1、EGFR突變陽性晚期NSCLC的全程化管理安徽醫科大學第二附屬醫院陸友金 內容全程化管理的理念和基礎突變患者全程化管理幾個關鍵問題全程管理中的治療順序問題全程管理中的生活質量問題全程管理中的耐藥后治療問題 35.5 近年來，NSCLC生存時間顯著延長1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2019; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2019; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2019 ESMO. 4. Inoue A, et al. 201

2、9 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.705101520253035未經選擇人群選擇性人群突變人群非鱗癌患者腺癌、不吸煙患者*中國未批準1970198019

3、902000中位生存(月) 6 2 - 4BSC鉑類單藥化療雙藥聯合化療靶向治療化療+靶向治療卡鉑*1989厄洛替尼培美曲塞2019泰索帝二線2019紫杉醇吉西他濱2019長春瑞濱1994泰索帝一線2019吉非替尼2019一線二線三線未批準順鉑*1978 8 - 102019貝伐單抗*201912+埃克替尼2019吉非替尼一線 201924+2019阿法替尼2019克唑替尼2019近年來，NSCLC方案選擇越來越多突變陽性晚期NSCLC全程化管理的理念：Gridelli, et al. Lung Cancer 2019提高EGFR突變陽性的NSCLC患者的OS，不能單靠一線治療提高EGFRM+

4、患者OS，需要后續一系列方案的管理，即全程化管理隨著近年來晚期NSCLC治療的飛速發展， 患者中位生存時間越來越長，同時可以進行的治療方案越來越多。 確保TKI的應用是突變陽性患者全程化管理的基礎Mitsudomi T, et al. 2019 ASCO Abstract 7521.Zhou C, et al. J Clin Oncol 2019; 30 (Suppl. Pt I): (Abs. 7520)10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS 35.9個月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS 45.4個月僅含鉑

5、兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個月P=0.223時間 (月)OS (%)WJTOG3405研究OS1.00.80.60.40.20.00510152025303540時間 (月)OSvsvsp=0.0001p=0.057Log-rankp0.0001僅化療 (n=21)*僅EGFR TKI (n=33)#EGFR TKI聯合化療 (n=94)&11.720.630.4OPTIMAL研究OS突變陽性患者的全程管理，是以TKI為基礎的多種治療方案的結合死亡死亡一線TKI二線化療一線化療維持 TKIAB理論生存期進展進展進展進展三線TKI四線化療二線化療三線TKI進展Gridelli,

6、et al. Lung Cancer 2019內容全程化管理的理念和基礎突變患者全程化管理幾個關鍵問題全程管理中的治療順序問題全程管理中的生活質量問題全程管理中的耐藥后治療問題內容全程化管理的理念和基礎突變患者全程化管理幾個關鍵問題全程管理中的治療順序問題全程管理中的生活質量問題全程管理中的耐藥后治療問題全程管理中的治療順序問題：EGFR突變陽性患者一線TKI or 化療？Mitsudomi T, et al. 2019 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療 (n=130)：中位OS 35.9個月EGFR-TKI+無

7、含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS 45.4個月僅含鉑兩藥化療 (n=8)：中位 OS 13.5個月P=0.223時間 (月)OS (%)TKI治療是突變患者不容錯過的選擇WJTOG3405研究對于EGFR敏感突變患者，患者在治療過程中使用過TKI，對于生存有顯著影響。EGFR基因敏感突變患者一線應該首選TKIGridelli, et al. Lung Cancer 2019EGFR 基因敏感突變的NSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線的治療一線EGFR-TKI二線化療(3線)一線化療二線EGFR TKI一線 EGFR TKIABCD理論生存期進展進展進展進展進展進展快速進展(3線)

8、一線化療快速進展2A2B2Cwildwildwildwildwildwildwildwildwildwildwildmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutantmutant化療可能降低患者的EGFR基因突變發生率Wang, et al, J.Clin.Oncol.2019對于EGFR基因敏感突變患者，易瑞沙一線治療緩解率高于二線治療客觀緩解率 (%)26%一線二線一線二線Maemondo M, et al. NEJM 2019; 362:2380-2388.NEJ002研究IPASS：吉非替尼一

9、線治療EGFR突變陽性患者較化療快速顯著改善肺癌相關癥狀肺癌相關癥狀改善率 (%)P0.00140%n=131n=128 吉非替尼組中位癥狀改善僅需8天Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2019; 6(11):1872-1880.研究N (EGFR m+)EGFR突變類型ORR (%)PFS (月)HR PFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517

10、219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + other 66.9 vs 23.011.

11、0 vs 5.60.28八項隨機研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突變陽性患者中的一線治療地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2019, Maemondo NEJM 2019, Zhou et al ESMO 2019, Rosell Lancet Oncol 2019, Yang JC et al ASCO 2019, Wu YL et al ASCO 2019內容全程化管理的理念和基礎全程化管理幾個關鍵問題全程管理中的治療順序問題全程管理中的生活質量問題全程管理中的耐藥后治

12、療問題醫學的目的：只是延長生命？（脫發、感染、焦慮、抑郁等）晚期NSCLC的治療目標延長總生存期延緩疾病進展時間提高生活質量改善疾病相關癥狀減輕治療相關不良反應簡化給藥方法差好生活質量短長生存時間IPASS 研究中的EGFR突變患者的生活質量分析- FACT-L -Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.LCS (肺癌亞量表)身體狀況功能狀況情感狀況 (EWB)我感覺悲傷對于處理我的疾病的方式，我感到很驕傲 在與我的疾病斗爭方面，我失去希望我感到緊張我擔心會死去我擔心我的狀況會變得越來越差社會狀況 (SWB)我感覺離

13、我的朋友很遠我感覺離我的家人很近我從家人處得到支持我從我的朋友和鄰居處得到支持關于我的疾病的家庭溝通很差我感覺離我的伙伴(或主要支持我的人)很近至惡化時間 - FACT-L - (EGFR m+ 患者)中位至惡化時間： 吉非替尼: 15.6月；卡鉑+紫杉醇: 3.0月FACT-L (癌癥治療功能評估肺)處危險131784112410患者12845103100自隨機時間 (月)惡化率1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡鉑/紫杉醇 (n=128)中位 G, 15.6 月 (95% CI, 11.0-NC) G, 44個事件 (33.6%)中位 C/P

14、, 3.0 月 (95% CI, 1.5-5.3) C/P, 74個事件 (57.8%)LCS (肺癌亞量表) 我一直呼吸困難 我的體重正在減輕 我的意識清醒 我一直在咳嗽 我感覺胸悶 我的食欲良好 我的呼吸自如中位至惡化時間 吉非替尼: 11.3個月 卡鉑+紫杉醇: 2.9個月至惡化時間 - LCS - (EGFR m+患者)臨床相關惡化的定義是LCS的評分自基線降低2分，并保持 21天至惡化時間的定義是自隨機至首次出現“惡化”的隨訪時間處危險131764112520患者1284171000惡化率自隨機時間 (月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=13

15、1)卡鉑/紫杉醇(n=128)中位 G, 11.3 月 (95% CI, 11.0-NC) G, 47個事件 (35.9%)中位 C/P, 2.9 月 (95% CI, 2.1-6.9) C/P, 70個事件 (54.7%)IPASS 研究中的EGFR突變患者的生活質量分析- LCS -Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.LCS (肺癌亞量表)身體狀況 (PWB)我缺乏活力我有惡心由于我的身體狀況，我無法滿足我家人的需求我受到治療附發硬的困擾我有疼痛我感到很不舒服我不得不臥床休息功能狀況 (FWB)我可以工作 (

16、包括在家工作)我的工作(包括在家工作)安排很滿我能享受生活我能接受我患的疾病我睡得不錯我很享受通常我樂于做的事情 我對現在的生活質量表示滿意至惡化時間 - TOI - (EGFR m+ 患者)中位至惡化時間： 吉非替尼: 16.6月；卡鉑+紫杉醇: 2.9月TOI (研究結果指數)處危險131844413510患者12847113100惡化率自隨機時間 (月)1.00.80.60.40.20.004812162420吉非替尼 (n=131)卡鉑/紫杉醇(n=128)中位 G, 16.6 月 (95% CI, 11.1-NC) G, 41個事件 (31.3%)中位 C/P, 2.9 月 (95%

17、 CI, 1.5-7.0) C/P, 72個事件 (56.3%)IPASS 研究中的EGFR突變患者的生活質量分析- TOI -Thongprasert, S, et al. J Thorac Oncol. 201; 6(11):1872-80.For A Better QOL內容全程化管理的理念和基礎全程化管理幾個關鍵問題全程管理中的治療順序問題全程管理中的生活質量問題全程管理中的耐藥后治療問題TKI耐藥后的繼續或再次使用仍能使患者獲益Oxnard GR, et al; Clin Cancer Res 2019;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進展“獲得性耐藥”化療重新生長化

18、療+TKI再次TKI“重新緩解”Re-challengeEGFR-TKI耐藥后繼續暴露延長患者OS持續TKI治療：日本回顧性研究日本一項回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/63易瑞沙初始治療的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)個月易瑞沙治療PD后的中位生存時間14.3 (95%CI=11.7-16.9)個月PD后中位易瑞沙治療時間3.2個月Asami K, et al. Lung Cancer 2019; 79:276-282.易瑞沙組短期3M (n=66)長期3M (n=68)P值PD前：CR/PR44 (67%)31 (46%)

19、0.01出現PD時 PFS9個月49 (74%)58 (85%)0.11 ECOG PS 0-125 (38%)49 (72%)0.001 既往評估病灶進展23 (35%)42 (62%)0.002PD后：后續治療44 (67%)31 (46%)0.01EGFR-TKI耐藥后繼續暴露延長患者OS持續TKI治療：日本回顧性研究由于許多因素對生存期都將產生影響，因此采用Cox成比例風險模型對預后因素進行了多因素分析，以評估與進展后生存最相關的因素獨立預后因素包括：良好的PS (0-1)與更長時間的治療6例患者再次活檢，其中4例易瑞沙再次治療后PFS9個月，有繼發EGFR T790M突變從另2例PF

20、S9個月的患者中提取腦脊液，后續給予厄洛替尼并在2周內獲得PR，沒有檢測到EGFR T790M突變Asami K, et al. Lung Cancer 2019; 79:276-282.易瑞沙組P值HR95%CIECOG PS0.0480.60.36-0.99PFS9個月0.270.80.5-1.2既往評估病灶進展0.020.60.39-0.92易瑞沙長期治療組0.0010.40.25-0.61OSHR95%CIP值年齡0.980.95-1.020.261性別0.34-1.630.460 男1.00 女0.75ECOG PS 0-11.001.50-6.680.026 2-43.16腦轉移0

21、.44-1.990.849 是1.00 無0.93OSHR95%CIP值EGFR突變0.62-2.390.562 191.00 L858R1.22持續TKI0.21-0.830.013 否1.00 是0.42初始TKI0.33-1.370.272 一線1.00 二線0.67Cox回歸模型顯示進展后是否持續EGFR-TKI治療與OS顯著相關Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2019; 7:1722-1727.EGFR-TKI一、二線治療EGFR突變患者進展后 (N=64)持續EGFR-TKI治療 (n=39)換為化療 (n=25)基線特征均衡良好，除持續EGFR-T

22、KI組中位年齡顯著大于換為化療組 (69歲 vs. 58歲；P=0.008)EGFR-TKI耐藥后繼續暴露延長患者OS 持續TKI vs. 換為化療：日本回顧性研究Nishie K, et al. J Thorac Oncol 2019; 7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2時間 (月)EGFR-TKI (n=39)化療 (n=25)OSEGFR-TKI耐藥后繼續暴露延長患者OS 持續TKI vs. 換為化療：日本回顧性研究1008060402000200400600800100012001400時間 (天)吉非替尼

23、再挑戰 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰 (n=270)：中位774天P0.001OS (%)再次TKI治療：OS入組標準：在2019年10月前診斷并在2019年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況 (PS) 0-2分吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD (6個月以上)沒有接受過根治性外科手術或放射治療主要目的：評估治療策略對總生存 (OS)的影響Namba Y, et al. 2019 ESMO, abstract 1253P.EGFR-TKI耐藥后再次暴露延長患者OS再挑戰TKI vs. 未再挑戰TKI：日本回顧性研究20100-103040506046 (-37 121)0 (參照)吉非替尼化療化療(n=34)吉非替尼化療吉非替尼(n=32)中位時間 (天)46天EGFR-TKI耐藥后再次暴露延長患者OS再挑戰TKI vs. 未再挑戰TKI：日本回顧性研究Namba Y, et al. 2019 ESMO, abstract 1253P.Namba Y, et al. 2019 ESMO, abstract 1253P.單變量分析多變量分析點估計值95%CIP值點估計值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.