替尼在有腦轉移的NSCLC中CSF通透率更高 檢測吉非替尼在22例中國NSCLC患者腦脊液中的濃度該研究顯示，伴有腦轉移的患者吉非替尼在CSF中的濃度表現出高于不伴有腦轉移的患者的特征。其中一種假

3、說就是腦轉移會破壞血腦屏障。Zhao J, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.造影劑注射后頭顱MRI的T1加權圖像：小腦有兩個增強信號的轉移病灶把C11-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進行整合：小腦的這兩個轉移病灶有明顯的C11-厄洛替尼濃聚靜脈注射C11-厄洛替尼后60分鐘內厄洛替尼可在NSCLC顱內轉移灶聚集Weber B, et al. J Thorac Oncol. 2011 Jul;6(7):1287-9. 3例EGFR突變NSCLC腦轉移患者單藥吉非替尼治療：腦部病灶完全消失Jung YH, et al

4、. Case Rep Oncol. 2014 Mar 5;7(1):149-54.60歲 男性 19缺失72歲 女性 19缺失74歲 女性 21L858R論據單藥EGFR-TKI治療EGFR 突變的NSCLC腦轉移的理論基礎單藥EGFR-TKI治療EGFR 突變的NSCLC腦轉移的臨床研究臨床指南及規范化治療推薦單藥EGFR-TKI在伴有腦轉移的NSCLC的研究StudyTreatmentSelectionPhaseNRR (%)SurvivalHotta et al.GefitinibEast Asianretrospective5743mOS 9.1moYi HG et al.Gefiti

5、nib orerlotinibEGFR mutationretrospective1129 extra-LMmOS 12moPorta et al.ErlotinibEGFR mutationretrospective6982mOS 12.9moChiu CH et al.GefitinibEast AsianII2150mOS 9.9moKim JE et al.Gefitinib orerlotinibEast Asian, never-smoker,adenocarcinomaretrospective2369.6PFS 7.1 mo,OS 18.8 moS.J. Park et al.

6、Gefitinib orerlotinibEGFR mutation, adenocarcinomaII2883mPFS 6.6 mo,mOS 15.9 moT. luchi, et al.GefitinibEGFR mutation, adenocarcinomaII4187.8mPFS 14.5 momOS 21.9moWu YL, et al. CTONG0803ErlotinibEGFR mutation or adenocarcinomaII4858.3mPFS 10 momOS 19moHotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-61. Porta

7、R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-31. Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38. Yi HG et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84. S.J. Park et al.Lung Cancer,77(2012)556-560. Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:3514. T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287. Wu YL, et al. Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9. CTON

8、G0803：厄洛替尼二線治療NSCLC腦轉移評價厄洛替尼單藥二線治療NSCLC 腦轉移的二期開放性臨床研究主要排除標準：TKI治療史腦部放療史1875yPS 02腺癌或EGFR突變(+)無癥狀腦轉移一線化療失敗預計生存期3m 亞洲人群厄洛替尼 150 mg/dPD腦部病灶形態學進展臨床出現腦轉移癥狀顱外疾病進展主要終點：PFS次要終點：ORROS rate安全性PFS：開始厄洛替尼治療直至腦部病灶形態學進展或出現腦轉移癥狀或顱外疾病進展根據NCI CTCAE 3.0.標準在每次訪視時進行安全性評價Wu YL, et al. Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9. 客觀緩

9、解率高達58.3%疾病控制率高達75%研究結果顱內病灶無進展生存期超過10個月總生存期接近19個月野生型(n=15)19缺失(n=4)L858R突變(n=4)未知(n=25)總計(n=48)CR00112 (4.2%)PR5411626 (54.2%)ORR5421728 (58.3%)SD20158 (16.7%)DCR7432236 (75.0%)PD801211 (22.9%)未評估00011 (2.1%)Wu YL, et al. Ann Oncol.2013 Apr;24(4):993-9. EGFR-TKI單藥治療EGFR突變陽性的NSCLC伴腦轉移患者的療效韓國進行的一項開放性前

10、瞻性II期臨床研究試驗入組標準：病理學確認的NSCLC19Del或者L858R突變可測量的腦轉移灶無癥狀腦轉移患者，或腦部癥狀簡單可控的患者未經過全腦放療和其他放療手術21歲ECOG PS： 3分吉非替尼250mg/天或厄洛替尼150mg/天主要終點：客觀緩解率ORR次要終點：無進展生存PFS總生存OS至顱內病灶局部治療時間毒性反應Park SJ ,et al.Lung Cancer. 2012 Sep;77(3):556-60.入組患者特征N=28%性別 男1139 女1761年齡 (歲) 中位值58 范圍35-77吸煙狀態 非吸煙1761ECOG 體力評分 0-12071 2518 331

11、1治療前腦部癥狀 有1554 無1346入組患者特征N=28%病灶位置 只有腦部622 腦部和肺部1139 腦部，肺部和其他部位1139EGFR-TKI是幾線治療 1621 22175 314EGFR-TKI 吉非替尼2269.6 厄洛替尼630.4EGFR突變類型 19Del1554 L858R1346入組患者特征Park SJ ,et al.Lung Cancer. 2012 Sep;77(3):556-60.主要研究終點：ORRN=28%CR00PR2383SD311PD13Not available13客觀緩解率 83% 疾病控制率 93% 次要研究終點：PFS， OS中位PFS 6.

12、6月(95%CI，3.8-9.3mo,p=0.589)中位OS 15.9月(95%CI，7.2-24.6mo,p=0.067)研究結果Park SJ ,et al.Lung Cancer. 2012 Sep;77(3):556-60.EGFR-TKI在治療伴腦轉移的EGFR突變的NSCLC患者中，無論是顱內還是顱外病灶都有較高的客觀緩解率， ORR：83%。中位PFS：6.6個月，中位OS：15.9個月。較以往的EGFR突變患者的臨床療效略差. 可能是由于入組患者伴有腦轉移, 本身疾病就比較惡劣。該試驗還顯示，不是所有的患者都必須接受全腦放療。其中只有14位（50%)的患者接受了后續的顱內病灶

13、局部治療。試驗結論Park SJ ,et al.Lung Cancer. 2012 Sep;77(3):556-60.吉非替尼單藥治療EGFR突變的肺腺癌伴腦轉移的療效日本進行的一項前瞻性II期臨床研究試驗入組標準：病理學確認的NSCLCEGFR基因突變（原發灶/直接測序法）影像學確認的腦轉移患者既望未接受化療或TKI治療（一線）18歲ECOG PS： 2分排除因外科切除導致神經癥狀的腦轉移吉非替尼250mg/天主要終點：客觀緩解率ORR次要終點：無進展生存PFS至放射治療時間安全性Iuchi T, et al.Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):282-7.入組患者特征N

14、=41%性別 男1229.3 女2970.1年齡 (歲) 601024.4 603175.6吸煙狀態 吸煙37.3 曾吸煙614.6 非吸煙3270.8ECOG 體力評分 01536.6 11946.3 2717.1腫瘤大小 15mm3278.0 15mm922.0入組患者特征N=41%顱內病灶數 11229.3 2512.2 3614.6 41843.9DS-GPA 024.9 0.549.8 11126.8 1.51129.3 21229.3EGFR突變類型 Ex18 G718A12.4 Ex18 G719X12.4 Ex18 L861Q12.4 Ex19 deletion2356.1 E

15、x21 L858R1536.6DS-GPA, Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment入組患者特征Iuchi T, et al.Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):282-7.All patientsEx19 deletionEx21 L858RPatients number412315CR13 (31.7%)10 (43.5%)3 (20.0%)PR23 (56.1%)13 (56.5%)9 (60.0%)CR + PR36 (87.8%)23 (100.0%)12 (80.0%)SD4 (9.8%)0 (0.0%)3

16、 (20.0%)PD1 (2.4%)0 (0.0%)0 (0.0%)吉非替尼對不同EGFR突變類型腦轉移的療效根據不同的患者特征進行的亞組分析中，無論從性別、年齡、吸煙狀態、體力評分、顱內病灶數、腫瘤大小和DS-GPA分組中，客觀緩解都未見統計學差距。研究結果Iuchi T, et al.Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):282-7.研究結果：顱內中位至疾病進展時間全組人群不同基因型mCNS PFS: 14.5個月(95%CI 10.218.3) 19Del17.5 月L858R10.2 月在吉非替尼治療期間，共有15位患者CNS出現進展Iuchi T, et al.Lu

17、ng Cancer. 2013 Nov;82(2):282-7.研究結果：中位總生存期全組人群不同基因型mOS: 21.9個月(95% CI 18.530.3)19Del30.3 月L858R19.8 月Iuchi T, et al.Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):282-7.53歲 女性 肺腺癌 21 L858R 突變吉非替尼治療14月后：CR64歲 女性缺失吉非替尼治療3月后：顯著縮小研究結果：典型病例研究結論：該試驗驗證了吉非替尼單藥對于EGFR突變伴腦轉移患者的療效令人滿意：ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延遲1.5年的至放療時間。19Del較L858R

18、突變的伴腦轉移的NSCLC患者有更好的預后Iuchi T, et al.Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):282-7.EGFR-TKIWBRT治療NSCLC腦轉移有效率2013 Jun;80(3):242-8論據單藥EGFR-TKI治療EGFR 突變的NSCLC腦轉移的理論基礎單藥EGFR-TKI治療EGFR 突變的NSCLC腦轉移的臨床研究臨床指南及規范化治療推薦NCCN EGFR敏感突變NSCLC患者治療原則NSCLC伴遠處轉移患者（包含腦轉移）EGFR 突變的NSCLC腦轉移的治療策略：單用EGFR-TKI治療NCCN NSCLC 2015 V7NCCN EGFR敏感突變NSCLC患者進展后有癥狀腦轉移處理原則EGFR-TKI單藥治療進展后出現有癥狀的腦轉移才建議加用腦部放射治療NCCN NSCLC 201